AULA 2 Processos de absorção

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2. Processos de absorção sistemas de transporte através da membrana, 
fatores que afetam a absorção de fármacos, parâmetros farmacocinéticos 
avaliados na absorção, diferenças nos perfis de absorção conforme via de 
administração. 
 
1 Introdução 
O estudo da farmacocinética é uma etapa crucial no desenvolvimento 
de novos medicamentos e no ajuste de regimes de dosagem. A 
farmacocinética engloba todos os processos relacionados ao movimento dos 
fármacos (ou outros xenobióticos) no organismo após administração, são eles: 
absorção, distribuição, metabolismo e excreção, chamado de processo ADME. 
Neste contexto, serão discutidos a seguir tópicos relevantes na fase de 
absorção de fármacos, são eles: sistemas de transporte através da membrana, 
fatores que afetam a absorção de fármacos, parâmetros farmacocinéticos 
avaliados na absorção e diferenças nos perfis de absorção conforme via de 
administração. 
 
2. Definição de absorção 
 
 O conceito básico de absorção é descrito como o processo no qual os 
fármacos e/ou outras moléculas movem-se do local de administração para a 
circulação sistêmica. A fase de absorção é necessária em todas as vias de 
administração, exceto na via intravenosa na qual o fármaco é injetado 
diretamente na corrente sanguínea e nos casos em que o fármaco atue 
topicamente, ou seja, no local de aplicação. 
 
 \2.1 Sistemas de transporte através da membrana e barreiras biológicas 
 Para que ocorra a absorção o fármaco precisa atravessar barreiras 
biológicas e membranas biológicas que às constituem (ex. de barreiras: pele, 
epitélio gastrointestinal e endotélio vascular) por meio de diferentes 
mecanismos de transporte. É através destes mecanismos que moléculas como 
água, oxigênio, fármacos e demais substâncias conseguem mover-se pelo 
organismo, portanto são importantes não na absorção, mas em todo processo 
ADME. Para entender melhor como funcionam esses mecanismos, 
primeiramente precisamos entender como é a estrutura das membranas 
biológicas. 
 
2.1.1 Membranas biológicas 
As membrana biológicas que circundam as células são estruturas semi-
permeável composta por uma dupla camada de fosfolipídeos (modelo mosaico 
fluído). Outras moléculas como colesterol, proteínas e carboidratos também 
fazem parte da constituição das membranas biológicas. 
Devido ao caráter lipídico das membranas ocorre a fácil permeabilidade 
de compostos lipossolúveis. Já moléculas que possuem pouca 
lipossolubilidade precisam de processos especiais para atravessar as 
membranas biológicas, como, por exemplo, canais hidrofílicos formados por 
proteínas das membranas ou por sistemas específicos de transporte. 
 
