Resumo de farmacologia 3 1 - Oxido nitrico e AINEs

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Resumo de farmacologia 3.1: 
Aula oxido nítrico, AINEs e glicocorticoides parte 01: 
Óxido Nítrico: 
A gente já falou do oxido nítrico em si como uma molécula sinalizadora, mas essa aula vai focar mais nos efeitos 
farmacológico de drogas que atuam modulando a sinalização mediada pelo oxido nítrico. Em linhas gerais o oxido nítrico na 
verdade é um mediador gasoso, de forma que apresenta fácil difusão pela membrana plasmática, ou seja, o oxido nítrico 
funciona como um mediador local que sinaliza em distâncias curtas, isso acontece por exemplo, na neurotransmissão, na 
resposta imunológica ( mediada por macrófagos na fagocitose ), na resposta mediada pela célula endotelial ( essa célula 
está bem próxima da musculatura lisa, de forma que o oxido nítrico difunde e alcança a célula muscular lisa). Então o oxido 
nítrico funciona como um mediador local agindo a poucas distâncias, embora se especule através de trabalhos que o oxido 
nítrico associado à hemoglobina possa ser transportado e liberado a longas distâncias do local de produção, mas isso ainda 
não está bem definido. O oxido nítrico apresenta rápida inativação por espécies reativas de oxigênio ou associação com 
grupamentos heme (Hb). Sintetizado a partir da L-arginina por Óxido Nítrico sintases (NOS). As NOSs apresentam 3 
isoformas: 
*iNOS : Induzível, expressa por células do sistema imune inato (macrófagos – principalmente - , neutrófilos estimulados por 
interferon- γ), células endoteliais (durante uma resposta inflamatória sistêmica, por exemplo na sepse, a produção massiva 
de citocinas pode levar a expressão de iNOS) e outros. Independente de cálcio (consegue começar a agir mesmo nas 
concentrações basais de cálcio, de forma que na verdade o que regula a produção de oxido nítrico pela iNOS é expressão 
gênica da iNOS, por exemplo o macrófago em repouso praticamente não expressa iNOS, mas se ele agora está infectado 
por uma bactéria e é adicionado TNF/ IFN-γ/IL-1 isso induz a produção da iNOS.) , induzível por estímulos pró-inflamatórios 
IFN-γ, LPS, TNF/IL-1 β. Essa enzima tem uma atividade catalítica muito alta de forma que as células produzem uma grande 
quantidade de oxido nítrico. Envolvida na imunidade e eliminação de microorganismos (por exemplo, camundongos 
nocaute para essa enzima, apresentam-se muito susceptíveis a infecções por parasitas intracelulares). 
*eNOS : Expressa principalmente pelo endotélio, constitutiva (apresentam uma expressão basal já da enzima e que não é 
muito sensível a modulação pela transcrição genica ), dependente de altas concentrações de cálcio intracelular. Regulação 
do tônus vascular periférico. Ativada por mecanorreceptores, GPCRs ativadores de Gq (M3, B2), agonistas que aumentam 
AMPc via fosforilação mediada por PKA. Mas o principal estimulo indutor da eNOS é a elevação da concentração de cálcio 
citosólica e isso pode ser mediado por vários estímulos, por exemplo, receptores acoplados a proteína Gq que ativam a 
fosfolipase C ( a bradicinina causa produção de oxido nítrico, a acetilcolina via receptores muscarinicos M3 , a epinefrina e a 
noraepinefrina ativando os receptores β-1-adrenergicos ). Essa elevação de cálcio faz com que o cálcio interaja com a 
calmodulina e esse complexo cálcio com calmodulina interage com a eNOS a ativando, esse mecanismo é parecido com o 
que ocorre com a nNOS. A eNOS ainda pode ser mediada por fosforilação devido a PKA. 
*nNOS : Expressa em neurônios. Constitutiva, dependente de cálcio. Envolvida no desenvolvimento neuronal, na 
plasticidade neuronal, na nocicepção. 
 
Vias de sinalização que elevam a concentração intracelular de cálcio, por 
exemplo, a produção local de bradicinina, a ativação de receptores alfa-1-
adrenérgicos, isso acaba ativando a eNOS. Ela acaba então, convertendo a 
arginina a citrolina, portanto liberando oxido nítrico. Como a célula 
muscular lisa está em justa posição com a célula endotelial, esse oxido nítrico gerado pela célula endotelial difunde para a 
célula muscular lisa, podendo interagir com uma forma de guanilato ciclase citosólica que as células musculares lisas 
expressam. A interação do oxido nítrico com a guanilato ciclase leva a sua ativação, dessa forma convertendo o GTP em 
GMPc. Esse GMPc ativa então a proteína cinase G (PKG) , ela então por meio da fosforilação regula uma série de respostas 
celulares, por exemplo, a via de sinalização do oxido nítrico, promove a abertura de canais de potássio, promove a inibição 
de canais de cálcio operados por voltagem, a PKG também inibe a abertura do IP3R, então a consequência é que contribui 
para hiperpolarizar a célula muscular lisa e impedir a mobilização de cálcio para o citosol, como consequência final isso 
causa relaxamento da musculatura lisa vascular e também vasodilatação. 
Então o oxido nítrico é um regulador importante do tônus vascular. Por exemplo, camundongos nocaute da eNOS são 
espontaneamente hipertensos por que não produzem oxido nítrico pela eNOS. Então aparentemente parece que o oxido 
nítrico contrabalanceia os efeitos vasoconstritores da atividade simpática, como por exemplo, da epinefrina e 
noraepinefrina, além de contribuir na vasodilatação mediada por algumas moléculas indutoras de vasodilatação como a 
bradicinina. 
