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11/05/2019 1 HEMOSTASIA CENTRO UNIVERSITÁRIO IBMR – 2019.1 ANÁLISES CLÍNICAS III Prof. MSc. Lucas Machado Moreira HEMOSTASIA Conjunto de mecanismos empregados pelo organismo com a finalidade de controlar os distúrbios hemorrágicos e da coagulação; Mecanismos de controle da hemostasia: • Interação do endotélio (integridade x lesão); • Plaquetas; • Fatores da coagulação e fibrinólise; De forma didática → dividida em 3 fases: • Hemostasia Primária; • Hemostasia Secundária; • Hemostasia Terciária; 11/05/2019 2 HEMOSTASIA Eventos hemostáticos Vasoconstrição arteriolar; Aderência e ativação plaquetária (hemostasia primária); Geração de trombina e fibrina (hemostasia secundária); Tampão permanente – mecanismos regulatórios; Hemostasia terciária – Dissolução do coágulo; HEMOSTASIA https://www.youtube.com/watch?v=e4cQw70owYA 11/05/2019 3 HEMOSTASIA PRIMÁRIA PLAQUETAS Pequenos fragmentos citoplasmáticos • Formados a partir da fragmentação citoplasmática dos megacariócitos; • Forma discoide; • Circulam por 7 a 10 dias, sem interagir com outras plaquetas ou outras células do sangue; Quando expostas a agente agonista → passam de estado não adesivo para condição adesiva (shape change); Na hemostasia as plaquetas desempenham as funções de adesão, secreção, agregação e atividade pró-coagulante; HEMOSTASIA PRIMÁRIA PLAQUETOPOESE MEGACARIÓCITO 35 a 100 µm de diâmetro Núcleo lobulado, cromatina grosseira, Citoplasma com grânulos Estimulada por trombopoietina – produzida no fígado e nos rins 11/05/2019 4 HEMOSTASIA PRIMÁRIA PLAQUETOPOESE HEMOSTASIA PRIMÁRIA PLAQUETA 11/05/2019 5 FORMAÇÃO DO TROMBOPLAQUETÁRIO ADESÃO GP IIb FvW Colágeno Plaqueta lesão endotelial exposição do colágeno fator de von Willebrand adesão plaquetária ativação plaquetária reação de liberação (ADP, fibrinogênio) e síntese de TxA2 FORMAÇÃO DO TROMBOPLAQUETÁRIO REAÇÃO DE LIBERAÇÃO ADP Serotonina FI(fibrinogênio) FvW Fator V Hidrolases ácidas G. denso G. alfa Vesículas Fibronectinalesão endotelial exposição do colágeno fator de von Willebrand adesão plaquetária ativação plaquetária reação de liberação (ADP, fibrinogênio) e síntese de TxA2 ativa complexo fosfolipídico (fica exposta à superfície) ativação da via intrínseca da coagulação 11/05/2019 6 FORMAÇÃO DO TROMBOPLAQUETÁRIO ATIVAÇÃO PLAQUETÁRIA AGREGAÇÃO GP IaIIa GP IIb FvW Colágeno PlaquetaGP IIbIIIa GP IaIIa GP IIb FvW Colágeno Plaqueta GP IIbIIIa Fibrinogênio Plaqueta IP3 IP3 11/05/2019 7 HEMOSTASIA PRIMÁRIA Agentes Pró-coagulantes do Endotélio Fator de Von Willebrand (vWf): Proteína plasmática transportadora do fator VIII; Codificada por gene alocado no cromossomo 12; Sintetizado pelas células endoteliais da rede vascular e dos sinusóides hepáticos; Os megacariócitos também produzem vWf que ficam armazenados nas estruturas do citoplasma plaquetárias denominadas α-grânulos; O vWf atua como uma ponte, reagindo com receptores das plaquetas e estruturas do subendotélio, e como está unido ao fator VIII sua presença facilita a formação do coágulo inicial; Megacariócito HEMOSTASIA PRIMÁRIA Agentes Pró-coagulantes do Endotélio Fibronectina: Glicoproteína presente no plasma, na lâmina basal da parede vascular e em grande concentração nos α-grânulos plaquetários; Sintetizada pelas células endoteliais, fibroblastos e outras