Patologia Geral

Prévia do material em texto

Patologia Geral
Conceitos basicos 
Agente etiologico : agente causados de algum processo.
Patogenia/Fisiopatologia ou patogênese : mecanismo da doença, sua descrição e como ocorre o processo.
Alteracoes morfológicas: o que se espera de normal esta alterada, como a cor, peso, forma, tamanho entre outras coisas, para assim poder identificar e direcionar o diagnostico. Não sendo muitas vezes o suficiente para a identificação, devido muitas doenças causarem a mesma alteração.
SIGNIFICADO CLÍNICO (do processo): como SINAIS (clínicos), como febre e SINTOMAS, como dor de cabeça; e a partir disso se suspeita de alterações morfológicas que não estão evidentes
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL: (p. ex.) Icterícia --> conseguir identificar a partir do teste de bilirrubina e descobrir antes que gere sinais (como amarelamento da pele). Realizar testes para eliminar hipóteses 
diagnosticar outras causas que poderiam levar à patogenia, que não fosse a verdadeira causa.
DIAGNÓSTICO: o nome da doença, o que o indivíduo tem de processo patológico.
PROGNÓSTICO: previsão do possível curso da doença para tal indivíduo.
Conceitos gerais da patologia
Homeostasia e seus limites
Células com estruturas e funções em equilíbrio. Por mais controlado que esteja o ambiente, vários fatores influenciam perturbando a homeostasia. Se uma célula necessitasse aumentar a produção de alguma proteína por certo motivo, sozinha não conseguiria, precisa da ajuda das outras células do mesmo tecido. Os nutrientes são iguais que chegaram a todas as células, essas apresentam um limite genético, assim irão se comportar de maneira padronizada.
As células não funcionam de maneira totalmente precisa, em uma situação que tenham células vizinhas de um determinado tecido, uma célula não irá produzir mais que as outras, pois estão recebendo os mesmos estímulos e liberando a mesma quantidade de secreção.
As células tem limites físicos, um órgão não pode crescer muito para não comprimir os outros, e também ocorre um limite nutricional, cada célula recebe quantidade adequada de nutriente, essas são nutridas pelos vasos sanguíneos .
Basicamente a homeostasia e o equilíbrio entre os três fatores:
- Físico: espaço físico, não pode estar comprimida, tem que ter seu espaço adequado.
- Genético: respondem de forma padrão, células tumorais não respeitam o padrão.
- Nutricional: irrigação sanguínea, em com os nutrientes e energia adequada
Conceitos de adaptação 
Quando estimuladas podem aumentar de tamanho, mudar sua forma entre outras coisas, para manter a homeostasia em equilíbrio. 
Ex: uma pessoa nadando ( estimulo), faz uso do musculo estriado cardíaco, células desse tecido não se proliferam em condições normais (mitose) ocorre então a HIPERTROFIA ( aumento do tamanho das células, através do aumento da actina e da miosina também ), vai de miocito normal para miocito adaptado, com isso passa a produzir mais estruturas se adaptando ao estimulo, dentro da homeostasia, para assim se tornar mais eficiente. Com isso aumenta sua atividade, o consumo de energia e liberação de radicais livres e O2, passa a produzir mais organelas entre outras coisas, no entanto, apresenta limite nutricional assim mantendo em homeostasia.
Sem estimulo, quando esse se cessa, a célula não consegue mais manter aquela estrutura, voltando ao tamanho inicial através da degradação de estruturas dentro da própria célula chamado de AUTOFAGIA causando a ATROFIA ( célula diminui de tamanho, miocito volta ao normal.
Pode acontecer das células desse indivíduo não conseguirem geneticamente aumentar de volume tão rápido ou que cheguem ao limite de espaço físico, ou se o indivíduo só faz exercício mas não coloca nutrientes para esta finalidade, faz com que estas células saiam do estado de homeostasia também. Haverá um desequilíbrio, no coração, entre músculos e vasos (pode ocorrer a diminuição dos vasos por causa do grade tamanho dos músculos cardíacos em volta). Essas células sofrem um HIPERESTÍMULO.
Hiperplasia e o aumento do numero de células.
Injuria ou lesão celular
Ocorre em situações em que saem da homeostasia. As células não conseguiram se adaptar a tempo, acabam se deformando, apresentando lesões como acúmulos de gordura ( por não conseguir gastar essa energia), em alguns casos de injuria as celular começam a produzir actina e miosina (proteínas contrateis), formando miofibrilas irregulares, e com baixa quantidade de hemoglobinas.
Existe um tempo em que a célula sobrevive em estado de injuria – sendo assim uma injuria reversível, sem estimulo ela consegue voltar ao normal. A partir do ponto de não retorno, não tem como reverter a injuria, ou seja, ocorre a morte celular(apoptose) ou necrose, esse ponto de não retorno vai variar conforme a celular.