Coração  Órgão que o oxido nítrico ganha uma grande importância na modulação farmacológica. Se comparar o coração 
com outros órgãos do corpo, ele é muito mal perfundido, obviamente que em condições saudáveis, existem mecanismos 
reguladores do fluxo sanguíneo e da função cardíaca, que garantem o suprimento de oxigênio para o coração. Mas isso 
torna-se problemático em pessoas que tem doenças como por exemplo deposição de placas de ateroma que são placas de 
gordura na parede do vaso e isso cria uma inflamação na parede do vaso (superfície da células endoteliais) que acaba 
causando a longo prazo ( processo crônico) a adesão de monócitos, esses monócitos tornam-se macrófagos, que são 
células que internalizam partículas de LDL e esses macrófagos ativados expressam um fator tecidual que ativa a cascata de 
coagulação ( via extrínseca), isso promove a agregação plaquetária, então com um tempo há a formação de um trombo na 
parede do vaso. Dessa forma se a doença não é tratada, isso pode causar duas coisas: isquemia (porque reduz o fluxo 
sanguíneo por aquele vaso e se ele for importante para o coração, pode afetar essa região) e infarto ( quando ocorre a 
obstrução completa do vaso sanguíneo, então uma área toda acaba morrendo porque não recebe suprimento vascular). No 
coração, na verdade a entrada de sangue rico em oxigênio (arterial ) é critica, para o coração diferente de outros tecidos 
que recebem o sangue oxigenado bombeado pelo ventrículo esquerdo, ele recebe o sangue em uma etapa critica, quando 
o átrio esquerdo se enche, sofre a diástole que chega o sangue trazido pelas veias pulmonares. Essa chegada de sangue 
dependendo de muitos fatores termodinâmicos e em uma pessoa saudável isso não é muito problemático, até porque se a 
pessoa tem uma capacidade cardiovascular e respiratória ruim ela irá cansar, mas para o individuo que tem problema 
cardíaco seja insuficiência cardíaca ou sofreu um infarto ou um processo em que está em vias de ter um infarto ou uma 
pessoa com angina onde a placa de gordura causa redução significativa do fluxo sanguíneo, nessas pessoas a atividade 
metabólica do coração é uma determinante critico da patogênese. Porque essa janela critica onde a pressão aórtica 
consegue ser maior do que a pressão feita pelos ventrículos, não ocorre batimento do ventrículo então o átrio se expande, 
então nessa etapa que o coração recebe o sangue arterial. 
Agora o que determina, por exemplo, a atividade metabólica do coração, é o trabalho de pós-carga, esse é trabalho que o 
coração fazpara bombear o sangue dele para os tecidos. O trabalho de pós-carga é maior se a resistência vascular 
periférica é maior, supondo um individuo hipertenso que teve uma pressão 15 por 10, nessa situação obviamente o 
trabalho necessário para bombear o sangue para o resto do corpo vai ser maior, a atividade metabólica do coração é maior 
e nessa situação se o miocárdio tem algum problema, por exemplo, infarto ou insuficiência cardíaca ou angina ( formação 
de uma placa que obstrui parcialmente o fluxo sanguíneo em uma artéria coronariana), o que acontece nesse situação é 
que se o trabalho de pós-carga é aumentado, aumenta muito a chance de ter isquemia, hipóxia, inclusive morte de uma 
parte do miocárdio, então pode ser perigosíssimo. Além do mais, a quantidade de sangue que chega ao coração no átrio 
esquerdo é determinante para a atividade metabólica do coração e um terceiro ponto é que a circulação coronariana é 
critica. 
Modulação farmacológica da via do NO: 
Fármacos nitratos orgânicos – Suponha uma pessoa com uma placa de ateroma em uma artéria coronariana, então 
obviamente o fluxo sanguíneo é reduzido, se causar vasodilatação de vasos colaterais, acaba desviando o fluxo sanguíneo 
para outra região, nesse caso para área afetada isquêmica, então isso é benéfico. De que forma os fármacos chamados de 
nitratos orgânicos (depois disso tudo finalmente o oxido nítrico vai entrar na história, não aguentava mais kkkkk), como 
trinitrato de glicerina e mononitrato de isossorbida, são uteis no tratamento de doenças cardiovasculares? Primeiro eles 
aumentam o fluxo sanguíneo nas artérias coronárias, devido a vasodilatação, como esses compostos liberam em solução 
oxido nítrico, isso causa vasodilatação devido ao relaxamento da musculatura lisa vascular e isso tem um efeito benéfico, 
pois como eles causam vasodilatação de vários leitos vasculares indiscriminadamente, então os nitratos orgânicos acabam 
causando desvio do fluxo sanguíneo para área afetada isquêmica e isso causa melhoria. O trinitrato de glicerina (na forma 
de comprimido sublingual, pois sofre metabolismo de primeira passagem muito intenso) é usado para tratamento 
emergencial de crises de angina, ele causa uma vasodilatação muito rápida e melhora o fluxo sanguíneo para a área 
isquêmica do coração. Por outro lado, outros agentes vasodilatadores como o dipiridamol, que causam dilatação somente 
das grandes artérias e não nas pequenas, são problemáticos, pois pelo contrário, eles causam prejuízo o caso de isquemia, 
pois eles causam sequestro do fluxo sanguineo da região afetada, como eles causam dilatação de artérias de grande 
calibre, ele piora a situação, pois diminui ainda mais o fluxo sanguíneo da região afetada. Então nesse sentido os nitratos 
orgânicos são muito mais vantajosos do que outros vasodilatores, porque eles causam desvio do fluxo sanguíneo para a 
área afetada, causando vasodilatação em vários leitos vasculares. Além do mais, os doadores de oxido nítrico (nitratos 
orgânicos) reduzem o trabalho de pós-carga, pois eles reduzem a incidência vascular periférica, como eles são agentes 
vasodilatadores, acaba que o trabalho necessário para bombear o sangue pelo ventrículo esquerdo é muito menor quando 
se utiliza nitrato orgânico, do que sem. Isso tem um efeito benéfico, porque reduz o consumo de oxigênio do trabalho 
cardíaco, o que é problemático em uma pessoa com angina por exemplo. Os nitratos orgânicos aumentam a pré-carga, por 
causa da vasodilatação eles causam uma vasodilatação das veias pulmonares, por exemplo, e isso facilita a chegada de 
sangue arterial ao coração. Então os doadores de oxido nítrico são muito uteis principalmente no tratamento de 
emergências e profilático no caso da angina, sendo menos eficazes no caso do infarto, principalmente porque quando 
ocorre um infarto aquela região do coração já morreu então tem pouca utilidade. Além de mais a elevação de GMPc , inibe 
a agregação plaquetária , não se sabe ao certo, mas é possível que o uso de nitratos orgânicos também contribua para 
impedir a progressão da aterosclerose ( de formação de placa de gorduras e de trombos na parede do vaso). 
