Aula 1 - Introdução e Desenvolvimento de Fármacos

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❏ Renan Almeida de Jesus
❏ Graduação em Farmácia
❏ Especialização em Farmácia Homeopática
❏ Especialização em Farmacologia aplicada à Clínica e Terapêutica
❏ Especialização em Psicologia e Sexualidade
❏ Especialização em Acupuntura Tradicional Chinesa
❏ Mestrado em Biotecnologia Aplicada à Agricultura
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❏ Chamadas
❏ Faltas justificadas
❏ Atestados
❏ Provas de segunda chamada
❏ Envio do material utilizado em aula
❏ Trabalhos e exercícios manuscritos
❏ Datas de trabalhos
❏ Importante: meu telefone particular é para atendimentos clínicos
❏ Recados e solicitações devem vir pelo representante de sala
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❏ Objetivos gerais:
❏ Estudar os diferentes fármacos com ação em sistemas biológicos, abordando
aspectos de descoberta, planejamento, desenvolvimento, estudo da estrutura
química e atividade farmacológica, discutindo conceitos químico-
farmacêuticos básicos ao entendimento das diferentes classes de fármacos e
dos aspectos químico-estruturais e farmacológicos.
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❏ Objetivos específicos:
❏ Conceituar Química Farmacêutica segundo diferentes autores
❏ Dar-se conta da importância da evolução histórica, descoberta e
desenvolvimento dos fármacos
❏ Relacionar a estrutura química dos fármacos com a atividade farmacológica,
além de reconhecer a influência das características físico-químicas nas
propriedades farmacocinéticas dos fármacos
❏ Utilizar adequadamente os métodos físico-químicos de análise descritos na
Farmacopeia Brasileira para determinar e avaliar a qualidade dos fármacos
utilizados no mercado farmacêutico
❏ Conhecer e distinguir os diferentes métodos estratégicos de planejamento de
fármacos e seus diferentes processos de síntese industrial
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❏ Objetivos específicos:
❏ Apresentar uma visão ampla, crítica e ética relacionada à produção e
utilização racional dos fármacos na prevenção, tratamento e cura das
doenças.
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❑ Conteúdo Teórico:
❑ 1- Introdução à Química Farmacêutica (histórico, relação com outras
disciplinas)
❑ Teoria da ação de fármacos (fármacos específicos e inespecíficos,
receptores, biofase).
❑ Propriedades gerais dos fármacos (conceitos, uso na forma de sais, emprego
dos fármacos, ação biológica, farmacocinética, interações medicamentosas).
❑ 2 - Desenvolvimento de fármacos
❑ Acaso
❑ Triagem empírica
❑ Extração de fontes naturais
❑ Modificação molecular
❑ Processos gerais
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❑ Conteúdo Teórico:
❑ 2 - Processos especiais
❑ Análogos, pró-fármacos e latenciação
❑ Bioisósteros
❑ Planejamento racional
❑ 3 - Fármacos que atuam sobre o SNP, SNC, Cardiovascular e Renal.
❑ Aspectos gerais dos fármacos
❑ Influência das características físico-químicas nas propriedades
farmacocinéticas
❑ Relação entre a estrutura química e o mecanismo de ação
❑ 4 - Fármacos antiinflamatórios, antipiréticos e analgésicos (AINES).
❑ Aspectos gerais dos fármacos
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❑ Conteúdo Teórico:
❑ Influência das características físico-químicas nas propriedades
farmacocinéticas
❑ Relação entre a estrutura química e o mecanismo de ação
❑ Fármacos hormônios esteroidais
❑ Aspectos gerais dos fármacos
❑ Relação entre a estrutura química e o mecanismo de ação
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❑ Metodologia:
❑ Aulas expositivas e dialogadas
❑ Exercícios e estudos dirigidos em grupo/indidual
❑ Seminários
❑ Artigos relacionados
❏ 80 horas
❏ Revisão na segunda, primeiro dia do ciclo de provas
❏ Provas sempre na quarta-feira
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❑ Avaliação:
❑ 60 Avaliação (Três avaliações, 20 pontos cada)
❑ 35 Trabalhos (relatório de aulas práticas, estudo dirigido, debate, dentre
outros).
