Aspectos Moleculares da Inflamação - Resumo (Pato)

Prévia do material em texto

Aspectos Moleculares da Inflamação
Luciano Sampaio Guimarães - Medicina UFPE 144
A inflamação é puramente molecular e nada mais é que uma resposta tecidual
Nossos tecidos se organizam para poder evocar essa resposta, que é coordenada pelas moléculas
Histopatologia: identificação de infiltrado de células e morfologia do tecido
Também é possível diagnosticar a inflamação a partir de moléculas inflamatórias
São, basicamente, 2 tipos de infiltrado:
Leucócito baseado em neutrófilo → característica de inflamação aguda
Leucócito baseado em mononucleares (monócitos, linfócitos) → característica de inflamação crônica
Sinais: calor, rubor, edema, dor e perda de função
Vasodilatação promove o rubor (devido à hiperemia ativa)
A vasodilatação ocorre devido à liberação de moléculas atuando nas células do tecido vasculares
Edema
Extravasamento de líquidos (exsudato) devido à ↑ permeabilidade dos vasos ocasionada pelas moléculas
Dor
Moléculas podem, diretamente, induzir a dor, além da compressão ocasionada pelos outros eventos (vasodilatação, edema)
Calor
Devido ao ↑ metabolismo ocasionado por moléculas, além das que vão no hipotálamo modificar o parâmetro de temperatura
Perda de Função
As moléculas atuam em células que produzirão enzimas degradativas responsáveis pela perda da arquitetura do tecido mediante degradação de suas células
A inflamação pode ter repercussão sistêmica e orgânica (começa no tecido e repercute no órgão/sistemas)
Principal característica da resposta inflamatória: participação do sistema circulatório, as moléculas serão produzidas por células efetoras presentes na circulação (na circulação para que possa haver migração, no caso de algum evento, entre um tecido e outro, o interstício)
Células e moléculas saem da circulação e entram no interstício
O tecido normal, ao receber um estímulo (físico, químico, biológico), induz uma série de fenômenos.
Fenômeno alterativo: por alterar a célula de forma abrupta, o estímulo pode induzir a morte da célula (a célula não teve como se adaptar e morreu) → necrose
Fenômeno irritativo: o tecido é capaz de responder a um agente lesivo no organismo, gerando irritação.
Fenômeno vascular: vasodilatação, vasopermeabilidade → hiperemia
Fenômeno exsudativo: exsudação de plasma → edema | exsudação de células → tumor
Fenômeno proliferativo: diferenciação, proliferação e migração → induz calor e pode induzir perda de função
Fenômeno resolutivo: o reparo do tecido pode induzir perda de função
A célula, ao se alterar/irritar, induz os fenômenos vascular e exsudativo (intimamente relacionados) e, depois, induz a proliferação de células para gerar a resolução, o reparo.
Quando o tecido se irrita, é possível que haja produção de uma classe de moléculas chamadas de mediadores químicos da inflamação (MQI). São eles os responsáveis pela indução dos fenômenos citados.
Pode-se descrever, para fins didáticos e diagnósticos, os fenômenos mais exacerbados na inflamação aguda e crônica.
Na inflamação aguda: ↑ exacerbação de vasodilatação e edema
Na inflamação crônica: ↑ exacerbação de proliferação e resolução
Um estímulo muito potente vai produzir muitos MQI e, por ser agudo, haverá os fenômenos de vasodilatação e edema, que induzirão a eliminação do estímulo lesivo. 
Quando ele cessa (resolução da inflamação aguda), não haverá mais estímulo para a produção de MQI e a inflamação cessa.
Ao se identificar sinais de inflamação aguda no paciente, administra-se fármacos que bloqueiam moléculas mediadoras dos fenômenos de vasodilatação e edema, para que haja redução ou desaparecimento dos sintomas.
Um anti-inflamatório bloqueiam a atividade/função/produção dos mediadores inflamatórios.
Os MQI podem ser pró ou anti-inflamatórios, e esse equilíbrio ou desequilíbrio determina se a inflamação será agressiva ou não agressiva.