Inibidores da fosfodiesterase V - A sinalização do oxido nítrico é regulada por enzimas chamadas de fosfodiesterases, que 
hidrolisam o GMP cíclico. A fosfodiesterase V é uma isoforma de fosfodiesterases seletiva para o GMPc, então ela hidrolisa 
o GMPc assim o inativando. Existem alguns fármacos que atuam sobre a fosfodiesterase V, como a sildenafila e a talanafila 
, esses fármacos ao inibirem a fosfodiesterase V, eles aumentam a concentração citosólica de GMPc. E como consequência 
eles potencializam a via de sinalização do oxido nítrico. Esses fármacos são muito uteis no tratamento da hipertensão 
pulmonar, uma doença que geralmente leva a insuficiência do átrio e ventrículo esquerdos – lado esquerdo do coração -, 
porque ocorre constrição de certos vasos pulmonares, a longo prazo pode causar a morte, nesse âmbito os inibidores da 
fosfodiesterase V e também os doadores de oxido nítrico são uteis para tratar a sintomatologia, pois devido a maior 
quantidade de GMPc, vai causar vasodilatação dessas veias pulmonares. Além do mais, a sildenafila inicialmente foi 
utilizada no tratamento da hipertensão, mas não se mostrou muito eficaz, entretanto se observou que ela é eficaz no 
tratamento da disfunção erétil masculina, em que aparentemente a produção de oxido nítrico é importante para a 
dilatação dos corpos cavernosos, então se potencializa a produção de GMPc também é útil na disfunção erétil. 
O oxido nítrico inalatório – Ele é útil no tratamento da síndrome de angustia respiratória do adulto, essa é uma doença 
diferente da presente no recém- nascido, que é normalmente associada a imaturidade pulmonar com deficiência na 
produção de surfactantes, só que no individuo adulto normalmente a angustia respiratória acontece quando tem 
inflamação pulmonar. Considerando inflamação pulmonar, por exemplo, com a pneumonia e formação de edema, então 
vai ter liquido na superfície do alvéolo, nessas condições, literalmente o alvéolo encharca. Evidentemente o alvéolo 
encharcado, prejudica a troca gasosa, porque o oxigênio difunde muito pouco diretamente na superfície aquosa, por isso 
existem os surfactantes para quebrar a tensão superficial das moléculas de agua e isso facilita a difusão do oxigênio na 
membrana das células epiteliais alveolares. Obviamente se tem inflamação pulmonar e extravasamento de liquido/plasma 
por conta da permeabilidade vascular, isso acaba prejudicando a troca de oxigênio. Agora pode-se melhorar essa condição 
se causa broncodilatação, por exemplo, pela administração de oxido nítrico inalado. Esse oxido nítrico inalado ao aumentar 
a produção de GMPc causa o relaxamento da musculatura lisa bronco e isso aumenta o fluxo respiratório do alvéolos. Isso 
traz melhoria para a função respiratória. 
Existem algumas ferramentas experimentais que foram desenvolvidas, mas que não são utilizadas na clinica, como os 
inibidores seletivos da iNOS – a L-NMMA/L-NAME – essas drogas são análogas a arginina. Em modelos de insetos e 
camundongo, eles se mostraram promissores para o tratamento da hipotensão, eles aumentavam a sobrevida, reduziam a 
mortalidade, mas para tratamentos clínicos isso não se comprovou verdadeiro. 
 
Anti-inflamatórios não esteroidais (AINES): 
Eles são chamados assim porque os fármacos corticoides (ou glicorticóides) são derivados do colesterol, então eles tem 
uma estrutura de esteroide, característica que os fármacos como a aspirina e o diclofenaco, que fazem parte desse grupo 
de não esteroidais, não apresentam. 
 
Acido araquidônico, COX-1 e COX-2: 
Para entender os alvos farmacológicos desses fármacos precisamos entender primeiramente como os mediadoreslipídicos 
são produzidos a partir de fosfolipídios da membrana. Muitos glicerofosfolipideos de membrana, que possuem um glicerol 
ligado a cadeia de acido graxo, apresentam na posição SN2 (posição esterificada numero 2) um acido graxo chamado de 
acido araquidônico. Existe um grupo de fosfolipases, que catalisam reações muito seletivas de hidrólise do acido 
araquidônico na posição SN2 de glicerofosfolipideos da membrana plasmática. As fosfolipases A2 aparentemente 
apresentam 3 isoformas identificadas: uma é a fosfolipases A2 citosólica dependente de elevação de cálcio intracelular, 
uma isoforma independente de cálcio cujo papel é muito questionável e uma fosfolipases A2 secretada que embora não 
pareça importante para produção inicial de acido araquidônico, parece ser importante para sustentar a produção 
continuada de acido araquidônico. A fosfolipases A2 dependente de cálcio é extremamente sensível a vias de sinalização 
celular, ela é regulada, por exemplo, pelo complexo cálcio com a calmodulina, por fosforilação, então ela é regulada por 
uma serie de estímulos. Estímulos estes que podem ser citosinas pro-inflamatórias, produtos bacterianos como o LPS, 
ativação de receptores Scry-1 por complexos IgE- antígeno na superfície de mastócitos, ativação mediada por receptores 
para moléculas quimiotáticas, como C5a, e outros, o interessante é que essa isoforma é estritamente regulada. Ocorreu a 
ativação da fosfolipases A2, ela cliva esse acido graxo e libera o acido araquidônico na célula, esse acido araquidônico ( ou 
acido hecoxatetranoico) é o percursor de todas as prostaglandinas e dos leucotrienos. 
