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Reguladores do Ciclo Celular

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Pontos de checagem do ciclo celular 
O ponto de checagem é um estágio no ciclo celular eucarionte em que a célula examina sinais 
internos e externos e "decide" se irá continuar ou não a 
divisão celular. 
Existem vários de pontos de checagem, mas os três mais 
importantes são: 
 O ponto de checagem G1 e na transição G1/S 
 O ponto de checagem G2 e transição G2/M 
 O ponto de checagem do fuso, na transição da 
metáfase para anáfase. 
 
 Diagrama do ciclo celular com os pontos de checagem marcados. O ponto de 
checagem G1 fica próximo ao final da G1 (próximo à transição G1/S). O ponto de checagem G2 
fica próximo ao final da G2 (perto da transição G2/M). O ponto de checagem do fuso fica no 
meio da fase M, mais especificamente, na transição metáfase/anáfase. 
O ponto de checagem G1 
O ponto de checagem G1 é o principal 
ponto de decisão para uma célula – ou 
seja, o primeiro ponto em que deve-se 
escolher entre dividir ou não. Uma vez 
que a célula passa o ponto de checagem 
G1 e entra na fase S, ela se torna 
irreversivelmente comprometida com a 
divisão. Ou seja, excetuando-se 
problemas inesperados, tais como dano 
no DNA ou erros de replicação, uma 
célula que passa pelo ponto de checagem 
G1 continuará pelo resto do caminho 
através do ciclo celular e produzirá duas 
células filhas. 
 O ponto de checagem G1. O ponto de checagem G1 localiza-se ao final da fase G1, 
antes da transição para a fase S. Se as células não passarem pelo ponto de checagem G1, elas 
podem "pular fora" do ciclo celular e entrar em um estado de repouso chamado G0, a partir do 
qual poderão posteriormente entrar novamente em G1 sob condições adequadas. 
No ponto de checagem G1, as células decidem se vão ou não continuar com a divisão com 
base em fatores como: 
 Tamanho da célula 
 Nutrientes 
 Fatores de crescimento 
 Danos no DNA 
No ponto de checagem G1 a célula checa se as condições internas e externas são favoráveis 
para a divisão. Aqui estão alguns dos fatores que uma célula pode avaliar: 
 Tamanho. A célula tem tamanho suficiente para se dividir? 
 Nutrientes. A célula possui reserva de energia suficiente ou nutrientes disponíveis para 
se dividir? 
 Sinais moleculares. A célula está recebendo sinais positivos (como fatores de 
crescimento) das suas vizinhas? 
 Integridade do DNA. Há algum DNA danificado? 
Esses não são os únicos fatores que podem afetar a progressão através do ponto de checagem 
G1, e quais fatores são mais importantes dependem do tipo da célula. Por exemplo, algumas 
células também precisam de sinais mecânicos (tais como estarem anexadas a uma rede de 
suporte chamada matrix extracelular) para se dividir. 
Se uma célula não obtém os sinais para seguir em frente que ela precisa no ponto de 
checagem G1 pode sair do ciclo celular e entrar em um estado de repouso chamado fase G0. 
Algumas células permanecem em G0, enquanto outras voltam à divisão se as condiçoẽs 
melhoram. 
O ponto de checagem G2 
Imagem do ciclo celular com o ponto 
de checagem G2 marcado. No ponto 
de checagem G2, a célula verifica: 
 Danos no DNA 
 Replicação total do DNA 
Para certificar-se de que a divisão 
celular ocorra bem (para que produza 
células filhas saudáveis com DNA 
completo e sem danos), a célula possui 
um ponto de checagem adicional antes 
da fase M, chamado de ponto de 
checagem G2. Nesta fase, a célula irá 
checar: 
 Integridade do DNA. Há algum DNA danificado? 
 Replicação do DNA. O DNA foi completamente copiado durante a fase S? 
