Neoplasias - Resumo (Pato)

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Neoplasias
Luciano Sampaio Guimarães - Medicina UFPE 144
Massa anormal de tecido cujo crescimento excede o dos tecidos normais, não estando coordenado com ele, persistindo da mesma maneira excessiva após o término do estímulo que induziu a alteração
A célula normal, sofrendo lesão no DNA (fatores ambientais como subst. químicas, radiação, vírus), pode reparar a lesão e voltar ao estado normal. Na incapacidade de reparo do DNA, as células-filhas herdam a lesão.
As mutações herdadas em genes que afetam o reparo do DNA e em genes que afetam o crescimento/apoptose celular podem promover:
↳ Ativação de oncogenes que promovem o crescimento
↳ Alteração de genes que regulam a apoptose
↳ Inativação dos genes supressores do câncer
Isso culmina, mediante mutações adicionais e heterogeneidade do tumor (células com características distintas de invasão, resposta ao tratamento, etc), na formação de uma neoplasia maligna.
Nomenclatura
Tumor Benigno: características inocentes, indicando que permanecerá localizado. Tratável com remoção cirúrgica. Contudo, podem produzir mais do que massas localizadas e serem responsáveis por doenças graves.
Sua designação é feita acrescentando o sufixo -oma ao tipo celular do qual surgem (ex: em tecido fibroso, fibroma; em cartilagem, condroma)
Os tumores benignos epiteliais têm classificação mais complexa:
↳ Adenoma refere-se a neoplasias com padrões glandulares ou derivadas de glândulas
↳ Papiloma crescem em qualquer superfície, produzem frondes micro/macro semelhantes a dedos
↳ Pólipo é uma massa que se projeta acima de superfície mucosa, estrutura visível macroscopicamente
↳ Cistadenoma são massas císticas ocas que surgem tipicamente no ovário
OBS: alguns tumores malignos também podem crescer como pólipos, além de pólipos de origem inflamatória, não neoplásicos (ex: nasais)
Tumor Maligno
Neoplasias malignas que surgem em tecidos mesenquimais sólidos ou seus derivados são sarcomas (designados de acordo com tecido de origem, como fibrossarcoma, condrossarcoma)
As surgidas de tecido mesenquimal sanguíneo são leucemias ou linfomas
As originadas nas células epiteliais (independente da origem) são carcinomas, que são subdivididos em:
Adenocarcinomas: carcinomas que crescem em padrão glandular
Carcinoma de células escamosas
OBS: tumor é um termo mais informal e genérico; câncer refere-se à neoplasia maligna.
OBS²: as células de um tumor (benigno ou maligno) geralmente são semelhantes, como se tivessem derivado de uma única progenitora. Em casos incomum, sofrem diferenciação divergente, criando os tumores mistos. 
Um exemplo é o tumor misto de glândula salivar, que possui componentes epiteliais misturados com estroma fibromixoide, com ilhas de cartilagem/osso. Pode ser chamado de adenoma pleomórfico.
Teratoma é um tipo especial de tumor misto que contém células maduras/imaturas reconhecíveis ou de tecidos representativos de mais de uma camada de células germinativas. Originam-se de células embrionárias totipotentes
OBS³: na prática clínica, usa-se linfoma, mesotelioma, melanoma e seminoma para neoplasias malignas.
Componentes das Neoplasias
Parênquima: constituído pelas células neoplásicas proliferantes, define a natureza da neoplasia.