As nossas prostaglandinas são geralmente derivadas do acido hecoxatetranoico, mas tem uma particularidade, os peixes 
tem um serie de ácidos graxos da serie ômega-3, que tem mais insaturações,então pessoas que se alimentam muito desses 
tipos de alimentos tem muita incorporação a partir do acido hecoxapentanoico. As prostaglandinas apresentam uma 
nomeação de acordo com o numero de insaturações, a maior parte das prostaglandinas que produzimos é da serie 2, pois 
possuem 2 insaturações, mas na suplementação da dieta com ômega-3, tem uma proporção considerável de 
prostaglandinas da serie 3. Especula-se que isso tem um bom efeito cardiovascular, pois aparentemente o tromboxano A3 
ele tem uma potencial menor na indução da agregação plaquetária, mas isso ainda é neboluso (palavra que o ele adoraaa 
usar). 
O acido araquidônico liberado pela ação da fosfolipases A2 é um percursor da síntese das prostaglandinas devido a ação 
das duas isoformas de enzimas chamadas ciclooxigenases – COX 1 e COX 2 -, elas são muito parecidas tendo uma 
homologia de cerca de 61%, são muito similares uma com a outra e catalisam essencialmente a mesma reação química. 
Essas enzimas COX catalisam uma desoxigenação do acido graxo em seguida de uma peroxidação e ciclização da molécula, 
então como consequência o acido araquidônico é convertido em prostaglandinas G2 e depois em prostaglandinas H2. A 
prostaglandina H2 é um percursor de todas as classes de prostaglandinas (E2, F2-alfa, I2, tromboxano A2,...). Ai o que vai 
ser feito da prostaglandina H2 depende de cada tipo celular, por exemplo, o macrófago expressa grandes quantidades da 
tromboxano A2 sintase e da prostaglandina E sintase de forma que os macrófagos produzem basicamente prostaglandina 
E2 e tromboxano A2, já as plaquetas só expressam praticamente tromboxano A2 sintase e produzem tromboxano A2, já as 
células endoteliais produzem prostaciclina e expressam prostaciclina sintase. Então dependendo do tipo celular, vai ser 
produzido um ou mais tipos de prostaglandinas. Diferentes isoformas da ciclooxigenases: 
COX-1: 
- Constitutiva na maior parte dos tecidos, por exemplo, essa enzima é expressa de forma constitutiva nas células do 
epitélio gástrico e da mucosa gástrica. A COX-1 parece ser importante para a produção fisiológica e homeostática 
de prostaglandinas, por exemplo, na mucosa gástrica a produção de prostaglandinas H2 é importante para a 
síntese de prostaglandina E2 na mucosa gástrica e essa PGE2 agindo em receptores EP aumenta a produção de 
muco e ela inibe o bombeamento de prótons e cloreto (ou seja, HCl) pelas células parietais, como consequência a 
COX-1 constitutivamente expressa na mucosa gástrica é fundamental para a gastroproteção, ou seja, é um 
processo fisiológico para proteger a mucosa gástrica dos efeitos nocivos do excesso de acido clorídrico que pode 
ser gerado. Tanto que para indivíduos que fazem uso prolongado de anti-inflamatórios não esteroidais que não são 
seletivos para a COX-2 essas pessoas invariavelmente desenvolvem gastrite, porque esse é mecanismo fisiológica 
protetor que depende da atividade da COX-1 gástrica. 
- Parece que a COX-1 e também a COX-2 nos rins tem um papel importante na produção de prostaglandinas 
vasodilatadoras, que se contrapõem aos efeitos vasoconstritores da angiotensina II e da norepinefrina, de forma 
que essa produção local nos rins de prostaglandinas é muito importante para a regulação do fluxo sanguíneo renal 
em pessoas hipertensas ou com insuficiência cardíaca. 
- Expressa em vários tecidos, papel no controle da produção de H+ e muco protetor gástrico, produção de 
prostaglandinas vasodilatoras nos rins. 
COX-2: 
- Didaticamente, a COX-2 é o alvo farmacológico porque ela é induzida durante a resposta inflamatória, por 
estímulos pró-inflamatórios, por exemplo, citocinas pró-inflamatórias (TNF, IL-1-beta,...), produtos bacterianos 
(LPS, lipoproteínas bacterianas), todos esses agentes estimulam a expressão da COX-2 em células endoteliais, 
macrófagos, mastócitos. 
- Induzida por estímulos inflamatórios. 
- Envolvida na produção de prostaglandinas na resposta inflamatória. Importante alvo farmacológico dos anti-
inflamatórios não esteroidais durante a resposta inflamatória. 
Exemplo.: Supondo que eu tenha uma faringite, devido a uma infecção por estreptococos, o estreptococos ele é 
reconhecido por macrófagos, induzindo a produção de citocinas pró-inflamatórias, isso induz a produção da COX-2 nos 
vasos sanguíneos das células endoteliais da faringe e nos macrófagos, essa COX-2 acaba sendo importante para a síntese de 
prostaglandinas e no tecido inflamado. 
