Icterícia GASTRO

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Gastroenterologia
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METABOLISMO DA BILIRRUBINAICTERÍCIA
Quando as hemácias “envelhecem” (após 120 dias em circulação), tornando-se frágeis para continuar no sangue, elas acabam sendo sequestradas e destruídas no baço. A hemoglobina (Hb) liberada é fagocitada pelos macrófagos esplênicos e do sistema reticuloendotelial. A Hb é então dividida em globina e heme. O heme é quebrado em: (1) ferro livre, que é transportado no sangue pela transferrina; e (2) protoporfirina, que é substrato para a formação de bilirrubina. 
Cerca de 85% da bilirrubina formada é proveniente da Hb, sendo o restante derivado de outras proteínas que contêm heme, como o citocromo P450 e a mioglobina.
A primeira substância formada a partir da protoporfirina é a biliverdina, mas esta é rapidamente reduzida à bilirrubina livre insolúvel, que é liberada dos macrófagos para o plasma. A bilirrubina livre imediatamente se combina com a albumina plasmática, para manter a sua solubilidade, sendo transportada dessa forma na corrente sanguínea. Bilirrubina + albumina = bilirrubina indireta ou não conjugada.
O hepatócito é essencial no metabolismo da bilirrubina, existindo três fases:
Captação;
A bilirrubina indireta ligada à albumina chega ao hepatócito e se dissocia, penetrando a célula e ligando-se a proteínas citoplasmáticas (ligandinas - impedindo seu retorno ao plasma).
Conjugação;
A bilirrubina não conjugada é insolúvel em água e precisa ser convertida num derivado hidrossolúvel, para que possa ser excretada do hepatócito para a bile. Este processo é efetuado no citoplasma do hepatócito, por conjugação da bilirrubina com o carboidrato glucoronídeo, realizada pela enzima glicuronil-transferase, passando a ser chamada de bilirrubina direta ou conjugada.
Excreção.
A bilirrubina conjugada agora precisa sair do hepatócito e ganhar os canalículos biliares. Este processo é chamado de excreção e depende de ATP. Por isso, constitui a etapa limita a velocidade desse processo, e é a primeira a ser afetada quando de um distúrbio do hepatócito. Qualquer alteração desta etapa significa acúmulo de bilirrubina direta no hepatócito.
Fase Intestinal
A Bilirrubina Direta (BD) ganha as vias biliares, juntamente com os outros componentes da bile e desemboca no duodeno, pela papila de Vater. Após o seu aparecimento na luz intestinal, a bilirrubina direta pode seguir dois caminhos: ser excretada nas fezes ou ser metabolizada em urobilinogênio (maior parte).
Uma vez no intestino grosso, cerca de 50% da bilirrubina conjugada é convertida em urobilinogênio pelas bactérias intestinais. Uma pequena parte do urobilinogênio é reabsorvida pela mucosa intestinal de volta ao fígado e corrente circulatória de onde é excretada pelos rins através da urina em quantidade que não excede 4 mg/dia. Por isso, todo exame de urina (EAS) apresenta positividade para urobilinogênio (mas não para bilirrubina!). Após exposição da urina ao ar, o urobilinogênio se oxida em urobilina, enquanto nas fezes, após oxidação, transforma-se em estercobilina, contribuindo para as colorações características da urina e das fezes. 
Excreção Renal
Em condições normais, a bilirrubina não é detectável na urina por métodos convencionais. A BI não é filtrada pelo glomérulo normal. Já a BD é filtrada no glomérulo e acaba aparecendo na urina. Portanto, a hiperbilirrubinemia direta acarreta bilirrubinúria, quando a urina adquire “cor de Coca-Cola” (colúria). Além de apresentar também acolia fecal (fezes claras).
Icterícia é a pigmentação amarelada da pele, da esclerótica e do frênulo da língua pela bilirrubina, resultante de níveis elevados desta na circulação sistêmica. As concentrações séricas normais de bilirrubina são:
Clinicamente, a icterícia pode ser observada quando os níveis de bilirrubina estão acima de 2,5-3mg/dl (adultos) e 8-9mg/dl (crianças).
A bilirrubina tem predileção por tecidos elásticos e essa característica é tão importante que mesmo com números normais, ainda podemos ver a icterícia por algum tempo, até que seja reabsorvida pelo organismo.
A icterícia deve ser distinguida de outras causas de pigmentação amarela, como a hipercarotenemia, que se deve à existência de pigmentos carotenoides na corrente sanguínea, estando associada à coloração amarela da pele, mas não das escleróticas!
Os distúrbios do metabolismo da bilirrubina podem ocorrer através de cinco mecanismos básicos.
A doença hepatocelular (hepatite, hepatotoxicidade) interfere nas principais fases do metabolismo da bilirrubina: captação, conjugação e excreção. Entretanto, como a excreção é a fase que limita a velocidade do processo, representa em geral o principal distúrbio, fazendo com que a icterícia da hepatite e da hepatotoxicidade seja mista (aumento de BI e BD), mas predominantemente às custas de BD.