Se erros ou danos são detectados, a célula irá pausar no ponto de checagem G2 para permitir 
reparos. Se os mecanismos do ponto de checagem detectam problemas com o DNA, o ciclo 
celular é interrompido e a célula tenta completar a sua replicação de DNA ou reparar o DNA 
danificado. 
Se o dano é irreparável, a célula pode sofrer apoptose, ou morte celular programada. Este 
mecanismo de autodestruição assegura que o DNA danificado não é repassado para as células 
filhas e é importante para prevenir o câncer. 
Ponto de checagem do fuso 
Imagem do ciclo celular com o ponto de 
checagem do fuso marcado. No ponto de 
checagem do fuso, a célula verifica: 
 A ligação entre cromossomos e 
fuso na placa metafásica 
O ponto de checagem M é também 
conhecido como ponto de checagem do 
fuso: aqui, a célula examina se todas as 
cromátides irmãs estão corretamente 
ligadas aos microtúbulos do fuso. Como a 
separação das cromátides irmãs durante a 
anáfase é um passo irreversível, o ciclo não 
irá continuar até que todos os 
cromossomos estejam firmemente ligados a pelo menos dois filamentos do fuso em lados 
opostos da célula. 
Como este ponto de checagem funciona? Parece que as células na realidade não examinam a 
placa metafásica para confirmar que todos os cromossomos estão lá. Ao invés disso, elas 
procuram por cromossomos "retardatários" que estão no lugar errado (por exemplo, 
flutuando ao redor do citoplasma). Se um cromossomo está no lugar errado, a célula irá pausar 
a mitose, permitindo que o fuso capture o cromossomo perdido. 
Como os pontos de checagem realmente funcionam? 
Este artigo dá uma visão geral do controle do ciclo celular, delineando fatores que influenciam 
a decisão da célula de pausar ou progredir a cada ponto de checagem. Entretanto, você pode 
estar se perguntando sobre o que esses fatores realmente fazem com a célula, ou mudam 
dentro dela, para causar (ou bloquear) a progressão de uma fase para outra do ciclo celular. 
A resposta geral é que os sinais internos e externos acionam vias de sinalização dentro da 
célula que ativam, ou desativam, um conjunto de proteínas essenciais que movem o ciclo 
celular para frente. Você pode aprender mais sobre essas proteínas e ver exemplos de como 
elas são afetadas por sinais tais como dano no DNA, no artigo sobre reguladores do ciclo 
celular. 
Reguladores do ciclo celular 
O sistema de controle central do ciclo celular. Ciclinas, quinases dependentes de ciclinas (cdks) 
e o APC/C. 
Introdução 
No artigo sobre pontos de checagem do ciclo celular, vimos o porquê das transições celulares: 
os fatores que uma célula considera quando decide se vai ou não avançar no ciclo celular. 
Estes fatores incluem tanto sinais externos (como sinais moleculares) quanto sinais internos 
(como dano ao DNA). 
Sinais como esses agem modificando a atividade dos principais reguladores do ciclo celular 
dentro da célula. Estes reguladores do ciclo celular podem fazer que eventos chave, tais como 
a replicação de DNA ou a separação cromossômica, aconteçam. Eles também certificam-se que 
eventos de ciclo celular ocorram na ordem certa e que uma fase (por exemplo, G1) 
desencadeie o início da próxima fase (tal como a S). 
Neste artigo, veremos alguns dos reguladores de ciclo celular mais importantes: proteínas 
chamadas ciclinas, enzimas chamadas Cdks, e um complexo enzimático chamado APC/C. 
Ciclinas 
Ciclinas estão entre os mais importantes reguladores do ciclo celular. Ciclinas são um grupo de 
proteínas relacionadas e existem quatro tipos básicos encontrados em seres humanos e na 
maior parte dos outros eucariontes: ciclinas G1, ciclinas G1/S, ciclinas S, e ciclinas M. 