Estroma: vasos e tecido conjuntivo (suprimento sanguíneo, suporte)
OBS: a célula neoplásica maligna é modificada em seu genoma (mutação); apresenta alterações na sua diferenciação; pode se infiltrar pelos interstícios dos órgãos; pode ganhar a circulação sanguínea/linfática
Alterações Fundamentais para a Transformação Maligna
Autossuficiência nos sinais de crescimento: cresc. do câncer torna-se autônomo, não regulado
Insensibilidade aos sinais inibidores de crescimento
Evasão da apoptose: permite que as células cancerosas vivam sob condições que induziriam apoptose em células normais
Defeitos no reparo do DNA
Potencial infinito de replicação: torna as células cancerosas imortais
Angiogênese mantida: sustenta o crescimento das células cancerosas
Capacidade de invadir tecidos locais e disseminar-se para vias distantes (metastatizar). Ocorre mediante:
Invasão da MEC: (1) afrouxamento das junções intercelulares pela perda de função da E-caderina; (2) degradação pela secreção de enzimas proteolíticas ou indução da secreção de proteases pelo estroma; (3) alteração na fixação das células tumorais; (4) migração
Disseminação vascular e realojamento das células tumorais (no vaso, forma-se um êmbolo tumoral que extravasará formando o depósito metastático)
Reprogramação das vias metabólicas: alteração para glicose aeróbica mesmo com abundância de O2
Capacidade de escapar do sistema imune
Características das Neoplasias Benignas e Malignas
Diferenciação e Anaplasia: observa-se apenas no parênquima, é o grau de semelhança entre células neoplásicas e células normais
As neoplasias benignas são compostas por células bem diferenciadas, assemelham-se ao seu tipo celular normal
As neoplasias malignas têm maior variação de diferenciação das células do parênquima, desde bem diferenciadas até as completamente indiferenciadas. 
↳ Quanto mais diferenciado, mais difícil de se distinguir do tecido normal (ex: adenocarcinoma de tireoide).
↳ Alguns têm células indiferenciadas, caracterizando a anaplasia (característica de malignidade), havendo pleomorfismo e núcleos extremamente hipercromáticos.
↳ podem ser bem diferenciadas; moderadamente diferenciadas; ou indiferenciadas.
OBS: displasia é uma proliferação desordenada, mas não neoplásica.
Velocidade de crescimento: muitos tumores benignos crescem lentamente, a maioria dos cânceres cresce depressa. Existem exceções, como o leiomioma (do m. liso uterino), que aumentam de tamanho rapidamente durante a gravidez devido à estimulação pelo estrógeno.
Os tumores malignos que são mais indiferenciados crescem mais rapidamente
Invasão local: as neoplasias malignas não desenvolvem cápsulas como algumas benignas, além de crescerem por infiltração, invasão, destruição e penetração do tecido circulante.
Metástases à distância: implantes secundários de um tumor, descontínuos com o tumor primário e localizados em tecidos remotos.
Vias de Disseminação: 
implantes nas cavidades corporais e superfícies: característicos de câncer de ovário; ou neoplasias do SNC em passagem pelo LCR
linfática: típica dos carcinomas
sanguínea/hematogênica: típica dos sarcomas, freq. em fígado/pulmão
por contiguidade
OBS: essas duas últimas (3 e 4) são as características mais confiáveis que distinguem os tumores malignos dos benignos.
Diferenças entre Neoplasias
Epidemiologia
O carcinoma é mais frequente em pessoas maiores de 55 anos
Hereditários: retinoblastoma, pólipos adenomatosos familiares de cólon (não malignos, ↑ casos na família)
Distúrbios pré-neoplásicos adquiridos: aumentam a probabilidade de malignidade, mas a maioria não progride para o câncer. São: ceratose solar da pele (neoplasia maligna primária da pele), leucoplasia (proliferação de células escamosas – aspecto branco) da cavidade oral, vulva e pênis
Crianças: maior freq. de leucemia, linfoma e tumor do SNC
Adultos: maior freq. de carcinomas
Base Molecular do Câncer
Lesão genética não letal: devido a agentes ambientais ou herança na linhagem germinativa.
O câncer é formado pela expansão clonal de uma única célula precursora que sofreu essa lesão
Genes-alvo da lesão: (1) proto-oncogenes; (2) supressores tumorais; (3) reguladores da apoptose; (4) envolvidos no reparo de DNA
Carcinogênese
Oncogenes: induzem fenótipo transformado quando expressos. São, em maioria, versões mutadas dos proto-oncogenes (normais). Codificam fatores de transcrição e proteínas reguladoras do crescimento. São dominantes, a mutação de 1 alelo pode gerar transformação celular.