❑ 05 Avaliação da pontualidade; assiduidade; participação e interação.
❑ OBS: Em cada disciplina serão distribuídos 100 pontos.
❑ Será aprovado o aluno que obtiver no mínimo 70 pontos e 75 por cento de
presença durante o semestre.
❑ O aluno que obtiver menos que 50 pontos durante o semestre estará
automaticamente reprovado.
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❏ Hidrocarbonetos
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❏ Hidroxila: OH
❏ Carbonila: C=O
❏ Carboxila: O=C-OH
❏ Álcoois: OH-C
❏ Álcool primário
❏ Álcool secundário
❏ Álcool terciário
❏ Parênteses é ramificação
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❏ Fenol (caráter ácido): OH com anel aromático
❏ Enol: OH ligado a carbono com dupla ligação entre carbonos
❏ Álcoois:
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❏ Aldeído: O=C-H (extremidade)
❏ Cetona: C=O (meio da cadeia, entre dois carbonos)
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❏ Ácido carboxílico: carboxila na extremidade
❏ Ácido graxo: ácido carboxílico de cadeia longa
❏ O H da carboxila é ionizável
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❏ Éter: C-O-C
❏ Éster: O=C-O
❏ Triglicerídeo = triéster
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❏ Anidrido: O=C-O-C=O
❏ Desidratação de dois ácidos carboxílicos
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❏ Amônia (central)
❏ Amina primária
❏ Amina secundária
❏ Amina terciária
❏ Amina aromática
❏ Aminas = básico
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❏ Amida: N-C=O
❏ Amida primária
❏ Amida secundária
❏ Amida terciária
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❏ Química terapêutica, química medicinal e farmacoquímica
❏ “Entende-se por Química Farmacêutica, Química Medicinal ou
Farmacoquímica o estudo da síntese, estrutura, relação entre estrutura e
atividade terapêutica, ação provável, propriedades e usos dos
medicamentos”
❏ “Compreende o estudo dos fármacos, de uso corrente, sob o ponto de vista
de sua utilização terapêutica, com indicação de sua estrutura química
correlacionada à sua ação biológica, seus efeitos colaterais, reações
adversas, posologia, formas farmacêuticas adequadas às principais
especialidades patenteadas”
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❏ é o campo das ciências farmacêuticas que aplica os princípios da Química e
da Biologia à criação do conhecimento que conduz à introdução de novos
agentes terapêuticos
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❏ Muitos fármacos são ou ácidos ou bases orgânicas
❏ Razões diversas determinam que sejam utilizados na forma de sais:
❏ modificação de propriedades físico-químicas, tais como solubilidade,
estabilidade, fotossensibilidade e características organolépticas
❏ melhoramento da biodisponibilidade, mediante alteração da absorção,
aumento da potência e prolongamento do efeito
❏ redução da toxicidade
❏ nem todos os sais são adequados para o uso terapêutico
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❏ Os fármacos são usados para um ou mais dos seguintes fins:
❏ Fornecimento de elementos carentes ao organismo, como vitaminas e
hormônios
❏ Prevenção de uma doença ou infecção, como soros e vacinas
❏ Combate a uma infecção, como antibióticos
❏ Bloqueio temporário de uma função normal, como anestésicos e
anticoncepcionais
❏ Correção de uma função orgânica desregulada, como cardiotônicos
❏ Detoxificação do organismo, como antídotos
❏ Agentes auxiliares de diagnóstico, como radiopacos
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❏ Etapa da descoberta:❏ identificação e produção de novas substâncias ativas