Equilíbrio
O MQI tem tempo de vida curto, por isso é necessário que a produção seja mantida para que os sinais continuem.
Exames laboratoriais podem indicar se o paciente está numa inflamação aguda ou crônica.
Os macrófagos existem nos tecidos (em formas variadas, ex: células de Kupffer no fígado, micróglia no SNC)
Entrada do Patógeno
O patógeno, ao entrar na célula, terá seus PAMPs (padrões moleculares associados a patógenos) reconhecidos por receptor reconhecedor de padrão (PRR) – a maioria deles é do tipo tirosina-quinase.
Essa ativação gera uma cascata que transporta a vesícula para o meio extracelular.
Há liberação de MQIs que estavam estocados nessas vesículas
Origem dos MQIs
Estocados em células (ex: histamina, um dos principais componentes da iniciação inflamatória)
Os mastócitos são os principais armazenadores de histamina, quando há interação de um PAMP com seu PRR há liberação de histamina
É sintetizada rapidamente, estocada e, quando há estímulo, liberada. Inicia a inflamação instantaneamente.
Síntese nuclear de proteínas
Os MQIs são, em maioria, induzíveis (síntese de novo, não existia e foi produzido)
O reconhecimento do PAMP pelo PRR gera essa síntese nuclear de proteínas (mais demorada, dá manutenção)
Essa proteína (MQI) pode ficar intra ou extracelular
OBS: a proteína C reativa (PCR), um dos principais marcadores inflamatórios inespecíficos, é constitutiva, possuem uma quantidade basal e há produção exponencial na inflamação.
OBS²: Tipos de PRR → toll-like (TLRs), scavengers, etc
Ação na membrana plasmática
Pela estimulação do PRR, há liberação de um lipídeo bioativo da membrana plasmática mediante clivagem (que é um MQI), como o ácido araquidônico
Fosfolipase A2 (PLA2) libera o ácido araquidônico, que sofrerá ação da COX ou LOX, formando seus metabólitos (como prostaglandinas, prostaciclinas, tromboxanos, leucotrienos, lipoxinas, etc)
Plaquetas que formam coágulo liberam MQI (tromboxano, fator ativador de plaquetas) que realiza quimiotaxia
Essa célula quimioatraída libera MQIs que atuam em seus receptores no endotélio induzindo sua “abertura” (↑ permeabilidade vascular) para o plasma penetrar no interstício
Esse plasma leva pró-MQIs que vão ser clivados para produção de MQIs
Ou seja, os MQIs podem ter origem celular ou plasmática
Lesão do tecido: fases de liberação dos MQI
1ª fase: MQIs estocados das células residentes
2ª fase: Plasma clivado
3ª fase: Síntese de novo das células residentes
4ª e 5ª fase: Entrada dos neutrófilos no epitélio e liberação do estocado e do que foi sintetizado de novo, responsáveis por manter o processo inflamatório → fase aguda, há formação do halo de neutrófilos para manter a liberação
6ª e 7ª fase: Ação de monócitos e linfócitos → fase crônica, liberam muitos MQIs anti-inflamatórios → atuam nos neutrófilos e nos vasos sanguíneos
OBS: na 4ª fase, há síntese de novo pelos neutrófilos; na 5ª, há estocagem neles. Na 6ª fase, há síntese de novo pelos mononucleares; na 7ª, há estocagem neles.
A inflamação quer ser resolvida. Se não for, mesmo com a remoção dos estímulos, é a origem de doenças auto-inflamatórias.
Classes dos MQI
Amina vasoativa: histamina, serotonina
Protease plasmática: sistema complemento, cininas
Metabólitos do ácido araquidônico: prostaglandina
Fator ativador plaquetário
Citocinas
Óxido Nítrico
Espécies Reativas de Oxigênio (ROS): H2O2
Constituintes do Lisossomo: lactoferrinas, defensinas
Neuropeptídeos: neuropeptídeo P