PERÍODO: 
Processo de adaptação: nutricional, genética e física e tempo pra isso; respeito dos limites homeostáticos da célula Processo de injúria: sem respeito aos limites homeostáticos da célula; ela mantém viva porém com função alterada
Ponto de não retorno: a partir desse ponto, não adianta tentar reverter o agente causador.
Injúria irreversível: Sequelas alterações histológicas. (morte celular)
1o estímulo: célula pode se adaptar: aumenta ou diminui de volume (hipertrofia ou atrofia) ou quantidade (hiperplasia), dependendo do tecido via de duas mãos, quadro reversível.
Segundo estímulo: via de 2 mãos também, quadro reversível, mas com alterações funcionais nas células.
Terceiro estímulo: ultrapassa o ponto de não retorno (via de mão única).
Musculo cardíaco e esquelético – não fazem regeneracao
Causa de lesões e injurias 
-Deficiência na oxigenação, como por afogamento, altas altitudes. Isso ira causa HIPOXIA ( falta de O2 em graus variados, podendo ser leve ou intensa) ou ANOXIA ( ausência de O2 extremo). Em caso de altas altitudes ocorre a HIPOXIA, assim o organismo do individuo pode se alterar para viver nessa condições e proteger os órgãos vitais , aumentando o fluxo sanguíneo para esses locais, em casos extremos pode ocorrer necrose dos dedos ou ponta do nariz devido esse direcionamento do fluxo. 
-causas físicas: radiações solares, trauma mecânico, radiação ionizantes, queimaduras.
-causas químicas: agrotóxicos, elementos químicos, corantes, animais peçonhentos, conservantes.
-causas infecto-parasitarias: fungos, vírus, bactérias, protozoários entre outros 
-causas genéticas : ma formação 
-causas imunológicas: o próprio pus (exsudato purulento), inflamações, doenças autoimunes.
-causas nutricionais: tanto a falta como o excesso de alimentos que pode levar a alterações celulares 
Injuria isquêmica-hipoxica 
Isquemia --> redução do aporte sanguíneo para um órgão ou região, que levará a uma hipóxia, pois O2 é reduzido porque o fluxo sanguíneo foi reduzido. Graus diferentes de isquemia geram graus diferentes de hipóxia (baixa oferta de O2).
Mitocondria ( fosforilação oxidativa), reticulo endoplasmático rugoso ( síntese proteica), núcleo ( patrimônio genético assim garante a perpetuação daquele tipo celular, modelo para fabricar proteínas), membrana celular ( seletividade, proteção, tem função de manter o equilíbrio iônico-osmotico), além disso nas células ira ter a presença de bombas a ATPaseNA/K (enzimas)- degrada ATP para gerar energia para o transporte ativo.
Isquemia: arteríolas capilares e vênulas: se diminui entrada de fluxo sanguíneo (bloqueando a arteríola) leva a hipóxia; (bloqueio da vênula) também leva a hipóxia, porque a saída do fluxo será lenta, se há diminuição da saída de sangue, também haverá diminuição na entrada de sangue nos capilares, consequentemente, as células dos capilares receberão muito menos O2.
Célula diminuição do fluxo sangue, diminuição da concentração de O2 chegando menos na célula dificuldade das mitocôndrias de produzir ATP porque fazem fosforilação oxidativa e gastam O2 para isso células com dificuldade de produzir ATP via aeróbica, vão então produzir via anaeróbica, mas como teve redução de O2 e glicose devido a isquemia, então adaptação da célula para obter energiaa partir de glicogênio, nesse processo leva a produção de acido láctico dentro da celula assim reduzindo o PH dessa, o que auxiliara na ativação de algumas enzimas do lisossomo e do citoplasma que são degradativas, que poderam deterior a esturutra da celula , ira ocorre a compactação da cromatina, chegando ao ponto de não retorno, quando acaba esse estoque da celular ela diminui a produção de ATP.
Com a queda do ATP ocorre a diminuição do equilíbrio, diminuindo a função da bomba ATPase NA+/K+, aumentando a concentração de sódio no citoplasma, atraindo a agua, assim sua entrada deixara a celula turgida ( edema celular).
Célula ficará globosa e aquelas que por exemplo possuem microvilosidades, interdigitações, dendritos irão perder essa morfologia característica, porque encurtarão já que células se expandem, atrapalhando a função celular, a H2O pode entrar dentro das organelas (como no retículo) e os ribossomos presos no retículo que agora está cheio de H2O vão se soltando aos poucos e as proteínas são degradadas por essas enzimas que foram ativadas e as células necessitam delas para sua manutenção e as organelas ficam desgastadas porque não estão renovando a membrana, e então o citoesqueleto não sustentará mais essa célula que está cheia d'água e aí haverá formação de bolhas na membrana celular (deformidade cel.), fragilidade, pico de pressão, pode romper. Entrará água também nas mitocôndrias, que incharão e à medida que aumentam de volume sua membrana estica e as cristas se achatam, diminuem de tamanho (e produção de ATP cairá ainda mais) e a matriz também será alterada, progressivamente. É gerado um ciclo vicioso.