❏ Etapa da otimização:
❏ modificações sintéticas na estrutura protótipo para aumentar potência,
seletividade e diminuir toxicidade; estabelecimento e análise das relações
entre estrutura e atividade
❏ Etapa do desenvolvimento:
❏ otimização da rota sintética para obtenção em larga escala; modificação das
propriedades farmacocinéticas e farmacêuticas para adequação ao uso
clínico
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❏ A fase farmacodinâmica se apresenta como uma das mais importantes no
estudo da química farmacêutica
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❏ Fármacos e outros compostos químicos estranhos que penetram num
organismo vivo são ou armazenados no corpo ou removidos deste após um
período de tempo
❏ Enquanto permanecem no interior do organismo podem continuar intatos ou
sofrer transformações químicas, dando os seguintes tipos de compostos:
❏ Menos ativos
❏ Mais ativos
❏ Com atividade semelhante ou diferente
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❏ Fatores ambientes internos:
❏ Sexo
❏ Idade
❏ Peso e estado nutricional
❏ Temperatura corporal
❏ Microbiota do trato intestinal
❏ Gestação
❏ Estado emocional
❏ Outros agentes químicos presentes
❏ Composição genética
❏ Estados de atividade enzimática
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❏ Fatores de administração do fármaco:
❏ Via de administração
❏ Local de administração
❏ Volume administrado
❏ Composição do veículo
❏ Número de doses
❏ Duração do tratamento
❏ Frequência da medicação
❏ Estado físico-químico do fármaco
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❏ Fatores ambientais externos:
❏ Temperatura
❏ Umidade
❏ Pressão barométrica
❏ Composição atmosférica ambiente
❏ Luz
❏ Estação do ano
❏ Hora do dia
❏ Presença de animais
❏ Habitat
❏ Substâncias químicas
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❏ Os xenobióticos são geralmente transformados em metabólitos de polaridade
crescente, até que possam ser excretados pelos rins
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❏ Na primeira fase, os fármacos apolares são em geral inativados ou em
alguns casos, ativados pela introdução de grupos polares através de:
❏ Oxidação
❏ Redução
❏ Hidrólise
❏ Retirada de grupos apoiares
❏ Na segunda fase os compostos polares são inativados por processos de
síntese ou conjugação, como metilação e conjugação com aminoácidos
❏ O fármaco administrado pode ser excretado inalterado, oxidado, reduzido,
hidrolisado e conjugado
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❏ Pesticida agrícola
❏ Sedativo/hipnótico
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❏ Antibiótico
❏ Estimulante
❏ Anticonvulsivante
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❏ Estimulantes:
❏ Barbitúricos
❏ Espironolactona
❏ Esteroides anabolizantes
❏ Glicocorticoides
❏ Inibidores:
❏ Inibidores da monoamina oxidase
❏ Morfina
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❏ Se tomados concomitantemente, os fármacos podem interagir:
❏ Efeito aditivo ou sinérgico: quando ambos apresentam a mesma ação
farmacodinâmica
❏ Perda de efeito: se apresentarem ações opostas
❏ Influência de um fármaco sobre a atividade de outro: alterando sua
absorção, distribuição, metabolismo ou excreção
❏ Exemplo: bicarbonato de sódio atrapalhando absorção estomacal de
medicamentos de caráter ácido
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❏ Todos os fármacos podem causar efeitos
adversos
❏ Paracelso (1493-1541): “Todas as
substâncias são venenos, não há nenhuma
que não seja veneno. A dose correta
diferencia um veneno de um remédio.”
