Antifúngicos - Resumo (Microbio)

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Antifúngicos
Luciano Sampaio Guimarães - Medicina UFPE 144
Anfotericina B
Antibiótico poliênico 
Mais empregado em infecções fúngicas invasivas (ex: em imunossuprimidos)
Mecanismo de Ação
Atua como fungicida ligando-se ao ergosterol, esteroide da membrana, alterando a permeabilidade dela gerando perda de componentes citoplasmáticos.
Gera lesão oxidativa, causando alterações metabólicas prejudiciais à sobrevida celular.
Pode se ligar ao colesterol das células humanas (mas em menor escala), podendo alterá-las
Espectro de ação: Paracoccidioides brasiliensis, Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Blastomyces dermatitidis, Cryptococcus neoformans, Sporothrix schenkii, Aspergillus fumigatus
(1) paracoccidioidomicose; (2) histoplasmose; (3) coccidioidomicose; (4) blastomicose; (5) criptococose; (6) esporotricose; (7) aspergilose; (8) candidíase*; dentre outros.
*Boa atividade contra, mas algumas espécies de Candida não albicans podem ser resistentes
Resistentes: geralmente apresentada pelos causadores de micoses oportunistas (Trichosporon, Cladosporium, Phialophora, Pseudallescheria)
Efeitos adversos
Imediatamente à infusão, há lib. de ILs e PGs → febre, calafrios, taquicardia, hipertensão arterial, taquipneia
Os efeitos tardios são nefrotoxicidade, anemia, plaquetopenia, dispneia, hipotensão arterial, arritmia, toxicidade neurológica e formação de tromboflebite no local de aplicação
Formulações Lipídicas de Anfotericina B
Transportam e aumentam o índice terapêutico dos fármacos
Anfotericina B lipossomal (L-Amb): atinge concentrações máximas mais elevadas, mas a maior parte permanece nos lipossomos (não ativa); menor toxicidade dentre as formulações
Anfotericina B em dispersão coloidal (ABCD): menos nefrotóxica, mas gera reações imediatas, por isso deve ser infundida lentamente
Complexo lipídico de anfotericina B (ABLC): não apresenta vantagem quanto às reações imediatas quando comparado à anfotericina convencional, mas há menor nefrotoxicidade.
Drogas Azólicas
São imidazólicos (miconazol, cetoconazol) ou triazólicos (fluconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, ravuconazol)
Mecanismo de Ação: atuam sobre as enzimas do citocromo P450
Bloqueiam a demetilação do lanosterol e a síntese do ergosterol
Isso altera a permeabilidade da membrana e a viabilidade fúngica
Espectro de ação
(1) paracoccidioidomicose; (2) histoplasmose; (3) coccidioidomicose; (4) blastomicose; (5) criptococose; (6) dermatomicoses; (7) candidíase*
*A maioria das espécies de Candida apresentam suscetibilidade aos azólicos
Fluconazol
Excelente biodisponibilidade, alcança boas concentrações nos fluidos orgânicos
Preferencialmente para o tratamento de pacientes com infecções por Candida
Pode ser usado na criptococose, nas infecções urinárias e do SNC
Cetoconazol e Itraconazol
Menor biodisponibilidade (dependem de pH gástrico menor que 3 para solubilização e absorção)
Não alcançam níveis úteis no LCR e urina
Metabolizados no fígado e excreção via biliar
Cetoconazol em doses elevadas gera ginecomastia e irregularidades menstruais
O itraconazol atua adicionalmente no agente causador da aspergilose e é o principal antifúngico das micoses sistêmicas endêmicas (o cetoconazol também pode ser usado, mas em casos não graves)
Voriconazol
Bloqueia mais intensamente a síntese do ergosterol dos fungos filamentosos
Atua mais na aspergilose que o itraconazol
Fungistático para as espécies de Candida, inclusive as resistentes ao fluconazol 
Absorção não depende de acidez gástrica e biodisponibilidade oral é boa
Contraindicado a administração via endovenosa em casos de insuficiência renal devido ao acúmulo de ciclodextrina
Efeitos adversos frequentes, mas benignos (visão borrada, fotofobia)
OBS: voriconazol, posaconazol e ravuconazol são triazólicos de segunda geração, são resultantes de alterações do fluconazol e do itraconazol.
Efeitos adversos
Intolerância gastrintestinal, hepatotoxicidade, hipersensibilidade
São teratogênicos, não devem ser usados em gestantes
Equinocandinas
São lipopeptídeos semissintéticos
EX: caspofungina, micafungina, anidulafungina
Mecanismo de Ação: têm como alvo a parede celular, inibindo enzima ligada à síntese de β (1,3) D glucana
Isso resulta em desequilíbrio osmótico, prejudicando a viabilidade fúngica
Efeitos adversos: menos frequentes do que com a anfotericina B
Menor interação com outras drogas do que as drogas azólicas
Caspofungina
Derivado semissintético da pneumocandina B
Pode provocar reações durante a infusão (febre, cefaleia, náuseas/vômitos, eosinofilia, elevação de enzimas hepáticas e tromboflebite)
Inibe espécies de Candida e Aspergillus
Uso clínico dos novos antifúngicos
Formulações lipídicas da anfotericina B
A anfotericina B permanece como padrão ouro como terapia antifúngica sistêmica
Suas formulações lipídicas surgiram no intuito de torná-la menos tóxica e mais eficaz
Seus efeitos são similares a da convencional, exceto em alguns casos em que a lipossomal proporcionou maior eficácia (ex: histoplasmose)
A indicação é quando há falência da anfotericina B desoxicolato
Os 3 tipos acumulam-se mais no fígado e no baço do que a convencional (vantagem para combater microrganismos que se alojam no SMF)
Clinicamente, as 3 são consideradas similarmente efetivas e não superaram claramente a anfotericina B convencional; a maior motivação é a menor nefrotoxicidade
Azólicos e equinocandinas
São igualmente empregadas na terapia primária de infecções fúngicas sistêmicas ou secundariamente, após falência/intolerância à anfotericina B desoxicolato
Voriconazol e caspofungina são caros, por isso geralmente só são usados no tratamento de infecções graves ou não responsivas a outros antifúngicos
Terapia antifúngica combinada
Associação de anfotericina B com 5-fluorcitosina apresenta sinergismo
A combinação de anfotericina B com drogas azólicas pode resultar em menor eficácia da primeira droga ou apenas ausência de sinergismo (evita-se usar)