Como os nomes sugerem, cada ciclina está associada a uma determinada fase, transição, ou 
conjunto de fases no ciclo celular e ajuda a conduzir os eventos dessa fase ou período. Por 
exemplo, a ciclina M promove os eventos da fase M, tais como a quebra do envelope nuclear e 
a condensação cromossômica. 
 
Diagrama: o ciclo da expressão da ciclina. Este gráfico mostra como as concentrações das 
diversas ciclinas mudam em uma célula no decorrer do ciclocelular. 
Ciclina G1: baixa na G1, aumenta lentamente até atingir um pico na metade da fase S, e depois 
cai lentamente até zero ao final da fase M. 
Ciclina G1/S: concentração muito baixa na maior parte do ciclo celular, com um pico simétrico 
acentuado na transição G1/S. 
Ciclina S: baixa no início da G1, aumenta lentamente durante o final da G1 e na S, atinge o pico 
no início da G2 e diminui acentuadamente até chegar a zero no início da fase M. 
Ciclina M: muito lenta por toda a G1, aumentando lentamente até atingir um pico na transição 
G2/M e caindo acentuadamente até zero no meio da fase M. 
Os níveis das diferentes ciclinas variam consideravelmente em todo o ciclo celular, como 
mostrado no diagrama à direita. Uma ciclina típica está presente em níveis baixos na maior 
parte do ciclo, mas aumenta acentuadamente no estágio onde for necessária. Ciclina M, por 
exemplo, atinge um pico de forma acentuada na transição entre as fases G2 e M. As ciclinas 
G1 são incomuns pelo fato de serem necessárias na maior parte do ciclo celular. 
Quinases dependentes de ciclinas 
Para fazer com que o ciclo celular avance, uma ciclina deve ativar ou desativar muitas 
proteínas alvo dentro da célula. As ciclinas desencadeiam os eventos do ciclo celular 
associando-se a uma família de enzimas chamada quinases dependentes de ciclinas (Cdks). 
Uma Cdk sozinha fica inativa, mas a ligação com uma ciclina a ativa, tornando-a uma enzima 
funcional e permitindo que ela modifique proteínas alvo dentro da célula. 
Como isso funciona? Cdks são quinases, enzimas que fosforilam (ligam grupos fosfato a) 
proteínas alvo específicas. O grupo fosfato ligado age como um interruptor, tornando a 
proteína alvo mais ou menos ativa. Quando uma ciclina se liga a uma Cdk, isto tem dois efeitos 
importantes: ativa a Cdk como uma quinase, mas também direciona a Cdk para um conjunto 
específico de proteínas alvo, adequadas para o período do ciclo celular controlado pela ciclina. 
Por exemplo, Ciclinas G1/S enviam Cdks para alvos da fase S (promovendo, por ex., a 
replicação do DNA ), enquanto ciclinas M enviam Cdks para alvos da fase M (fazendo a 
membrana nuclear se romper). 
 
Diagrama simplificado mostrando como as ciclinas modificam a atividade das Cdks. 
Painel esquerdo (sem ciclinas): não há presença de ciclinas, a Cdk está inativa, e os alvos 
específicos da transição G1/S não estão fosforilados. Nada acontece e os fatores da fase S 
permanecem "off" (desligados). 
Painel direito (ciclina +G1/S): a ciclina G1/S está presente e se liga à Cdk. A Cdk está ativa agora 
e fosforila vários alvos específicos da transição G1/S. Os alvos fosforilados causam a ativação 
das enzimas de replicação do DNA, e a fase S começa. 
Em geral, os níveis de Cdk permanecem relativamente constantes por todo o ciclo celular, mas 
a atividade das Cdk e as proteínas-alvo mudam à medida que os níveis das várias ciclinas 
aumentam e diminuem. Além de precisar de uma parceira ciclina, as Cdks também devem ser 
fosforiladas em um local específico para serem ativadas (isto não é apresentado nos diagramas 
deste artigo), e também podem ser reguladas negativamente pela fosforilação de outros 
locais. 