❏ Uma superdose, a administração por via
inadequada e a aplicação para fins não-
indicados podem transformar um fármaco
útil em tóxico perigoso
❏ Importantes farmacopeias, que
especificam os padrões de pureza das
drogas
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❏ Dependente das diferentes crenças dos povos
❏ Terapêuticas arraigadas no misticismo
❏ Amuletos e encantamentos, exorcismo e danças cerimoniais
❏ Base do tratamento das doenças consistia em drogas de origem vegetal e
animal
❏ Desconhecimento sobre a causa da doença e a maneira pela qual as drogas
faziam desaparecer os seus sintomas
❏ Paracelso e a doutrina da assinatura
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❏ Cúrcuma: cura da icterícia
❏ Raízes vermiformes: indicadas para o tratamento contra vermes intestinais
❏ Contribuiu de certa forma para o progresso das ciências médicas
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❏ Com os resultados, foi-se selecionando racionalmente os remédios para seus
males
❏ Com a descoberta de alcaloides a partir de 1800, o estudo das drogas
recebeu grande impulso
❏ Tendência a preocupar-se menos com as plantas e as drogas brutas e mais
com os seus constituintes químicos
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❏ Até 1930: drogas de origem natural
❏ Queda do uso de produtos naturais e aumento do uso de produtos sintéticos
aliados ao desenvolvimento da indústria farmacêutica
❏ Síntese química contribuindo com novos fármacos, principalmente com os
conhecimentos dos mecanismos de reações químicas e bioquímicas e
acesso a métodos analíticos, como cromatografía, espectrofotometria,
espectroscopia e difração de raios X
❏ Além de produtos de origem microbiana, produtos naturais e sintéticos, o
arsenal terapêutico foi enriquecido por muitos fármacos semi-sintéticos,
introduzidos mediante modificação química de produtos naturais
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❏ A introdução de novos fármacos é muito onerosa
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❏ Tempo longo, cerca de 10 anos
❏ Em ordem de relevância no desenvolvimento de novos fármacos:
❏ Indústrias farmacêuticas
❏ Universidades e outras instituições acadêmicas
❏ Laboratórios de pesquisas oficiais
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❏ O arsenal terapêutico é relativamente bem
suprido com diversos tipos de
medicamentos, por esta razão, novos
fármacos pertencentes a grupos que já são
bem utilizados e de baixa toxicidade atraem
pouco interesse
❏ Grande esforço é efetuado para introduzir
novos agentes anti-infecciosos, agentes
antineoplásicos, agentes cardiovasculares,
fármacos para sistemas endócrinos e
fármacos que atuem no sistema nervoso
central
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❏ Os fármacos são introduzidos na terapêutica principalmente por um dos
seguintes processos:
❏ Acaso
❏ Triagem empírica
❏ Extração de princípios ativos de fontes naturais
❏ Modificação molecular de medicamentos conhecidos
❏ Planejamento racional
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❏ Obtidos por mero acidente
❏ Acetanilida receitada erroneamente no lugar do naftaleno para parasitose
intestinal, obtendo a queda de temperatura febril do paciente
❏ Atividades anti-inflamatória, analgésica e antipirética da fenilbutazona foram
encontradas enquanto ela estava sendo utilizada unicamente como agente
solubilizante da aminofenazona
❏ A ação antibacteriana da penicilina foi primeiramente notada por Fleming
após contaminação da placa de petri
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❏ Propriedades inibidoras da MAO da iproniazida foram observadas durante
seus ensaios como agente tuberculostático
❏ A clorotiazida foi um produto inesperado da síntese orgânica para obter
compostos relacionados com a diclorfenamida (I). Tentativas para alteração
da diclorfenamida (II) não foram realizadas, mas conduziram diretamente à
clorotiazida (III)
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❏ Todas as substâncias são submetidas a uma variedade de ensaios
biológicos na esperança de que alguma manifeste atividade
❏ Em média,para cada 1 medicamento descoberto dessa forma, estuda-se
200.000 substâncias
❏ Dependendo da especialidade farmacêutica, esse número aumenta
❏ Ordem de milhões para antineoplásicos
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❏ Quando tem-se diferentes compostos preparados e ensaiados por diversas
instituições, apenas alguns são selecionados para os ensaios clínicos
❏ Procura de novos antibióticos oriundos de diversos microrganismos e plantas
superiores
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❏ Isolamento e identificação de produtos do metabolismo de medicamentos
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❏ Diversos medicamentos usados hoje em dia, como por exemplo alcaloides,
antibióticos, vitaminas e hormônios, resultaram da purificação de drogas
naturais e do isolamento e identificação de seus princípios ativos
❏ Quão fidedigna é a medicina popular quando testada cientificamente?