2.1.2 Tipos de transporte 
 
Os principais tipos de transporte são: difusão simples ou passiva; 
difusão passiva por poros; filtração; mediado por carreador: transporte facilitado 
e transporte ativo; endocitose e exocitose. 
Fármacos lipossolúveis, de pequeno tamanho molecular e não ionizados 
conseguem atravessar as membranas plasmáticas por difusão passiva através 
da bicamada lipídica. Todo transporte passivo ocorre a favor do gradiente de 
concentração e sem gasto de energia. Quando alcança o equilíbrio o processo 
cessa. Com exceção da água que é uma molécula bem pequena, demais 
substâncias hidrossolúveis não consegue atravessar as membranas por 
difusão e precisam de mecanismos diferentes de transporte. 
A difusão passiva por poros (aquaporinas) ocorre com substâncias 
hidrossolúveis de pequeno tamanho (íons inorgânicos, metanol, água). Quando 
carregados positivamente ou negativamente estes poros/canais permitem a 
passagem de pequenos cátions e ânions, respectivamente. Essa passagem 
envolve fluxo de água, resultante de diferenças de pressão hidrostática ou 
osmótica através da membrana, o qual arrasta pequenos solutos. O processo 
de difusão por poros é muito importante nos tecidos renal e hepático. 
Na filtração o soluto e solvente movem-se juntos através da membrana 
lipídica, a favor do gradiente de concentração. O solvente, normalmente água, 
leva consigo moléculas hidrossolúveis de pequeno tamanho. Capilares e o 
glomérulo renal são os principais locais de ocorrência deste processo de 
transporte por membranas. As forças responsáveis pela filtração são pressão 
osmótica e hidrostática. 
O transporte facilitado e ativo são tipos de transporte mediado por 
carreador. Nestes casos proteínas especializada são responsáveis pelo 
transporte. Esse tipo de transporte é passível de competição e saturação dos 
carreadores. 
O transporte facilitado ocorre sem gasto de energia e a favor do 
gradiente de concentração. É utilizado para o transporte de substâncias 
polares, de alto peso molecular e íons (ex. glicose). Já o transporte ativo ocorre 
contra o gradiente de concentração, gradiente elétrico ou uma combinação de 
ambos e com gasto energético pela célula. Esta energia é fornecida por 
hidrólise do ATP ou de outras ligações altamente energéticas (ex. bombas de 
Na+/K+ ATPases) 
 A endocitose ocorre quando partículas sólidas (fagocitose) ou líquidas 
(pinocitose) são englobadas pela membrana, mediante sua invaginação e 
levadas para o interior da célula num vacúolo. Quando esses vacúolos fundem-
se com a membrana novamente e liberam o conteúdo vacuolar para o exterior 
da célula, o processo é chamado de exocitose. 
 
2.2 Fatores que afetam a absorção de fármacos 
 
2.2.1 Lipossolubilidade e polaridade molecular do fármaco 
 
Solubilidade lipídica é um dos determinantes mais importantes das 
características farmacocinéticas de um fármaco. Como visto anteriormente, 
fármacos lipossolúveis atravessam as membranas biológicas por difusão 
passiva devido seu perfil lipídico. A lipossolubilidade é um fator que está 
correlacionado com a polaridade da molécula. Substâncias polares são 
hidrossolúveis (ex. água) enquanto as apolares (ex. solventes orgânicos) são 
lipossolúveis. A lipossolubilidade de uma substância pode ser expressa em 
termos de seu coeficiente de partição lipídio-água (Log P), assim, quanto maior 
o Log P, mais lipossolúvel é a substância. Contudo o valor ideal de Log P para 
fármacos fica entre 2 a 5, isso porque valores abaixo desse limite dificultam a 
permeação pela membrana plasmática, enquanto que fármaco com log P maior 
que 5 podem ficar retidos na membrana, devido a sua alta lipossolubilidade. 
 
2.2.2 Ionização do fármaco e ph do meio. 
 
Maioria dos fármacos são eletrólitos fracos que quando em solução 
apresentam uma parte ionizada e outra parte não ionizada. Essa dissociação é 
influenciada pelo pH do meio, ou seja, fármacos ácidos fracos em ph básico 
encontram-se predominantemente em sua forma ionizada (com carga), o 
contrário ocorre para as bases em que a predominância do forma ionizada 
ocorre em ph ácido. Para cada fármaco, há um valor de pH do meio em que 
50% estão em forma ionizada, o qual é representado pela constante de 
dissociação (pKa). Qualquer pH diferente desse origina proporções diversas 
das formas ionizada e não ionizada. 
 
A constante de dissociação pKa é dada pela equação de Henderson-
Hasselbalch: 
 
 
 
 
 
A parte não ionizada é menos polar e, portanto, mais lipossolúvel que a 
forma ionizada. Como as membranas biológicas do nosso corpo são 
predominantemente lipídicas, consequentemente a parte não ionizada, 
lipossolúvel é mais facilmente absorvida devido o processo de difusão passiva. 
Assim, ácidos fracos são melhores absorvidos em meios ácidos e bases fracas 
em meios básicos. 
 