células; Atua facilitando a adesão das plaquetas ao endotélio lesado; Fator Tissular (Tromboplastina): Sintetizado em vários órgãos (cérebro, placenta, pulmão) e pelas células das camadas mais profundas da parede vascular; Seu aumento de produção está ligado ao estímulo após lesão endotelial; 11/05/2019 8 HEMOSTASIA PRIMÁRIA Agentes Pró-coagulantes do Endotélio Outros: Outras substâncias de efeito coagulante são sintetizadas pelas células do endotélio, como: • Trombina; • Fator Ativador de Plaquetas (PAF); • Fator V; • Inibidores da Ativação do Plasminogênio (PAI); Agentes Pró-coagulantes do Endotélio HEMOSTASIA PRIMÁRIA 11/05/2019 9 HEMOSTASIA PRIMÁRIA Agentes Anticoagulantes liberados pelas células do Endotélio Prostaciclina: atua como vasodilatador e inibidor da agregação plaquetária; Substâncias ativadoras do plasminogênio: as células endoteliais secretam os ativadores do plasminogênio tipo t- PA(tissular); Moléculas heparina-símile: (sulfato de heparina, sulfato dermatam) que se ligam a uma substância inibidora da trombina, denominada antitrombina III, esta ligação facilita a reação da anti-trombina com a trombina; Proteínas de Superfície: trombomodulina (se liga a trombina); HEMOSTASIA endotélio intacto inibe agregação plaquetária inibem prostaciclina e óxido nítrico Endotélio intacto moléculas semelhantes à heparina catalisam ações da antitrombina III inativa trombina e outros fatores de coagulação trombomodulina trombomodulina + trombina ativa proteína C clivagem proteolítica dos fatores Va e VIIIa inibe a coagulação Antiplaquetárias Efeitos anticoagulantes Equilíbrio entre atividades antitrombóticas e pró-trombóticas; 11/05/2019 10 HEMOSTASIA moléculas semelhantes à heparina catalisam ações da antitrombina III inativa trombina e outros fatores de coagulação trombomodulina trombomodulina + trombina ativa proteína C clivagem proteolítica dos fatores Va e VIIIa inibe a coagulação Efeitos anticoagulantes células endoteliais sintetizam ativadores do plasminogênio atividade fibrinolítica Equilíbrio entre atividades antitrombóticas e pró-trombóticas; Efeitos fibrinolíticos HEMOSTASIA PRIMÁRIA VASOS SANGUÍNEOS Resposta vascular – Vasoconstrição: Redução do fluxo sanguíneo da área afetada; Manutenção das superfícies endoteliais opostas unidas entre si; Esta resposta apenas se mostra eficaz nos pequenos vasos da microcirculação; Endotélio rompido – “Pró-coagulante”: • Contração vascular; • Adesão plaquetária (vWF); • Agregação plaquetária; • Ativação dos fatores de coagulação; 11/05/2019 11 HEMOSTASIA SECUNDÁRIA FATORES NOME SÍNTESE I Fibrinogênio fígado, SRE II Protrombina fígado III Tromboplastina, Fator tecidual tecidos IV Cálcio tecidos V Ac-globulina, Fator lábil, Próacelerina fígado VII FÍGADO Fator estável, Próconvertina, Fator do soro, Acelerador da protrombina fígado VIIIACT Fator Anti-hemofílico A (FAH), Globulina anti-hemofílica SRE e endotélio VIII (vW) Fator von Willebrand endotélio, SRE e megacariócitos IX Fator Anti-hemofílico B, Fator de Christmas, Globulina anti- hemofílica b fígado X Fator Stuart-Prower fígado XI Antecedente Tromboplasmático do plasma, Fator Anti-hemofílico C, PTA fígado XII Fator Contato, Fator de Hageman fígado XIII Fator estabilizador da fibrina, Fator Lorand-Laki , Fibrinase fígado, megacariócitos PRÉ-CALICREÍNA Fator Fletcher fígado CININOGÊNIO DE ALTO PESO MOLECULAR Fator Fitzgerald, de Williams ou de Flaujeac fígado PROTEÍNA C endotélio PROTEÍNA S endotélio Nomenclatura dos Fatores plasmáticos da coagulação e local de síntese. Abreviatura; SRE: sistema retículo endotelial (sistema monocítico fagocitário). Fonte: SCHWARTZ. Via extrínseca Via intrínseca Via comum Compilado de Pacheco,N.R., 2010. 