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❏ Também chamado de manipulação molecular, método da variação, método
mecanístico e processo seletivo é o mais utilizado e compensador do ponto
de vista técnico e econômico
❏ Consiste em utilizar uma substância química conhecida como protótipo e
sintetizar novos compostos que sejam congêneres, homólogos ou análogos
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❏ Vantagens:
❏ Maior probabilidade de os congêneres, homólogos e análogos apresentarem
propriedades farmacológicas semelhantes às do protótipo do que aqueles
compostos selecionados ou sintetizados ao acaso
❏ Possibilidade de obter produtos farmacologicamente superiores
❏ Probabilidade de a produção dos novos fármacos ser mais econômica
❏ Síntese semelhante à do protótipo, com economia de tempo e dinheiro
❏ Os dados obtidos poderão elucidar a relação entre estrutura e atividade
❏ Emprego dos mesmos métodos de ensaios biológicos utilizados para o
protótipo
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❏ Objetivos:
❏ Identificar o grupamento farmacofórico essencial
❏ Obter fármacos que apresentem propriedades mais desejáveis que o
protótipo
❏ Potência
❏ Especificidade
❏ Duração de ação
❏ Facilidade de aplicação ou administração ou manejo
❏ Estabilidade
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❏ Dois processos gerais podem ser utilizados no método da modificação:
❏ disjunção, dissecção ou simplificação ou dissociação molecular
❏ conjunção ou associação molecular
❏ O processo de dissociação molecular consiste na síntese e ensaio
sistemáticos de análogos cada vez mais simples do composto modelo
❏ O protótipo é geralmente um produto natural de estrutura química muito
complexa
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❏ O processo de associação molecular consta da síntese de produtos mais
complexos, com incorporação de determinadas características do protótipo:
❏ Adição molecular: associação de grupamentos diferentes mediante forças
fracas (tais como atração eletrostática e ponte de hidrogênio)
❏ Replicação molecular: associação de grupamentos idênticos através de
formação de ligação covalente
❏ Hibridação molecular: associação de grupamentos diferentes ou mistos
através de formação de ligação covalente
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❏ Além dos processos gerais, tem-se os processos especiais:
❏ Alterações que aumentam ou diminuem as dimensões e a flexibilidade
de uma molécula
❏ Fechamento ou abertura de anel, introdução de ligações duplas e
substituição de grupos volumosos
❏ Alterações de propriedades físicas e químicas através da introdução de
novos grupos ou substituição de determinados grupamentos
❏ substituição isostérica, mudança de posição ou orientação de
determinados grupos
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❏ Abertura e fechamento do anel:
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❏ Introdução de ligações duplas pode causar dois efeitos principais:
❏ Poderá dar origem a um composto de atividade diferente daquela
apresentada pelo composto saturado, pela modificação estereoquímica
❏ Alterando as propriedades físico-químicas, pode modificar a atividade
biológica
❏ Exemplo:
❏ Hidrocarbonetos insaturados hipnóticos tendem a ser mais ativos que
hidrocarbonetos saturados
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❏ Introdução de centros opticamente ativos:
❏ Modificando-se a estereoquímica da molécula do fármaco, esta mudança
pode alterar, às vezes drasticamente, sua atividade farmacológica
❏ (+)-cortisona é ativa, mas a (-)-cortisona é inativa
❏ (+)-muscarina tem 700 vezes a atividade muscarínica da (-)-muscarina
❏ D-(-)-isoprenalina é 50 a 800 vezes mais ativa como broncodilatadora que a
L-(+)-isoprenalina
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❏ Introdução, retirada ou substituição de grupos volumosos, processo
especial usado principalmente para converter agonistas em antagonistas, e
vice-versa
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❏ Mudança de posição ou orientação de certos grupos, pois a posição é às
vezes essencial para uma dada atividade biológica pela possibilidade de
realizar ligações
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❏ Efeitos colaterais de fármacos conhecidos através de modificação molecular
adequada
❏ Método recompensador
❏ Exemplos:
❏ Ação antidepressiva da isoniazida, usada como agente tuberculostático
❏ Descobrimento do efeito contra impotência do sildenafil, pesquisado para
tratamento de hipertensão e angina