O que é importante é as enzimas COX-1 e COX-2 são os alvos farmacológicos dos fármacos anti-inflamatórios não 
esteroidais, fármacos que são muito populares, tais como imezulina, dipirona, paracetamol, aspirina, ibuprofeno ( agora 
fala pelo menos de fármacos que eu conheço e consumo bastanteeee kkkkk). Todos esses fármacos são inibidores de 
alguma das ciclooxigenases, todos vão inibir a COX-2 e alguns com menor ou maior seletividade a COX-1. Todos esses 
fármacos inibem a síntese das prostaglandinas. 
Prostaglandinas: 
Elas receberam esse nome porque achava-se que elas fossem somente produzidas pela glândula da próstata, mas hoje 
sabe-se que as prostaglandinas são produzidas por praticamente todas as células do corpo: macrófagos, mastócitos, células 
endoteliais, neurônios, fibroblastos, células epiteliais e por ai vai. Os nomes das prostaglandinas foram dados de acordo 
com a caracterização da estrutura e usa-se uma nomenclatura através de letras, então as primeiras identificadas foram as 
prostaglandinas A, B e C, mas paradoxalmente estas prostaglandinas não tem nenhuma relevância fisiológica, porque eram 
produtos da decomposição da prostaglandinas E2 então elas nunca foram encontradas in vivo. Na nomenclatura das 
prostaglandinas, a letra diz respeito a ordem de classificação e o número diz respeito a quantidade de insaturações. E 
relação a nomenclatura dos receptores da Prostagladinas, o nome vai ser a letra da prostaglandinas + a letra P, exemplo: 
receptor da prostaglandinaD2 é o receptor DP. Prostagladinas mais importantes: 
PGD2 – Agonista de receptores DP e do CRTH-2, ambos receptores acoplados a proteína G e também do receptor TP ( 
receptor do TXA2 ). Um potente vasodilatador (causando vasodilatação agindo nos receptores DP), causa inibição da 
agregação plaquetária, relaxamento da musculatura gastrointestinal e uterina. A principal relevância dessa prostaglandina 
parece ser como vasodilatador. Além disso, ela também é quimiotáxica para certos leucócitos, como o eosinófilo e ela tem 
sido atribuída a patogênese da asma, parece que os leucócitos expressam o receptor e a PGD2 produzida por mastócitos 
recruta eosinófilos nas vias áreas em pacientes asmáticos e especula-se que isso contribua para promover a resposta 
inflamatória durante a asma alérgica. 
PGI2 (também chamada de prostaciclina) – Potente vasodilatador e potente inibidor da agregação plaquetária agindo em 
receptores IP, estimula a liberação de renina e promove a natriurese. Agonista de receptores IP. Bastante importante para 
a regulação da fisiologia vascular, nesse âmbito acreditava-se que os inibidores seletivos da COX-2 fossem uma verdadeira 
revolução no tratamento da dor inflamatória e da inflamação, porque como eles eram seletivos para a COX-2, eles não 
causavam gastrite praticamente, porque não inibiam a COX-1 na mucosa gástrica, só que o problema era que esses 
fármacos inibiam a síntese de prostaciclina pelas células endoteliais, então depois se observou que eles agravavam muito o 
risco de doenças cardiovasculares, como acidente vascular cerebral e infarto do miocárdio, tanto que os fármacos 
altamente seletivos já não são mais comercializados. 
PGE2 – Receptores EP1-4 (quatro receptores para PGE2). Potente vasodilatador (cooperando com a PGD2 e a prostaciclina, 
causando aumento do fluxo sanguíneo local durante a resposta inflamatória), mediador importante da hiperalgesia 
inflamatória (potencialização dos efeitos da bradicinina), indução da febre (ação no hipotálamo), contração uterina (pouco 
relevante na espécie humano no trabalho de parto), facilitação da transmissão da dor por neurônios aferentes no corno 
dorsal posterior da medula. 
* Hiperalgesia inflamatória  Algesia – processo que causa dor e hiper- elevação, ou seja, durante esse processo a dor 
inflamatória é amplificada basicamente pela síntese de PGE2. Embora a prostaglandina por si só não cause ativação das 
terminações nervosas nociceptivas, a PGE2 sinergiza com a bradicinina, então se tem uma pequena produção local de 
bradicinina (gerada durante a lesão vascular) e produção de PGE2, não só bradicinina porque outros estímulos causam dor 
também, mas particularmente a bradicinina, a prostaglandina vai amplificar muito a ativação das terminações nervosas e 
isso causa a dor. 
Exemplo 1.: Dor de dente - Uma dor que responde muito bem a anti-inflamatórios não esteroidais é a dor de dente, se a 
pessoa tem uma inflamação/infecção no canal, ela irá sentir uma dor absurda, mas essa dor irá melhorar com o anti-
inflamatório não esteroidais, porque esse tipo de dor é causada por uma inflamação local, por exemplo, durante a infecção 
essa bactérias ativam a produção de citocinas, que leva ao aumento da expressão de COX-2 e a síntese de PGE2. Essa PGE2 
amplifica a sinalização mediada durante a inflamação, por exemplo, pela bradicinina que é gerada localmente. Então 
quando ingere o anti-inflamatório não esteroidais, melhora bastante, mesmo que o prostaglandina por si só não cause dor, 
mas com a nibição da produção continuada a mesma, então como ela cooperada com a bradicinina potencializando a sua 
resposta, a dor inflamatória é diminuída. 
Exemplo 2.: Quando torce o tornozelo e dói só de encostar em algum local – A prostaglandina que é gerada localmente 
amplifica muito a nocicepção ( a ativação da terminação nervosa nociceptiva), mediada por exemplo pela bradicinina. 