2.2.2 Concentração de fármaco no local, fluxo sanguíneo, e área de absorção. 
 
Quanto maior a concentração dofármaco e o fluxo sanguíneo no local 
de aplicação mais eficiente é a absorção. Os intestinos recebem um fluxo de 
sangue muito maior do que o estômago, por exemplo, de modo que a absorção 
no intestino é mais favorecida que no estômago. 
A área de superfície absorvente é um dos determinantes mais 
importantes da velocidade de absorção. Fazendo a mesma comparação 
anterior, o intestino possui uma superfície cerca de 1000 vezes maior que o 
estômago devido as bordas em escova contendo microvilosidades, assim a 
absorção de fármacos pelo intestino é mais eficiente. 
 As substâncias são absorvidas muito rapidamente a partir de grandes 
superfícies, como o epitélio alveolar e a mucosa intestinal. 
A absorção gastrointestinal é afetada por todos os fatores descritos 
acima mais: Motilidade gastrointestinal, Interação físico-química com outras 
drogas co-administradas ou com constituintes alimentares, alteração da 
estrutura e integridade funcional do epitélio gástrico e intestinal. 
 
2.3 Parâmetros farmacocinéticos avaliados na absorção 
 A taxa e a extensão com que um fármaco atinge a circulação sistêmica, 
ou seja, a estimativa de sua absorção é feita pela determinação de sua 
biodisponibilidade. Com exceção da via intravenosa, no qual o fármaco é 
administrado diretamente na corrente sanguínea alcançando 100% de 
biodisponibilidade (a absorção não é necessária), a administração de fármacos 
pelas demais vias possuem muitos interferentes (ver a seguir). 
 
2.3.1Biodisponibilidade 
 A biodisponibilidade (a) pode ser calculada através da área sob a curva 
(ASCtotal) da concentração plasmática vs. tempo obtida após a administração 
extravascular e a ASCtotal obtida após administração intravenosa. A ASC é 
proporcional à quantidade de fármaco que entra na circulação sistêmica e 
independe da velocidade. 
(a) Biodisponibilidade = ASC oral /injetada x 100 
 
2.3.2 Área sob a curva total (ASC total) 
A ASCtotal pode ser calculada pelo método dos trapézios. Após 
determinar a concentração plasmática versus tempo do fármaco em estudo e 
plotar os dados formando a curva, calcula a área de cada trapézio da curva 
pela seguinte equação: ASC = B (base maior) + b (base menor) / 2 x h (altura). 
No caso de uma curva: ASC = B (C maior) + b (concentração menor) / 2 x h ( 
ex. T3 – T-2). 
 Após, calcular a área de cada trapézio, soma-se os valores para 
encontrar a ASC0-t. Após, para obter a área total (ASCt) deve se achar o valor 
de ASC0- inf que é calculada da seguinte forma: ASC0- inf = Ct-f / K que é = 
0,693/ T1/2. 
 
2.3.3 Concentração plasmática máxima (Cmáx) e tempo máximo (Tmáx). 
A concentração plasmática máxima (Cmáx) corresponde a maior 
concentração sanguínea alcançada pelo fármaco após administração oral, 
sendo, por isso, diretamente proporcional à absorção. Desta forma, depende 
diretamente da extensão e velocidade de absorção, porém, também da 
velocidade de eliminação, uma vez que esta inicia-se assim que o fármaco é 
introduzido no organismo. 
O tempo máximo (Tmáx) é um parâmetro que representa o tempo para 
alcançar a Cmáx no plasma. Este parâmetro tem íntima relação com a 
velocidade de absorção do fármaco. Ambos, Cmax e Tmax são obtidos 
diretamente a partir dos dados experimentais como representado na figura 1. 
 
Figura 1. 
 
 
Curva da concentração plasmática versus tempo após a administração 
oral de uma droga hipotética. Cmax = concentração máxima; Tmax = tempo 
máximo; ASC 0-t = área sob a curva. 
 