Genes supressores tumorais: impedem crescimento descontrolado, precisam de 2 alelos afetados (recessivo) para induzir o câncer. Indivíduos heterozigotos não têm, neoplasia (só se forma se há perda do outro alelo, perdada heterozigosidade), mas apresentam maior risco de desenvolver o câncer.
RB: sua mutação gera remoção de um “freio” da proliferação celular (ex: retinoblastoma, osteossarcoma, etc)
p53: sua mutação não transforma diretamente as células, mas permite e acelera aquisição de mutações em oncogenes e em genes supressores tumorais. Ou seja, permite um fenótipo mutante.
Outros: WT-1, tumor de Wilms; BCRA-1 (♀) e BCRA-2 (♀ e ♂), genes de reparo do DNA, causam carcinoma de mama.
Fatores que influenciam o crescimento tumoral
Cinética do crescimento tumoral: o tumor clinicamente detectável (~1g) já completou a maior parte de seu ciclo
Angiogênese tumoral: por fatores como VEGF e bFCF; 
Os vasos tumorais são tortuosos, formato irregular, formando uma rede vascular instável, com estrutura/função/localização anormais
Progressão do tumor: lesões pré-neoplásicas → tumores benignos → tumores malignos
Heterogeneidade do tumor: as células tumorais diferem quanto ao caráter invasivo; à capacidade metastática; à responsividade hormonal e suscetibilidade a agentes antineoplásicos
Imunidade Tumoral: vigilância imunológica é a maneira que o organismo tem de inspecionar células malignas emergentes, buscando-as e destruindo-as.
Há infiltrados linfocitários ao redor dos tumores (peritumorais) e em linfonodos que drenam sítios de câncer
Há hiperplasia linfoides linfonodais
Apesar de haver um aumento da frequência de neoplasias em imunodeficientes (menor vigilância), como os tumores malignos ocorrem também em pacientes imunocompetentes, essa vigilância não é perfeita
Eliminação de células neoplásicas e metastatizantes, havendo um papel protetor
Os clones mais adaptados são selecionados (“seleção Darwiniana”, imunoeditoração do câncer)
Defesa do Hospedeiro
Linfócitos T citotóxicos: mais importantes, relacionados à imunoterapia
Células NK: papel complementar, não precisa do MHC (sensibilização prévia) para destruir céls. tumorais
Macrófagos: destruição mediante produção de radicais livres de oxigênio
Resposta humoral (anticorpos): ativação de sist. complemento, opsonização, uso terapêutico efetivo
Antígenos Tumorais: presentes nos tumores e desencadeiam resposta imune
Produtos de modificação de oncogenes ou genes supressores de tumor, como proteínas RAS e p53
Produtos da modificação de outros genes: formam antígenos tumorais em potencial, geram uma autoproteína modificada que induz a imunidade antitumoral por ser reconhecida como “não-própria”
Proteínas superexpressas ou expressão aberrante: proteínas normais que são expressas anormalmente em células tumorais, desencadeando resposta imune (ex: ↑ expressão de tirosinase nos melanomas – enzima expressa normalmente, em baixa qtd., apenas em melanócitos – reconhecidas pelas céls. T)
Antígenos dos vírus oncogênicos: os mais potentes são as proteínas produzidas por vírus DNA latentes (ex: EBV e HPV
Glicolipídios e glicoproteínas de superfície: superexpressos na maioria dos tumores, geram resposta de célula T e anticorpos (ex: CA-125, CA-19-9, gangliosídeos GM2)
Antígenos oncofetais: proteínas expressas em altas quantidades nos tecidos normais em desenvolvimento (feto) e nas células cancerosas, mas não nos tecidos adultos. 
Há liberação desses genes que estavam silenciados quando há transformação maligna.