11/05/2019 12 HEMOSTASIA SECUNDÁRIA INICIAÇÃO Monroe & Hoffman, 2009 HEMOSTASIA SECUNDÁRIA AMPLIFICAÇÃO Monroe & Hoffman, 2009 11/05/2019 13 HEMOSTASIA SECUNDÁRIAPROPAGAÇÃO Monroe & Hoffman, 2009 MEDIADORES INFLAMATÓRIOS Derivados de proteínas plasmáticas Sistema da coagulação e das cininas Inflamação e coagulação interlaçadas Vía intrínseca da coagulação – fator XII – ativado pelo aumento da permeabilidade vascular pelo contato com colágeno ou membranas basais lesadas, iniciando uma cascata Expressão de receptores ativados por proteases (PARs) – induzem P-selectinas, quimiocinas e citocinas, receptores de integrinas, indução de COX-2, PAF e NO Cininas – peptídeos vasoativos CININOGÊNIO (Calicreínas) BRADICININA 11/05/2019 14 HEMOSTASIA SECUNDÁRIA FASE DE FINALIZAÇÃO Uma vez formado o coágulo de fibrina sobre a área lesada, o processo de coagulação deve se limitar ao sítio da lesão para se evitar a oclusão trombótica do vaso; Para controlar a disseminação da ativação da coagulação, intervêm quatro anticoagulantes naturais: Via do fator tecidual (TFPI) Fator tecidual e Fator VIIa Proteína S e C Fator V/Va; Fator VIII/VIIIa Fator XII; XI; IX; X; II; VIIAntitrombina III 11/05/2019 15 HEMOSTASIA TERCIÁRIA SISTEMA FIBRINOLÍTICO Fator XIIa Fibrinogênio t-PA u-PA Plasminogênio FIBRINA PLASMINA PDF PAI-1 O grande efetor da fibrinólise é a plasmina, que cliva a fibrina nos resíduos de lisina e arginina, formando os chamados produtos de degradação de fibrina (PDF), incluindo, neste grupo, o D-dímero. A plasmina é originada a partir da clivagem do plasminogênio por ativador do plasminogênio do tipo tecidual (t-PA) e do tipo uroquinase (u-PA). O t-PA é liberado do endotélio a partir do estimulo da plasmina, e o u-PA é ativado pela própria plasmina e pelos fatores de contato ( pré-calicreína; cininogênio de alto peso molecular e fator XII). O principal inibidor da fibrinólise é o inibidor de ativador de plasmonogênio (PAI-1) que age inativando t-PA e u-PA. Outros citados são: α2- antiplasmina, a α2-macroglobulina e a α1-antitripsina, que atuam diretamente sobre a plasmina formada. PAI-2 = inibidor do ativador do plasminogênio tipo 2. LIMA,L.M.et al., 2006 HEMOSTASIA Doenças da Hemostasia Primária (Púrpuras): caracterizam-se por sangramentos mucocutâneos, alterações no tempo de sangramento ou nas provas da avaliação plaquetárias; Doenças da Hemostasia Secundária (Coagulopatias): manifestam-se por hemorragias maiores (viscerais ou hemartrose) localizadas em diferentes locais do organismo e alterações nos exames de TTPa e TP; Doenças da Hemostasia Terciária (Tromboses): caracterizam-se pela formação anormal de trombos no interior das artérias ou veias; 11/05/2019 16 Formas de manifestações hemorrágicas Petéquias Hemorragias cutâneas puntiformes, produzindo uma lesão avermelhada com um diâmetro < 2 mm; Equimoses Sangramento difuso Hemartrose PÚRPURAS PLAQUETÁRIAS Quantitativas – Trombocitopenias Diminuição da produção – Deficiências nutricionais, leucemias, síndromes mielodisplásicas, anemia aplásica, infecções Diminuição da sobrevida – Autoimunidade, pós-transfusão, medicamentos, infecções e CIVD. Sequestro – Hiperesplenismo (esplenomegalia) Diluição - Tranfusões Qualitativas Herdados – genéticos Síndrome de Bernard-Soulier (gp da membrana) – Autossômico recessivo Trombastenia de Glansmann – Não agregação – Autossômico recessivo Adquiridos – Aspirina e outros AINEs 11/05/2019 17 PÚRPURAS PLAQUETÁRIAS Podem ser divididas em: * Púrpuras plaquetopênicas – por alteração quantitativa das plaquetas (trombocitopenia); * Trombocitopatias ou Trombastenias – por alteração qualitativa das plaquetas; LÓPEZ,G.I. E. et al., 2008 Sangramento gengival Petéquias LOGGETTO,S.R. 2009 Fonte: Guerra,J.C.C. 11/05/2019 18 PLAQUETOPATIAS Plaquetometria (Normal ou Elevado) Disfunção plaquetária (Estágio de Agregação Plaquetária) Congênita Adquirida Macroglobulinemia Dextrano Drogas Tromboastenia de Glanzmann Síndrome de Bernard-Soulier Pseudo Doença de Von Willebrand Def. do receptor de difosfato de adenosina Deficiência do fator de colágeno Distúrbios envolvendo os grânulos plaquetários Macrotrombocitopenias hereditarias O alelo normal H produz fator VIII funcional e atua como dominante, o alelo mutante h condiciona a ausência do fator. Homens XhY e mulheres XhXh serão hemofílicos COAGULOPATIAS 11/05/2019 19 HEMOFILIAS A hemofilia é uma doença hemorrágica hereditária, caracterizada pela deficiência dos fatores VIII (hemofilia A) ou IX (hemofilia B) da coagulação; É uma doença de herança recessiva ligada ao sexo, resultante de mutações nos genes que codificam os fatores VIII (hemofilia A) ou IX (hemofilia B), ambos localizados no braço longo do cromossomo X; Outro aspecto genético importante é que cerca de 30% dos casos das hemofilias ocorre como consequência de novas mutações, não havendo, neste caso, história de hemofilia conhecida na família; Clinicamente, as hemofilias A e B são semelhantes, sendo o diagnóstico realizado através da dosagem da atividade dos fatores VIII e IX, respectivamente; HEMOFILIAS As hemorragias podem ocorrer sob a forma de hematúria, epistaxe, melena/hematêmese, ou se apresentarem como hematomas, sangramentos retroperitoniais e hemartroses, sendo esta, uma das manifestações mais características das formas graves da doença; Nestes pacientes, as primeiras hemartroses geralmente ocorrem entre o 1º e 2º anos de vida, época de início da deambulação. As hemartroses afetam mais frequentemente as articulações do joelho, tornozelo, cotovelo, ombro e coxa-femoral; Em longo prazo, as hemartroses de repetição estão associadas a sequelas motoras, contraturas e deficiência física; A hemofilia não tem cura e a base do seu tratamento é realizada através da infusão do concentrado de fator deficiente, que pode ser de origem plasmática ou recombinante; MINISTÉRIO DA SAÚDE. DISPONÍVEL EM : http://portal.saude.gov.br 11/05/2019 20 HEMOFILIAS Diagnóstico Laboratorial: Tempo de Sangramento, Contagem de plaquetas, TP = Normais; Tempo de Coagulação = Normal (em casos leves) e pouco a muito prolongado nos casos mais graves; TTPa = Aumentado Dosagem dos fatores VIII e IX são indispensáveis para o diagnóstico; AVALIAÇÃO LABORATORIAL DA HEMOSTASIA CENTRO UNIVERSITÁRIO IBMR – 2019.1 ANÁLISES CLÍNICAS III