❏ Atividade antipsicótica da clorpromazina, estimulada pelo efeito central da
prometazina
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❏ O exemplo clássico é o caso das sulfas
❏ Modificando a estrutura das sulfas, nasceram muitos novos fármacos:
❏ Antibacterianos (sulfas)
❏ Hansenostáticos (sulfonas)
❏ Diuréticos (tiazidas)
❏ Antidiabéticos (sulfoniluréias)
❏ Antimaláricos (proguanila)
❏ Antitireóideos (tiamazol)
❏ Agentes para o tratamento da gota (probenecida)
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❏ Devido à semelhança estrutural com os produtos finais de uma síntese, é
aconselhável ensaiar os produtos intermediários
❏ Exemplo: dos compostos obtidos na síntese da tiossemicarbazona
(tuberculostáticas), um intermediário (isoniazida) era mais ativo que o
produto final
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❏ Análogos e pró-fármacos são compostos estruturalmente semelhantes a um
fármaco protótipo, mas com propriedades diferentes, como potência,
espectro de ação, índice terapêutico e biodisponibilidade
❏ O pró-fármaco é derivado de outro fármaco, que em razão de suas
propriedades físico-químicas melhoradas, aumenta a biodisponibilidade
mediante processo enzimático ou químico, transformado no fármaco primitivo
❏ Os pró-fármacos são também chamados derivados reversíveis ou
biorreversíveis de fármacos
❏ Ao processo de obtenção de pró-fármacos dá-se o nome de latenciação
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❏ Objetivos:
❏ Alteração da farmacocinética do fármaco in vivo a fim de melhorar a sua
absorção, distribuição, metabolismo e excreção
❏ Melhoria da biodisponibilidade
❏ Aumento da estabilidade do produto final
❏ Auxílio à formulação farmacêutica
❏ Diminuição datoxicidade
❏ Diminuição dos efeitos colaterais
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❏ Dipivefrina, pró-fármaco da epinefrina usado no glaucoma, apresenta as
seguintes vantagens:
❏ Maior duração de ação
❏ Melhor biodisponibilidade
❏ Maior potência
❏ Menores efeitos adversos
❏ Maior estabilidade
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❏ Sobressaem os antibióticos que foram modificados para melhorar a absorção
oral
❏ Não raro o objetivo de alterar a farmacocinética visa a prolongar ou abreviar
a ação dos fármacos
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❏ Os meios utilizados para prolongar a ação dos fármacos são muitos
❏ Esterificação e amidificação:
❏ Vários ésteres (estearato, laurato, palmitato, propionato, valerato) de
hormônios esteroides (estradiol, testosterona) e seus derivados
(nandrolona, prednisolona)
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❏ Formação de complexos:
❏ Insulina-zinco-protamina
❏ Dapolar (complexo de antimaláricos)
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❏ Formação de polímeros:
❏ Tuberculostático
❏ Tratamento de dermatite urinária e infecções nasais
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❏ A ação de um fármaco pode ser abreviada pela substituição de um grupo
estável por um lábil
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❏ A biodisponibilidade pode ser melhorada de vários modos:
❏ Aumento da hidrossolubilidade
❏ Localização do fármaco
❏ Regulação do transporte
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❏ Apesar de drogas lipossolúveis serem mais facilmente absorvíveis, drogas
hidrossolúveis aumentam a quantidade de polos e consequente
reconhecimento de receptores
❏ Antibióticos que não eram bem absorvidos por via oral tiveram melhor
biodisponibilidade com o aumento da hidrossolubilidade
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❏ No caso de compostos de alta toxicidade
sistêmica com ação terapêutica em células
específicas, o problema consiste em ter um
transportador que os leve até as referidas
células, e após ação enzimática ou química, os
liberte nas proximidades do receptor para
exercerem seu efeito in situ
❏ Agentes citostáticos ou anticancerígenos, como
a ciclofosfamida, cujo transportador realiza
hidrólise na molécula, fazendo que a
ciclofosfamida (inativa) se transforme na
aldofosfamida (ativa)
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❏ Há vários exemplos recentes de latenciação de fármacos mediante o
aumento da eficiência da parte responsável pela regulação de seu transporte
e penetração no organismo
❏ Os recursos utilizados para isso são:
❏ O aumento ou diminuição do volume, alteração na hidrofilicidade ou
lipossolubilidade;
❏ Introdução ou retirada de grupos catiônicos ou aniônicos
❏ Modificação do pKa