2.4 Diferenças nos perfis de absorção conforme via de administração. 
 A escolha da via de administração do medicamento deve considerar o 
tipo de ação desejada, a rapidez de ação da mesma e a natureza do 
medicamento. As vias denominam-se enterais quando o fármaco entra em 
contato com qualquer segmento do trato digestivo (vias sublingual, bucal, oral e 
retal). As demais são designadas parenterais, já que não utilizam o tubo 
digestivo. 
 
2.4.1 Enterais 
 
2.4.1.1 Via oral 
 A via oral apesar de ser a via mais comum de administração de 
fármacos é a que apresenta maior prejuízo na biodisponibilidade, pois para 
chegar à circulação sistêmica o fármaco precisa atravessar barreiras locais 
como a mucosa intestinal, dissolver-se no meio, vencer as diferenças regionais 
de ph (estomago diferente do intestino) e escapar da inativação por enzimas na 
parede intestinal e no fígado, denominada de metabolismo de primeira 
passagem. 
Os fármacos absorvidos no trato gastrointestinal (TGI) são 
primeiramente levados ao fígado antes de caírem na circulação sistêmica 
limitando a eficácia de fármacos que sofrem extensa metabolização hepática. 
Nestes casos a dose administrada deve ser suficiente para assegurar a 
efetividade do fármaco. 
A absorção de fármacos por via oral irá acontecer no trato 
gastrointestinal (TGI), além de todos os fatores que afetam a absorção, 
comentados anteriormente, no TGI ainda possui a interferência de alimentos, 
motibilidade intestinal, tempo de esvaziamento gástricos, e presença de 
enzimas metabolizadoras. 
 
2.4.1.2 Via sublingual 
 
Não é tão comum de ser utilizada, mas diferente da via oral não sofre 
metabolização de primeira passagem isto porque o fármaco sofre absorção no 
local que é bastante vascularizado e cai diretamente na corrente sanguínea, 
promovendo efeitos rápidos. Contudo, a taxa de dissolução relativamente lenta 
da maioria das formas sólidas e a dificuldade em manter a droga dissolvida em 
contato com a mucosa oral por período suficiente de tempo limitam a absorção 
de fármacos por essa via. Porém, formulação que permitam a rápida 
dissolução do comprimido na secreção salivar pode ser um boa alternativa. 
 
2.4.1.3 Via retal 
É utilizada em pacientes que têm vômitos, estão inconscientes ou não 
sabem deglutir, como as crianças pequenas. Protege fármacos suscetíveis da 
inativação gastrintestinal e hepática, pois somente 50% do fluxo venoso retal 
têm acesso à circulação porta. A absorção pode ser errática ou incompleta, 
especialmente em pacientes com motilidade intestinal aumentada. Além disso, 
pode irritar a mucosa retal. 
 
2.4.2 Parenterais 
2.4.2.1 Via cutânea 
Pela via cutânea se absorvem medicamentos para efeitos tópico e 
sistêmico. A pele íntegra funciona como barreira, sendo a absorção muito lenta 
e ineficaz para a maioria dos fármacos. Por isso é fundamentalmente utilizada 
para obtenção de efeitos locais. 
A absorção cutânea é aumentada por uso de veículos lipossolúveis, 
lesões (queimaduras, ulcerações, lacerações), aumento de temperatura e grau 
de hidratação (curativos oclusivos e adesivos cutâneos). Os sistemas 
transdérmicos (adesivos ou patches cutâneos) são formas farmacêuticas de 
liberação contínua e prolongada. Facilitam a liberação controlada de princípios 
ativos através da pele até a circulação sistêmica. Os fármacos administrados 
por esses sistemas escapam do metabolismo de primeira passagem, e o nível 
sérico de manutenção se assemelha ao da infusão intravenosa contínua por 
vários dias. 
 
2.4.2.2 Via transdérmica 
Essa via de administração é ideal para um fármaco que precisa ser 
administrado lentamente e de modo contínuo por um longo período (ex. 
adesivos trasndérmicos de estradiol e nicotina). Dentre as vantagem é um 
método indolor e conveniente. Todavia podem causar irritabilidade cutânea ou 
reações de hipersensibilidade no local do adesivo. 
 