Não são imunogênicos (não induzem resposta imune antitumoral)
CEA (antígeno carcinoembriônico); AFP (α-fetoproteína)
Antígenos de diferenciação da linhagem celular: 
São autoantígenos normais, não induzem imunidade antitumoral (não imunogênicos)
Importantes porque são alvos em potencial para imunoterapia e identificação dos tumores
EX: linfoma de célula B – expressão de CD20; câncer de próstata – PSA;
Mecanismos de Evasão das Células Neoplásicas
Crescimento seletivo de variantes antígeno-negativas: na progressão tumoral, subclones fortemente imunogênicos podem ser eliminados
Mascaramento de antígenos: antígenos tumorais de superfície podem estar internalizados ou mascarados pelo glicocálice
Perda ou redução da expressão de MHC: não serão reconhecidas pelas céls. T, mas serão atacadas por NK
Ausência de coestimulação: evita sensibilização
Liberação de antígenos solúveis
Imunossupressão: agentes oncogênicos, tumores ou produtos de tumores podem ter ação imunossupressora (ex: TGF-β)
Inibição e Apoptose dos Linf. T Citotóxicos: células neoplásicas expressando FasL, destruindo céls. T que expressam o receptor Fas, eliminando as céls. T tumor-específicas.
Imunoterapia
Potencialização de mecanismos inespecíficos (BCG)
Anticorpos anti-células neoplásicas com moléculas tóxicas
Vacinas terapêuticas: imunização contra células/antígenos tumorais
Anticorpos monoclonais citotóxicos (ex: Rituximabe, anti-CD20)
Potencialização da atividade de linfócitos T: cultivo in vitro com IL-2 (prolif.), bloqueio de moléculas inibidoras (anti-PD-1 como Nivolumabe e Pembrolizumabe)
↳ A interação de PD-1 (na célula de defesa) com PD-L1 (seu ligante, expresso na célula tumoral) impede a imunidade contra o tumor. O bloqueio dessas moléculas impede essa inibição da imunidade
Características Clínicas dos Tumores
Qualquer tumor (benigno ou maligno) pode provocar morbidade e mortalidade
Efeitos Locais e Hormonais
Dependem da localização do tumor (um benigno de 1cm na hipófise pode destruir a gld. e gerar hipopituitarismo grave)
Apresentam compressão e crescimento destrutivo, formando ulcerações, sangramentos (melena, hematúria, se no trato digestivo, urinário) e infecções secundárias
No intestino, podem provocar obstrução;
Efeitos sistêmicos
Produção hormonal: um adenoma benigno de células-β pancreáticas (~1cm) pode produzir insulina suficiente para causar uma hipoglicemia fatal
Caquexia do câncer: perda progressiva de gordura e massa magra corporais, profunda fraqueza, anemia, anorexia
Não é provocada por demandas nutricionais do tumor e sim pela produção de fatores solúveis como citocinas e fator indutor de proteólise (PIF) produzidos pelo tumor e pelo hospedeiro (TNF, IL-1, IFN-γ ↑ catabolismo e ↓ síntese proteica)
Síndromes paraneoplásicas: sintomas em indivíduos com câncer que não podem ser prontamente explicados
Ocorrem em cerca de 10% das pessoas com neoplasias malignas
Podem ser a manifestação inicial de neoplasia oculta
Podem gerar problemas clínicos significativos (letais)
Podem mimetizar a doença metastática, atrapalhando o tratamento
EX: endocrinopatias, em que céls. tumorais não endócrinas produzem hormônio ectópico
↳ Síndrome de Cushing: a mais comum. É a prod. excessiva de corticotrofina (ACTH), em 50% dos casos observados o paciente possui um carcinoma pulmonar (de células pequenas)
EX2: hipercalcemia, a síndrome paraneoplásica mais comum
	↳ Relacionada a neoplasias na mama, pulmão, rim e ovário
	↳ Pode ocorrer por: (1) osteólise induzida por câncer (no osso primário ou na metástase*); (2) prod. de substâncias calcêmicas por neoplasias extraósseas (PTHRP-P, IL-1, TNF)
*Hipercalcemia decorrente de osteólise induzida por câncer na metástase não é considerada síndrome paraneoplásica.