Além do mais a prostaglandina é gerada na medula espinhal e a dor é um processo complexo que depende da medula, 
pessoas que sofreram uma lesão na medula em determinado estágio não percebem mais dor na perna nem através de um 
estimulo mecânico, porque na verdade a dor não é um fenômeno local, ela depende da conexão entre a terminação 
nervosa nociceptiva que é gerada com a lesão ( por exemplo, produção de bradicinina gerou a liberação de ATP, prótons, 
calor que vai ativar o neurônio e esse neurônio vai liberar mediadores químicos, entre eles a PGE2, e essa PGE2 vai atuar 
em terminações nervosas que vão até o tálamo e isso que faz perceber a dor ) com o SNC. Então os anti-inflamatórios não 
esteroidais, ao inibirem a COX-2, inibindo a síntese de PGE2, eles inibem essa facilitação da dor nesse neurônio nociceptivo 
isso localmente no local da lesão. Parece que na medula a COX-1 parece ser importante, embora alguns autores mostrem 
que o COX-2 também é induzida na hiperalgesia. 
 
 
NÃO FALOU DA FIGURA EXPLICITAMENTE, mas a 
figura fala de hiperalgesia só coloquei para vcs 
verem msm, pq tem essa figura em dois slides. 
 
 
*Febre – Supondo que está com dengue, se está infectado com o vírus da dengue, então os macrófagos e os monócitos vão 
produzir muitas citocinas pró-inflamatórias, essa citocinas, também são chamadas de pirógenos endógenos, porque eles 
causam febre. Existem também os pirógenos exógenos, exemplo o LPS, que é liberado pelas bactérias durante uma 
infecção bacteriana, isso ativa o sistema imunológico que pode atuar no macrófago para que ele produza citocinas pro-
inflamatórias, ou ainda, pode agir no hipotálamo induzindo a produção da COX-2. Essa COX-2 é importante para a síntese 
da PGH2 e no hipotálamo é gerada a PGE2, ainda não bem o mecanismo envolvido, mas a produção global de PGE2 no 
hipotálamo causa um reajuste do ponto de regulação temporal, pois na condição de febre há um aumento do ponto de 
regulação temporal. Então se toma, por exemplo, aspirina, paracetamol, dipirona, diclofenaco, é inibida a COX-2 no 
hipotálamo, portanto inibindo a síntese de PGE2 no hipotálamo, e com isso não tem febre (inibindo a elevação da 
temperatura corporal). 
*TXA2 (tromboxano A2, tem esse nome por ser gerado por plaquetas durante a agregação plaquetária e formação de 
trombos) – Vasoconstrição, papel fundamental na agregação plaquetária, induzindo-a pela ligação ao receptor TP, 
broncoconstrição embora isso não pareça ser importante de doenças pulmonares. Agonista de receptores TP. 
*PGF2α – Contração do miométrio na musculatura lisa uterina na espécie humana, agonista de receptores FP. Parece ser 
pouco importante, pelo menos pelo que se sabe dos efeitos farmacológicos dos anti-inflamatórios não esteroidais. 
Mecanismo de ação dos fármacos anti-inflamatórios não esteroidais: 
Todos eles são inibidores competitivos com menor ou maior afinidade dos sítios catalíticos das ciclooxigenases-1 e/ou -2, 
se ligando ao sitio catalítico da enzima e inibindo a sua atividade, obviamente isso impede a produção de prostaglandinas 
H2 e como consequência de não produção de PGH2, não tem síntese também de outras prostaglandinas, pois a PGH2 é a 
percussora de todas elas. 
Os fármacos anti-inflamatórios não esteroidais são fármacos analgésicos, reduzindo a dor, mas só são eficazes para dores 
de fundo inflamatório, eles não são uteis nas dores neuropáticas, ou seja, por exemplo, dor associada a infecção pelo vírus 
da Herpes simples, que causa dor devido a infecção o vírus nos neurônios, esse tipo de dor não responde a esse tipo de 
farmaco, porque nesse caso a prostaglandina não parece ser importante para hiperfunção desses neurônios, parece que é 
a lesão que o vírus causa nas terminações nervosas que causa a dor. Esses fármacos também não são eficazes para a dor 
causada, por exemplo, na dordo membro fantasma, dor causada na região amputada, pois as prostaglandinas não estão 
presentes nesse tipo de dor, sim houve uma lesão neuronal. Também não são eficazes para as dores associadas a 
fibromialgia, também é um tipo de dor de fundo neuropático. Já na inflamação, as prostaglandinas são importantes, 
durante a inflamação macrófagos podem produzir prostaglandinas E2, as células endoteliais também e as prostaglandinas 
geram a hiperalgesia, principalmente a PGE2 produzida localmente, agindo em receptores EP nas terminações nervosas, 
amplifica a sinalização mediada pela bradicinina, facilitando a abertura de canais iônicos de sódio. 
Propagação de impulsos elétricos ao longo do tempo em uma terminação nervosa – A bradicinina sozinha causa uma 
propagação de impulsos em uma magnitude 
muito baixa, a prostaglandina E2 sozinha 
não causa nada praticamente. Mas se 
administrou PGE2 e depois a bradicinina, há 
uma grande diferença na magnitude dos 
impulsos nervosos nessa terminação 
nervosa, então a PGE2 potencializa muito o 
efeito da bradicinina. 
Efeitos terapêuticos dos anti-inflamatórios não esteroidais: 
Sinais cardinais da inflamação: Calor (a região inflamada aquece devido à vasodilatação, aumentando o fluxo sanguíneo na 
região), rubor (a região fica avermelhada porque ocorre vasodilatação), tumor (porque ocorre à formação de edema, ou 
seja, há extravasamento de liquido dos vasos sanguíneos para a região ao redor) e dor (hiperalgesia). As prostaglandinas 
participam de todos esses processos, por isso que os fármacos que inibem a atividade das ciclooxigenases são chamados de 
anti-inflamatórios. Então todos os fármacos anti-inflamatórios não esteroidais agem sobre todos esses processos, pois 
como a PGD2, a PGE2 e a prostaciclina causam vasodilatação, então como esses fármacos inibem a atividade catalítica da 
COX-1 ou da COX-2, eles inibem a formação das prostaglandinas e isso inibe a vasodilatação. Além do mais se aumenta o 
fluxo sanguíneo e a permeabilidade celular, vai aumentar a formação de edema, sendo que as prostaglandinas sozinhas 
não causam edema, mas elas cooperam com moléculas que causam edema como a bradicinina, histamina e outros. Como 
esses fármacos bloqueiam a produção das prostaglandinas vasodilatadoras, isso reduz o fluxo sanguíneo vascular e inibe a 
formação de edema. Além do mais, como inibe a produção de PGE2, também inibe a dor inflamatória (inibe a hiperalgesia). 