Prof. MSc. Lucas Machado Moreira 11/05/2019 21 TESTES LABORATORIAIS: COAGULOGRAMA I TEMPO DE SANGRAMENTO Método de Duke Punção, com lanceta descartável, no glóbulo da orelha ou polpa digital, disparando um cronômetro; Com um papel de filtro de 30’ em 30’ toca-se a incisão observando o tempo decorrido entre a incisão e o estancamento da hemorragia; Valor de Referência: 1 a 3 minutos; TESTES LABORATORIAIS: COAGULOGRAMA I PROVA DO LAÇO Determinar a pressão arterial do usuário, seguindo as recomendações técnicas; Voltar a insuflar o manguito até o ponto médio entre a pressão máxima e a mínima (Ex.: PA de 120 por 80 mmHg, insuflar até 100 mmHg). O aperto do manguito não pode fazer desaparecer o pulso; Aguardar 5 minutos com o manguito insuflado; Orientar o usuário sobre o pequeno desconforto sobre o braço; Após 5 minutos, soltar o ar do manguito e retirá-lo do braço do paciente; 11/05/2019 22 TESTES LABORATORIAIS: COAGULOGRAMA I PROVA DO LAÇO Procurar por petéquias na área onde estava o manguito e abaixo da prega do cotovelo; Escolher o local de maior concentração e marcar um quadrado (com caneta) de 2,5 x 2,5 cm; Contar nessa área o número de petéquias; A prova do laço é considerada positiva se forem contadas 20 ou mais petéquias; VR: Negativa (menos de 20 petéquias); TESTES LABORATORIAIS: COAGULOGRAMA I TEMPO DE COAGULAÇÃO (TC) Material: 2 tubos ( diâmetro de 10 x 120 mm) com 1 mL de sangue totalem cada. Um dos tubos é inclinado de 30’ em 30’ até que o coagulo seja observado, anotando o tempo gasto para a coagulação. Em seguida, o outro passa a ser observado com a mesma técnica → média dos dois tubos; Interferentes: Anticoagulantes usados in vivo e punção venosa difícil ou traumática; VR: 5 a 1O minutos; Interpretação: Um prolongamento do TC pode ser causado por hipofibrinogenemia, por deficiência de alguns dos fatores do sistema intrínseco e pela presença de anticoagulantes circulantes; 11/05/2019 23 TESTES LABORATORIAIS: COAGULOGRAMA I RETRAÇÃO DO COÁGULO Método qualitativo: Completa; Parcial; Irretrátil; A retração de coágulo está relacionada diretamente ao número e à funcionalidade das plaquetas e inversamente proporcional ao grau de anemia; TESTES LABORATORIAIS: COAGULOGRAMA II AVALIAÇÃO DOS FATORES PLASMÁTICOS DA COAGULAÇÃO Citrato de Sódio tamponado a 0,109 mol/L (3,2%) é o anticoagulante recomendado para os testes de coagulação; As normas NCCLS recomendam uso o Citrato de Sódio tamponado a 0,109 mol/ L (3,2%) numa proporção de 9:1; Evitar condutas que possam gerar formação de microcoagulos, hemólise pré e pós coleta; Executar o exame o mais rápido possível, o plasma deve ser separado em até 30 minutos após a coleta e, dependendo da prova a ser executada, pode ser congelado por 4 horas, no máximo; Cuidado com amostras coletadas em cateteres venosos; 11/05/2019 24 TESTES LABORATORIAIS: COAGULOGRAMA II TEMPO DE PROTROMBINA (TP) Consiste na observação da formação de coágulo de um plasma citratado ao qual é adicionado um substituto da tromboplastina tecidual; O tempo de TP avalia os fatores plasmáticos ativados pela via extrínseca (VII) da coagulação e da via comum (X,V, II e I); Sensível à deficiência de fatores da coagulação dependentes da vitamina K (VII,X e II); Valor de Referência: 10-14 segundos; Como liberar os resultados: Tempo do testemunho: 10 segundos Tempo