EX3: neuromiopáticas, apresentadas como neuropatias periféricas, degeneração cerebelar, poliomiosite-símile, síndrome miastênica.
↳ Ocorre devido à reação cruzada entre anticorpos que deveriam atacar antígenos de células tumorais, mas atacam antígenos neuronais
EX4: manifestações vasculares e hematológicas, como a tromboflebite migratória e endocardite trombótica não bacteriana.
Graduação e Estadiamento dos Tumores
Métodos para quantificar a provável agressividade clínica de determinada neoplasia e sua aparente extensão e disseminação em cada paciente
São importantes para escolha terapêutica e estabelecimento de prognóstico
Graduação: tenta estabelecer estimativa de sua agressividade/nível de malignidade com base na diferenciação citológica das células tumorais
Os critérios para os graus variam com cada neoplasia:
↳ Grau de atipia
↳ Número de mitoses
↳ Necrose
↳ Padrão arquitetural
Grausem ordens de anaplasia crescente:
Grau I: bem diferenciado
Grau II: moderadamente diferenciado
Grau III: pouco diferenciado
Grau IV: indiferenciado
Estadiamento/Estágio: avaliação por exames clínicos e radiográficos. Os critérios são
↳ Tamanho da lesão primária
↳ Extensão da infiltração local
↳ Metástases em linfonodos regionais
↳ Metástases em linfonodos à distância
2 sistemas em uso atualmente: TNM e AJC
TNM:
T, tumor primário, sobre tamanho crescente da lesão primária (T1, T2, T3, T4)
N, envolvimento de linfonodo regional, sobre avanço progressivo do envolvimento nodal (N0, N1, N2, N3)
M, metástases, sobre presença ou ausência de metástases (M0 ou M1)
OBS: quando comparado à graduação, o estadiamento se comprovou de maior valor clínico.
Diagnóstico Laboratorial do Câncer
Métodos citológicos e histológicos, como excisão por biópsia, esfregaço citológico ou aspiração do tumor com agulha fina
Preparo técnico: material é processado, há inclusão em parafina, faz-se os cortes histológicos para obtenção das lâminas e coloração por hematoxilina-eosina (tudo: 24h)
Microscopia: exame detalhado e criterioso das características microscópicas
Macroscopia: processamento
Para o diagnóstico, é necessário ter cuidados com amostras e espécimes (fixação, não manipular, recipiente, identificação) e requisição (nome completo, idade, sexo, história clínica resumida, localização da lesão, hipótese diagnóstica, exames radiológicos). 
Além disso, no laudo anatomopatológico há informações sobre a graduação e o estadiamento.
Imuno-histoquímica: utiliza-se de anticorpos específicos para identificação de produtos celulares/marcadores de superfície.
Permite a categorização de tumores malignos indiferenciados, determinação do local de origem de tumores metastáticos, além da detecção de moléculas que apresentam significado prognóstico e terapêutico.
Marcadores Tumorais: pesquisa no plasma/líquidos corporais
Não podem ser usados para diagnóstico definitivo, mas podem ser testes de triagem e, às vezes, podem ser úteis para quantificar a resposta à terapia e a recidiva
PSA: triagem de adenocarcinoma de próstata; elevados no sangue nesse caso, é órgão-específico. Contudo, também está elevado em casos de hiperplasia prostática benigna. Normalmente, seria produzido em peq. quantidade pela próstata. Sensibilidade e especificidade baixas. Muito útil para detecção de doença residual/recorrência.
CEA: indica o local das neoplasias, se: cólon e reto (60-90%); pâncreas (50-80%); estômago e mama (25-50%). Pode ser produzido por condições não neoplásicas (cirrose, hepatite, RCUI e Doença de Crohn)
AFP: a produção normal ocorre no saco vitelino, fígado fetal e TGI fetal. Indica neoplasias hepáticas, testiculares, cólon, pulmão e pâncreas; contudo, também existe em condições não neoplásicas (cirrose, hepatite e gravidez).