❏ Incorporação de grupos hidrocarbônicos e outros grupamentos apropriados
estáveis ou lábeis
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❏ Exemplo:
❏ A anexação de grupos
fortemente hidrofílicos
às sulfas impede o seu
transporte para a
circulação sistêmica
❏ Em consequência,
elas atuam quase
exclusivamente dentro
do intestino
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❏ Vários fármacos têm vida relativamente curta, podendo sofrer alterações de
ordem física, química e microbiológica
❏ A transformação deles em pró-fármacos pode aumentar sua estabilidade
❏ Exemplos:
❏ Benzatina benzilpenicilina, muito pouco solúvel em água, propriedade que
lhe confere grande estabilidade e efeito prolongado, em contraste com a
benzilpenicilina na forma livre
❏ Ésteres da eritromicina, mais estáveis em meio ácido do que o antibiótico
matriz
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❏ A alteração da molécula, como exemplo em um pró-fármaco, pode reduzir
problemas de sabor e odor, eliminar a dor no local da aplicação e diminuir a
irritação gastrointestinal
❏ Exemplos:
❏ Para mascarar o gosto amargo do cloranfenicol e da clindamicina, foram eles
convertidos às formas de palmitatos
❏ O etissul (tuberculostático) é uma alteração da etilmercaptana, menos
inflamável e sem odor desagradável
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❏ Alguns metais pesados apresentam atividade antiparasitária, porém são
demasiadamente tóxicos
❏ Anexados a um transportador adequado, conforme se fez no melarsoprol,
podem ser usados como agentes quimioterápicos
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❏ Fenóis e ácidos carboxílicos são geralmente demasiadamente tóxicos na
terapêutica, e um modo de reduzir sua toxicidade consiste em convertê-los
em ésteres
❏ In vivo os ésteres sofrem hidrólise e retornam a fenóis e ácidos carboxílicos
❏ Este processo de planejar medicamentos por associação ou modificação
molecular foi aplicado em 1886 por Necki, na preparação do salol
❏ Por esta razão este processo é conhecido como princípio do salol
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❏ Quando ambos os componentes dos ésteres resultantes são compostos
biologicamente ativos, o produto desta associação molecular recebe o nome
de salol verdadeiro ou salol pleno
❏ Quando apenas um é ativo, a modificação molecular é denominada salol
parcial
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❏ Consiste na série de programas postos em prática com o propósito de
descobrir novas substâncias químicas que possam ser usadas na terapêutica
❏ O planejamento racional de fármacos consiste em utilizar os conhecimentos
disponíveis relacionados com:
❏ Local e mecanismo de ação dos fármacos aos níveis molecular
❏ Relações qualitativas e quantitativas entre estrutura química e atividade
biológica
❏ Receptores de fármacos e topografia de receptores
❏ Modo de interação fármaco-receptor
❏ Efeitos farmacológicos de grupos químicos específicos
❏ Parâmetros físico-químicos relacionados com a atividade dos fármacos
❏ Diferenças citológicas, bioquímicas e outras
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❏ Fármacos que catalisam as reações bioquímicas que levam à substância
responsável por um determinado papel fisiológico.
❏ É imperativo conhecer as várias fases compreendidas e tentar inibir
preferencialmente a fase determinante da velocidade da reação bioquímica
❏ Metildopa: inibidor da dopadescarboxilase e usada no tratamento da
hipertensão
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❏ Fármacos com semelhança estrutural com metabólitos normais, podem
substituí-los nos processos biológicos, mas não conseguem executar seu
papel normal
❏ Antimetabólitos clássicos são planejados por substituição isostérica de certos
átomos ou grupos químicos de metabólitos essenciais
❏ A incorporação desses antimetabólitos nos processos biológicos determina a
morte daquela célula, então pode ser chamada de síntese letal
❏ Os grupos isostéricos utilizados para converter um metabólito em
antimetabólito são chamados grupos deceptores
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❏ Planejados para alquilar grupos presentes nas macromoléculas de células
cancerosas, pela possibilidade de formarem in vivo intermediários muito
reativos
❏ Destituídos de seletividade e tóxicos
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❏ Alguns fármacos usados como antídotos resultaram do planejamento
racional de compostos químicos
❏ Lewisite (gás tóxico)
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