2.4.2.3 Via respiratória 
 A via respiratória pode ser usada para obtenção de efeitos locais ou 
sistêmicos. A grande área absortiva (estende-se da mucosa nasal ao epitélio 
alveolar), elevada vascularização e fluxo sanguíneo promovempicos séricos 
tão precoces como os obtidos com a via intravenosa. Exemplo de fármacos 
utilizados nesta via são aerossóis. Uma desvantagem dessa via é a potencial 
irritação da mucosa, ocasionada por várias substâncias. 
 
2.4.2.4 Intravenosa 
A via intravenosa propicia a obtenção de efeito imediato e níveis 
plasmáticos inteiramente previsíveis, pois a absorção não é necessária. A 
biodisponibilidade é de 100%. É a via indicada em emergências médicas e 
doenças graves para garantir obtenção rápida de níveis plasmáticos 
satisfatórios. 
 
 
2.4.2.5 Intramuscular 
A absorção por via intramuscular é geralmente rápida, havendo pronto 
início dos efeitos terapêuticos. É considerada mais segura do que a via 
intravenosa. Para que fármacos sejam por ela administrados, é necessário que 
permaneçam em solução nos líquidos intersticiais até serem absorvidos, e para 
isso se exige suficiente solubilidade em água no pH fisiológico. Se assim não 
ocorrer, os fármacos precipitam no local de injeção e não difundem até os 
capilares, sendo a absorção incompleta e muito lenta. Algum grau de 
lipossolubilidade é necessário para permear as células endoteliais dos 
capilares. Nesta via de administração o fluxo sanguíneo na massa muscular é 
determinante da velocidade absortiva. Pode se acelerar a absorção 
intramuscular mediante calor local, massagem e exercício. As soluções 
utilizadas são aquosas, oleosas e suspensões. 
 
2.4.2.6 Vias subcutânea e submucosa 
Vias subcutânea e submucosa, abrangendo, respectivamente, áreas 
abaixo de pele e mucosas, preveem absorção rápida, pois o fármaco só 
necessita ultrapassar células endoteliais para chegar à corrente circulatória. O 
fluxo sanguíneo regional é o maior determinante da velocidade de absorção. 
Uso de vasoconstritores prolonga os efeitos locais, e aplicação de calor ou 
massagem acelera a absorção. A via subcutânea pode ser depositária de 
formas farmacêuticas que liberam pequenas e constantes quantidades de 
fármaco durante certo período de tempo. Isso é conseguido com suspensões 
ou implantes, formas sólidas de lenta desintegração, implantadas no tecido. 
 
2.4.2.7 Inalatória 
A via inalatória é usada para os anestésicos voláteis e gasosos, servindo 
o pulmão tanto como via de administração quanto de eliminação. A troca rápida 
resultante da grande área e do fluxo sanguíneo possibilita a obtenção de 
ajustes rápidos na concentração plasmática. Fármacos utilizados pelos seus 
efeitos nos pulmões também são administrados por inalação, geralmente na 
forma de aerossol. Glicocorticoides (p. ex., dipropionato de beclometasona) e 
broncodilatadores (p. ex., salbut; Cap. 28) são administrados por essa via para 
alcançar altas concentrações locais, minimizando os efeitos adversos 
sistêmicos. 
 
3 Considerações finais 
 
 A absorção, como os demais processos farmacocinéticos, é modificada 
por diversos fatores ligados ao fármaco, forma farmacêutica ou as 
características fisiológicas do individuo. De forma resumida, um fármaco para 
ser bem absorvido ele precisa reunir características adequadas para atravessar 
as barreiras biológicos e alcançar a corrente sanguínea, sem ser degradado. 
Neste sentido é necessário conhecer as características físico-químicas do 
fármaco é via de administração adequada para garantir um boa absorção.