Para primeira prova, porém, vimos que, quando se tratar de uma obstrução, teremos aumento de BD e, quando tivermos uma lesão hepatocítica, teremos um aumento misto, mas principalmente às custas de BI (fica a dúvida).
Síndrome de Gilbert
É um distúrbio hereditário, que predomina no sexo masculino (3:1) e resulta de uma leve deficiência da enzima glicuronil-transferase. 
Comporta-se de forma benigna, sem complicações, embora seja crônica, caracterizando-se por uma hiperbilirrubinemia indireta leve e persistente.
Na maioria das vezes a icterícia se inicia em torno dos 20 anos de idade, mas costuma ser tão leve que o paciente geralmente só se dá conta após exames laboratoriais de rotina, ou então após um período de jejum prolongado (em que ela se acentua). 
Tipicamente a icterícia se agravará após:
Jejum prolongado ou retirada das gorduras da dieta;
Exercício intenso;
Ingestão de álcool;
Administração de ácido nicotínico.
Em geral, o diagnóstico de síndrome de Gilbert deve ser feito por exclusão.
A síndrome de Gilbert não necessita de tratamento. Alguns pacientes, por motivos puramente estéticos (como modelos), podem receber fenobarbital cronicamente em baixas doses para reduzir a intensidade da icterícia. Esta droga aumenta a atividade da glicuronil-transferase.
Síndrome de Crigler-Najjar 
As síndromes de Crigler-Najjar tipo I e II são distúrbios hereditários da glicuronil-transferase. O tipo I é grave e resulta de deficiência completa desta enzima. 
Os recém-nascidos desenvolvem hiperbilirrubinemia indireta que pode atingir 45 mg/dl (a BD está ausente). Em geral, essas crianças morrem dentro do primeiro ano de vida (decorrente do kernicterus), embora tenha sido relatada sobrevivência até os 30 anos. A BI, ao contrário da BD, passa facilmente a barreira hematoencefálica, provocando efeitos tóxicos no SNC. 
O fenobarbital não é eficaz, já que não há nenhuma enzima para ser induzida. O transplante hepático é a única opção definitiva de cura.
O tipo II resulta de uma deficiência parcial (moderada a grave) da glicuronil-transferase. Os níveis séricos de BI são relativamente mais baixos (6 a 20 mg/dl), a icterícia pode não aparecer até a adolescência e as complicações neurológicas são raras. A bile contém quantidades variáveis de BD.O fenobarbital é eficaz na redução dos níveis séricos de BI, na medida em que é um “indutor” da transferase, e pode ser utilizado, inclusive, na diferenciação entre o tipo I e o tipo II da síndrome, já que no primeiro não há resposta a esse medicamento.
Tanto a Síndrome de Dubin-Johnson quanto a Síndrome de Rotor são caracterizadas pela deficiência da proteína MRP2, responsável pela excreção da bilirrubina do hepatócito. O que as diferencia é que a primeira apresenta pigmento escuro no interior dos hepatócitos, visto por meio de biópsia hepática, diferentemente do segundo.
Manifestações clínicas
Hiperbilirrubinemia não conjugada : icterícia;
Hiperbilirrubinemia conjugada: colestase (icterícia, colúria, acolia fecal, prurido);
História clínica idade, profissão, procedência/viagens, raça, hábitos, antecedentes, uso de medicações/exposição a tóxicos;Outros sintomas pródromos de hepatite, febre baixa com calafrios, manifestações de anemia, dor abdominal (cólica biliar, dor em HD, dor pancreática), perda ponderal;
*Prurido cutâneo não se conhece muito bem a sua fisiopatologia, mas acredita-se que seja devido à deposição de sais biliares na pele.
*Sinal de Courvoisier-Terrier presença de icterícia + vesícula biliar palpável (tumor/coledocolitiase).
LABORATÓRIO 
Icterícia não colestática: hiperbilirrubinemia indireta;
Icterícia colestática: hiperbilirrubinemia direta + elevação de enzimas canaliculares (GGT, FA, 5-nucleotidase);
Alteração das aminotransferases (ALT, AST): lesão hepatocelular;
Leucocitoses: colangites e tu;
MÉTODOS DE IMAGEM
Ultrassom;
Ultrassom endoscópica;
Tomografia computadorizada;
Colangiorressonância;
Colangiografia transparietohepática;
CPRE – Colangiografia endoscópica retrógrada;
Biópsia hepática;
TRATAMENTO
Tratar a causa base;
Aspectos terapêuticos
Icterícia não colestática
Exsanguineotransfusão: evitar kernicterus;
Fenobarbital: indutor da UDP;
Esplenectomia: β-talassemia.
Icterícia colestática
Tratar o prurido (anti-histamínico, colestiramina, ácido ursodesoxicólico;
CPRE (tto endoscópico): coledocolitíase e neoplasias;
Anastomose biliodigestiva (TU irressecáveis)