do paciente: 13,8 segundos Atividade de protrombina: 70% do normal RNI: 1,26 TESTES LABORATORIAIS: COAGULOGRAMA II ATIVIDADE PROTROMBÍNICA A atividade protrombínica do material é avaliada através do tempo (em segundos) e de uma curva de atividade (previamente preparada para cada lote da tromboplastina utilizada); PREPARO DA CURVA DE ATIVIDADE Faz-se uma mistura (pool) de pelo menos 3 plasmas normais obtidos do mesmo modo; distribui-se em 10 tubos da seguinte maneira: Tubos = 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 “Pool” plasma (ml) = 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 Sol. Fisiológica (ml) = 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0 Atividade (%) = 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 Com a mesma tromboplastina determina-se o Tempo de Protrombina de cada um dos tubos - o tempo do tubo l corresponde à 100% de atividade (*); Valor Normal: 70 a 100% de atividade; 11/05/2019 25 TESTES LABORATORIAIS: COAGULOGRAMA II RELAÇÃO NORMATIZADA INTERNACIONAL (RNI) A RNI foi instituída pela Organização Mundial de Saúde (OMS), em 1983, e expressa a uniformização dos resultados, pois leva em consideração o índice de sensibilidade internacional (ISI da tromboplastina) utilizado no ensaio, diminuindo as discrepâncias entre os resultados do tempo de protrombina, dando mais confiabilidade ao teste; Cálculo da RNI Relação dos tempos de protrombina (RP) = TP do paciente TP do testemunho RNI= (RP) ISI RNI= antilog ( log RP x ISI) Intervalo terapêutico ideal recomendado para o RNI3 I - American College of Chest Physicians and National Heart Lung, and Blood Institute Situação Clínica RNI Trombose venosa, profilaxia da (cirurgia de alto-risco) Trombose venosa profunda (TVP), tratamento da Embolia pulmonar, tratamento da Embolia sistêmica, tratamento da Embolia sistêmica recorrente Embolia arterial pós-operatória Prótese cardíaca com válvula de tecido Infarto agudo do miocárdio Doença de válvula cardíaca Fibrilação atrial Prevenção de AVC isquêmico em pacientes com fibrilação atrial 2.0 - 3.0 Prótese cardíaca com válvula mecânica (exceto idosos) 2.5 - 3.5 S. Antifosfolipídica (Antic. Lúpico e/ou ACA) alguns casos * * Se em concomitância com deficiência de ATIII, Prot. C, Prot. S. 3.0 – 4.0 11/05/2019 26 CAUSAS DE PROLONGAMENTO ISOLADO DO TP TESTES LABORATORIAIS: COAGULOGRAMA II TEMPO DE TROMBOPLASTINA PARCIAL (TTPa) O teste é iniciado a partir da recalcificação do plasma citratado na presença do material tromboplástico (sem atividade do fator tecidual) e de substâncias com carga negativa, como a sílica; Mede-se em segundos o tempo gasto na formação do coágulo, que pode ser medido visualmente, opticamente, ou por medidas eletromecânicas; O tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa ou PTTa) avalia defeitos da via intrínseca da coagulação, podendo, portanto, constatar a deficiência dos fatores da via intrínseca e da via comum da coagulação; Este teste é sensível a magnitude do efeito da heparina, sendo utilizado para o controle do uso deste anticoagulante; 11/05/2019 27 CAUSAS DE PROLONGAMENTO ISOLADO DO TTPa CAUSAS DE PROLONGAMENTO ISOLADO DO TP E TTPa 11/05/2019 28 HEMOSTASIA CENTRO UNIVERSITÁRIO IBMR - 2018.2 ESTÁGIO SUPERVISIONADO IIA Prof. MSc. Lucas Machado Moreira
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