Embora esses fármacos sejam muito uteis para tratar as manifestações clinicas da inflamação, eles não tratam a condição, 
por exemplo, em indivíduos com artrite reumatoide, normalmente utilizam por toda a vida esses fármacos, pois elas têm 
uma doença autoimune que causa lesões nas articulações, e esses fármacos eles não tratam a lesão tecidual (eles não 
tratam o que causa os sintomas), mas sim as manifestações da resposta inflamatória, eles são eficazes para diminuir a dor, 
mas eles não vão bloquear a destruição da articulação nesse caso, ou seja, não são eficazes para tratar a progressão da 
doença. 
*Ação anti-inflamatória: 
Redução da vasodilatação – Inibição da produção de PGE2, PGI2 e PGD2, vasodilatadoras. 
Redução do edema e dor inflamatória. 
*Ação antipirética (reduzem a temperatura corporal durante a febre): Inibição da produção de PGE2 no hipotálamo, em 
resposta à ação de pirógenos como TNF, IL-1 e LPS. Bloqueio do mecanismo de reajuste da temperatura corporal em 
situações onde ocorre a febre, não interfere com a regulação homeostática da temperatura corporal. 
*Ação analgésica: Bloqueio da produção de PGE2 que potencializa ação da bradicinina nas fibras nociceptivas periféricas e 
age facilitando a transmissão de fibras de dor aferentes na medula. 
 
Efeitos adversos dos anti-inflamatórios não esteroidais: 
*Distúrbios gastrointestinais: Úlceras gástricas e sangramentos gastrointestinais. 
A produção de PGE2 pela COX-1 inibe a produção de H
+ gástrico e promove a produção de muco gastroprotetor. Para 
indivíduos que utilizam AINES não seletivos para a COX-2 ou que também inibem a COX-1, depois de um tempo irão 
desenvolver gastrite pela inibição da produção de PGE2 que teria um efeito gastroprotetor. Se toma, por exemplo, aspirina, 
que é um farmaco não seletivo, então acaba inibindo a produção de PGE2 e acaba diminuindo a produção de muco e 
aumentando a produção de acido clorídrico pelas células parietais. Esse processo é menos problemático para os AINES 
seletivos para a COX-2, como o valdecoxibe, etoricoxibe e rofecoxibe. Alguns estudos sugerem que o COX-2 também esteja 
envolvida na gastroproteção, mas em linhas gerais, os fármacos seletivos para COX-2 teriam pequena chance de causar 
gastrite, em alguns casos apenas agravando a gastrite que o próprio paciente já possua. 
Como uma forma alternativa, pode usar um AINE pouco seletivo que acaba inibindo em parte a COX-1, mas juntamente 
com outro farmaco que reduza a secreção de acido clorídrico, como o omeprazol que é um inibidor de bombas de prótons. 
*Efeitos renais adversos: Insuficiência renal aguda. 
Se o individuo não possui qualquer problema renal ou hipertensão, os AINES não são problemáticos, mas para indivíduos 
que possuem hipertensão, insuficiência cardíaca, lesão renal glomerular, os AINES podem ser um problema, porque parece 
que as COX-1 e COX-2 são expressas nas células justa glomerulares nos glomérulos renais e elas são importantes para a 
produção de prostaciclina e outras prostaglandinas vasodilatadoras. Essas prostaglandinas causam dilatação aumentando o 
fluxo sanguíneo local, o que se contrapõem aos efeitos vasoconstritores da angiotensina II e da noraepinefrina. Então 
aparentemente a produção de prostaglandinas aumenta em resposta ao aumento da atividade simpática e da atividade de 
ligação de angiotensina II. Elas causam vasodilatação nas arteríolas glomerulares e isso é importante para manter o fluxo 
sanguíneo renal, em condições de hipertensão, de redução do volume circulatório que ocorre na insuficiência cardíaca ou 
lesão renal. Então em pacientes hipertensos, os AINEs causam risco de causar insuficiência renal e agravar a doença 
cardíaca vascular, mas isso é um estado transitório. 
Problemas devido a inibição da produção de PGE2 e PGI2, que auxiliam na manutenção do fluxo sanguíneo compensatório à 
ação da noradrenalina e da angiotensina II. 
*Riscos de sangramentos: 
Os AINEs não seletivos para a COX-1 aumentam o risco potencial de sangramentos, sendo pouco perigoso no caso de 
pessoas saudáveis, que não usam anticoagulantes ou que não tenham problemas de diminuição do numero de plaquetas, 
mas é perigoso para pacientes com dengues e pacientes que fazem uso de anticoagulantes, como a varfarina. É menos 
problemático para os anti-inflamatórios em geral, pois a maior parte deles atua como inibidores competitivos reversíveis 
da COX-1, mas é muito mais perigoso para a aspirina. A aspirina causa acetilação irreversível em uma serina no sitio 
catalítico da COX-1 ou COX-2, nas células gerais é menos preocupante, pois estão sempre renovando as suas 
ciclooxigenases, mas as plaquetas por serem células anucleadas tem certa quantidade de ciclooxigenases que não é 
possível de ser renovada. Então se inibe a atividade da COX-1 pela aspirina, essa plaqueta não conseguirá produzir 
tromboxano A2 e isso é importante para a agregação plaquetária e menos preocupante para pessoas saudáveis, mas para 
indivíduos com dengue hemorrágica, a aspirina irá intensificar muito a hemorragia (Não usar esse medicamento em caso 
de suspeita de dengue –comercial – ahhhh faz sentido kkkkkk). As plaquetas também são importantes para a formação de 
trombos e para prevenir os sangramentos espontâneos. 