As ciclinas e as Cdks são muito conservadas em termos evolutivos, o que significa que elas são 
encontradas em muitos tipos de espécies, da levedura a sapos e a seres humanos. Os detalhes 
do sistema variam um pouco: por exemplo, a levedura possui apenas uma Cdk, enquanto os 
seres humanos e outros mamíferos têm várias Cdks que são usadas em diferentes estágios do 
ciclo celular. (Sim, isso é meio que uma exceção à regra "Cdks não mudam de nível"!) Mas os 
princípios básicos são bastante semelhantes, de forma que as Cdks e os diferentes tipos de 
ciclinas podem ser encontrados em cada espécie. 
Fator de promoção de maturação (MPF) 
Um exemplo famoso de como ciclinas e Cdks trabalham juntas para controlar as transições do 
ciclo celular é o fator de promoção da maturação (MPF). O nome data da década de 1970, 
quando pesquisadores descobriram que células na fase M continham um fator desconhecido 
que podia forçar óvulos de rã ( presos na fase G2) a entrar na fase M. Nos anos 80 descobriu-se 
que esta molécula misteriosa, chamada MPF, é uma Cdk ligada a sua parceira ciclina M. 
A MPF é um bom exemplo de como ciclinas e Cdks podem trabalhar juntas para conduzir uma 
transição mo ciclo celular. Como uma ciclina típica, a ciclina M mantém-se em níveis baixos 
durante a maior parte do ciclo celular, porém acumula-se assim que a célula se aproxima da 
transição G2/ M. Conforme a ciclina M se acumula, ela se liga a Cdks já presentes na célula, 
formando complexos complexos que estão preparados para ativar a fase M. Assim que esses 
complexos recebem um sinal adicional ( essencialmente, um tudo-ok confirmando que o DNA 
da célula está intacto), eles se tornam ativos e iniciam a fase M. 
Os complexos MPF adicionam marcações de fosfato a várias proteínas diferentes no envelope 
nuclear, resultando em seu rompimento (um evento chave do inicio da fase M) e também 
ativam alvos que promovem a condensação cromossômica e outros eventos da fase M. O 
papel de MPF no rompimento do envelope nuclear é mostrado de forma simplificada no 
diagrama abaixo. 
 
Diagrama simplificado mostrando como Cdk e ciclina M se combinam para formar MPF. 
Painel esquerdo: O complexo MPF fosforila vários alvos específicos da fase M, e os alvos 
fosforilados causam a formação do fuso, condensação dos cromossomos, quebra da 
membrana nuclear e outros eventos do início da fase M. 
Painel direito: Exemplo específico do MPF acionando a quebra do envoltório nuclear. O 
complexo MPF fosforila as proteínas do envoltório nuclear, resultando na fragmentação da 
membrana nuclear em vesículas (e liberação de algumas das proteínas da membrana). 
O complexo promotor da anáfase/ciclossomo (CPA/C) 
Além de dirigir os eventos da fase M, o MPF também aciona sua própria destruição ao ativar 
o complexo promotor de anáfase/ciclossomo(APC/C), um complexo proteico que causa a 
destruição das ciclinas M a partir da anáfase. A destruição das ciclinas M força a célula a sair da 
mitose, permitindo que as novas células filhas entrem em G1. O APC/C também causa a 
destruição das proteínas que seguram as cromátides irmãs juntas, permitindo que se separem 
na anáfase e se movam para os polos opostos da célula. 