Inibição da produção de TXA2 devido à inibiçãoda COX-1 plaquetária. Muito relevante no caso da aspirina. 
*Distúrbios cardiovasculares graves: 
Observado no caso dos AINEs inibidores seletivos da COX-2. Eles foram desenvolvidos a certo tempo atrás e tinha muita 
esperança nesses fármacos como um grupo, pois eles inibiam a COX-2 que é responsável pela síntese de PGE2 durante a 
inflamação ( hiperalgesia, vasodilação, edema e febre) e quase sem inibir a COX-1, portanto não interferindo na agregação 
plaquetária e na síntese de PGE2 na mucosa gástrica. Então esses fármacos foram propostos para alivio da dor, mas sem 
causar os efeitos colaterais que os AINEs causavam. Foi possível desenvolver esses fármacos, pois a COX-1 não possui um 
bolso hidrofóbico volumoso no sitio catalítico, então se desenhasse uma molécula com um grupo hidrofóbico volumoso ela 
iria “encaixar” somente no sitio catalítico da COX-2, sem se ligar a COX-1, nesse âmbito que surge os grupos dos coxibs. 
Infelizmente, tudo na farmacologia ( e na vida também) tem os prós e os contras, então em estudos clínicos foi observado 
que esses fármacos aumentavam consideravelmente o risco de doenças cardiovasculares graves, porque aparentemente 
esses fármacos inibem a produção de prostaglandinas vasodilatadoras pelas células endoteliais, mas esses fármacos não 
interferem com a produção de TXA2 gerada pelas plaquetas. Eles aumentam a produção de TXA2 e reduzem a produção de 
prostaciclina, como a prostaciclina causa vasodilatação e inibe a agregação plaquetária, especula-se que ao ingerir esses 
AINEs seletivos para a COX-2, o equilíbrio é quebrado e há a produção de prostaglandinas vasoprotetoras que medeiam 
vasodilatação e inibição da agregação plaquetária, então em indivíduos que já possuem problemas cardiovasculares, eles 
seriam agravados, pois haveria o desenvolvimento de placas de gordura na parede das artérias e formação de trombos nas 
artérias, então eles agravavam quadros como infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral. Então, alguns deles não 
são mais comercializados, os mais seletivos para COX-2. 
Provavelmente associado à inibição seletiva da produção de PGE2 e PGI2, pela COX-2 induzida no endotélio, vasodilatadoras 
e no caso da PGI2 inibidora da agregação plaquetária. 
Exemplos de AINEs usados na clinica: 
 
Maior chance de distúrbios gástricos 
↑ 
 
 
 
↓ 
Maior chance de efeitos adversos cardiovasculares 
 
Os AINEs variam enormemente no grau de seletividade, mas todos eles inibem a C0X-2, até mesmo porque isso parece ser 
fundamental para os efeitos anti-inflamatórios, mas varia muito em relação a COX-1, existem desde aqueles com maior 
seletividade para COX-1 ( ceterolaco, maior chance de distúrbios gástricos) até os mais seletivos para a COX-2 ( maior 
chance de efeitos adversos cardiovasculares). 
AINEs particulares: 
* Aspirina: 
- Causa inibição competitiva irreversível das COX-1/2, devido à acetilação de uma serina do sítio catalítico, inibição das COX 
por tempo prolongado. Inibição da ativação do NFκB (efeitos anti-inflamatórios adicionais em relação aos AINEs, esse efeito 
é compartilhado com os outros salicilatos, como o acido salicilico) por meio da inibição da degradação do I κB. 
- Risco de sangramentos – Interação com varfarina e em patologias com desordens da coagulação, ex: dengue, febre 
amarela. Inibição prolongada da função plaquetária, porque as plaquetas não sintetizam novas COXs por serem células 
anucleadas. 
- Vantagem: Baixas dosagens, efeito benéfico antitrombótico, em indivíduos com distúrbios cardiovasculares, ex: infarto do 
miocárdio, progressão da angina. Ao reduzirem a agregação plaquetária, impedem a formação de trombos. 
- Intoxicação (salicismo): Somente em altas dosagens de aspirina ou de acido salicílico. Desacoplação da fosforilação 
oxidativa no musculo esquelético, aumento do consumo de O2, aumento da produção de CO2, alcalose respiratória, 
depressão do centro respiratório. Isso pode ser grave para causar coma e até morte. Pode ser tratado com bicabornato. 
* Paracetamol (Acetaminofen): 
- Fraca ação anti-inflamatória, muito pouco eficaz na redução da vasodilatação e da formação do edema, mas muito eficaz 
como analgésico e antipirético. 
- Metabolismo hepático citocromo p450 → Gera um composto extremamente tóxico o N-acetil-p-benzoquinona imina, que 
é um composto reativo com elétrons não emparelhados, esse composto se não for conjugado a glutationa é extremamente 
tóxico, se liga covalentemente a proteínas, causa lesão do DNA, peroxidação de lipídeos, então isso pode causar hepatite e 
inflamação renal. Mas esse composto só é gerado em altas doses de paracetamol ou quando tem uma disfunção hepática, 
como uma hepatite e há problemas na produção de glutationa. Isso pode ser revertido se coloca um agente redutor. 
- Toxicidade hepática e de túbulos renais, na ausência da glutationa. Náuseas, vômitos, lesão hepática.