Como o APC/C funciona? Assim como uma Cdk, o APC/C é uma enzima, mas seu tipo de função 
é diferente da Cdk. Em vez de ligar um grupo fosfato a seus alvos, ele adiciona uma pequena 
proteína de marcação chamada ubiquitina (Ub). Quando um alvo é marcado com ubiquitina, 
ele é enviado ao proteassomo, que pode ser considerado a lixeira de coleta reciclável da 
célula, e é destruído. Por exemplo, o APC/C liga um marcador ubiquitina à ciclinas M, fazendo 
com que elas sejam trituradas pelo proteassomo e permitindo que as recém formadas células 
filhas entrem na fase G1. 
O APC/C também usa marcação com ubiquitina para provocar a separação de cromátides 
irmãs durante a mitose. Se o APC/C recebe os sinais certos durante a metáfase ele inicia uma 
cadeia de eventos que destrói a coesina, a proteína cola que mantém as cromátides irmãs 
juntas. 
 O APC/C primeiro adiciona uma marcação de ubiquitina a uma proteína chamada 
securina, mandando-a para a reciclagem. A securina normalmente se liga a uma 
proteína chamada separase, inativando-a. 
 Quando a securina é enviada para a reciclagem, a separase torna-se ativa e pode 
realizar sua função. A separase corta a coesina que mantém as cromátides irmãs 
juntas, permitindo que se separem. 
 
Pontos de checagem e reguladores 
Cdks, ciclinas e o APC/C são reguladores diretos das transiçõesdo ciclo celular, mas não estão 
sempre no assento do motorista. Em vez disso, eles respondem a pistas que vêm de dentro e 
de fora da célula. Essas pistas influenciam a atividade dos principais reguladores para 
determinar se a célula avança ou não no ciclo celular. Pistas positivas, como fatores de 
crescimento, normalmente aumentam a atividade de Cdks e ciclinas, enquanto as negativas, 
como danos ao DNA, normalmente diminuem ou bloqueiam a atividade. 
Como exemplo, vamos examinar como um dano ao DNA interrompe o ciclo celular em G1. 
Danos ao DNA podem acontecer, e acontecem em várias células do corpo durante a vida de 
uma pessoa (por exemplo devido aos raios UV emitidos pelo sol). As células devem ser capazes 
de lidar com esse dano, corrigindo-o, se possível, e impedindo a divisão celular se não for 
possível corrigir. A chave para a resposta ao dano ao DNA é uma proteína chamada p53, um 
famoso supressor tumoral comumente descrito como "o guardião do genoma''. 
A p53 trabalha em vários níveis para garantir que as células não transmitam seu DNA 
danificado através da divisão celular. Primeiro, ela para o ciclo celular no ponto de checagem 
G1subscript desencadeando a produção de proteínas inibidoras de Cdk (CKI). As proteínas CKI 
se ligam aos complexos Cdk-ciclinas e bloqueiam sua atividade ( ver diagrama abaixo), 
ganhando tempo para o reparo do DNA. A segunda função da p53 é ativar as enzimas de 
reparo do DNA. Se o dano ao DNA não é reparável, a p53 vai desempenhar sua terceira e 
última função: ativar a morte celular programada para que o DNA danificado não seja 
transmitido. 
 
Diagrama simplificado de como a p53 interrompe o ciclo celular no ponto de checagem G1/S. 
A p53 é ativada por danos no DNA e aciona a produção de um inibidor de Cdk, que se liga ao 
complexo Cdk-G1/ciclina S e o desativa. Isso interrompe o ciclo em G1 e impede que a célula 
entre na fase S, dando tempo para que o dano no DNA seja reparado. 
Ao garantir que as células não se dividam quando há dano em seu DNA, a proteína p53 previne 
que mutações (mudanças no DNA) sejam passadas às células filhas. Quando a p53 está 
defeituosa ou faltando, as mutações podem se acumular rapidamente, potencialmente 
levando ao câncer. Na verdade, de todo o genoma humano, p53 é o gene mutado com maior 
frequência em cânceres. p53 e a regulação do ciclo celular são tópicos de estudo essenciais 
para pesquisadores buscando novos tratamentos para o câncer.

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