Bomba de sódio e cálcio e magnésio na célula também é através de ATPase, e então essa bomba para, e se há aumento do tamanho de retículo e mitocôndria (reservam Ca) por causa da H2O dentro da célula, essas irão se rompem, liberando esse Ca, o qual vai ativar essas enzimas degradativas que foram liberadas no citosol. DNAses vão picotar o DNA e o núcleo q estava compactado vai se fragmentar em pedaços e não será mais um NÚCLEO PICNÓTICO (quando a células já atingiu seu ponto de não retorno) e será então uma CARIORREXE. O Núcleo será degradado progressivamente até sumir e será então CARIÓLISE. Há também enzimas proteolíticas que degradarão estruturas celulares, AUTÓLISE(celula se autodigere): degradação da células por suas próprias enzimas, quanto maior o número de enzimas dentro da célula, mais rápido a autólise acontecerá
Acumulo de agua – Degeneração hidrópica
Degradação por acumulo de água: Degeneração Hidrópica
Degradação por acumulo de gordura: Esteatose
Degradação por acumulo de glicogênio: Glicogenose
Degradação por acumulo de lipídeos: Lipidose
PICNÓLISE, CARIORREXE E CARIÓLISE são FIGURAS DE SOFRIMENTO CELULAR, que só acontece pós o ponto de não retorno de uma isquemia hipóxica
Ponto de não retorno?? FATOR LIMITANTE: rompimento das bolhas na membrana da celular; ou o dano mitocondrial que à medida que as bombas vão parando, pH caindo, enzimas ativadas, degradação de proteínas de membrana que afetará a membrana mitocondrial também, até que uma hora perderão suas proteínas importantes para o citosol como a CITOCROMO C
- Os Sítios Bioquímicos Vulneráveis da Célula: 
Membrana citoplasmática: manutenção do equilíbrio iônico osmótico da célula, regula entrada e saída de substâncias principalmente bomba de Na- K- ATPase, regula concentração de sódio dentro da célula; transportadores; receptores; é uma barreira também.
Ribossomos soltos no citoplasma, produzem somente proteínas que ficam no citoplasma e são responsáveis pela síntese proteica. 
Retículo Endoplasmático Rugoso: produz ribossomos produção de proteínas para receptores, transportadores, segundos mensageiros, cascatas de reações químicas proteicas, proteínas do citoesqueleto: actina e miosina, enzimas lisossomais
Núcleo: patrimônio genético, contém todas as informações para a função (como síntese proteica) e fenótipo celular, duplica material genético (mitose).
Mitocôndria: produção de energia (ADP + Pi = ATP, que é o substrato da energia), fosforilação oxidativa; cristas mitocondriais (quanto mais cristas, mais prod. de ATP, céls principalmente q fazem secreção de íons como as que produzem e secretam HCl, ou cels dos túbulos renais) e matriz homogênea com DNA mitocondrial (importante!).
Esses sítios são essenciais e interdependentes.
Radicais Livres
Os radicais livres estao relacionados ao envelhecimento cellular das celulas, apresenta relacao com os processos degenerativos da injuria
Definição: e uma substancia altamente reativa por possuir um eletron livre não pareado com seu ultimo orbital que e capaz de realizar reações autocataliticas oxidativas. No momento que um elétron é doado, abre-se a ligação insaturada e o oxigênio se aproveita da situação (reação oxidativa endógena), e o elétron vai passando de molécula em molécula, causando destruição de moléculas orgânicas por oxidação ou per-oxidação, e só para de destruir moléculas quando encontra um anti-oxidante (vit. E, Vit C, betacaroteno, selênio)
Tipos : oxigênio ( O2- superóxido, H2O2, 0H-Hidroxila), nitrogênio ( NO- oxido nítrico, ONOO- peroxinitrito, NO2 e NO3), cloro ( CCL3-tricloreto de carbono, CCL4)
Os radicais livres geralmente agem em moléculas de:
- Lipídeos de membrana (tanto organelas como celular)
- Proteínas (perdem a especificidade)
- DNA (altera as bases) perde ou altera a função.
A membrana se torna permeável ou se rompe. A Proteína perde seu formato e portanto a função. A célula perde a capacidade de divisão, ou pode causar uma mutação, que pode gerar um câncer.
Fontes: Reações oxidativas endógenas(que gastam O2 e são dentro do organismo como a respiração celular). Metabolismos de substâncias exógenas/drogas. Radiação ionizante. Tetracloreto de carbono (CCl4): gera lesão hepática. Radiação solar, quebra moléculas de colágeno
Em alguns casos quando ocorre a destruição da hemácia (hemocaterese) dependendo da degradação o macrófago não consegue lidar com todo ferro que sera metabolizado. Uma parte sera acumulada (Fe) no macrófago o tecido, esse excesso pode levar a formar radicais livres – lesão no tecido – cicatrização – fibrosam podendo leva a formação de câncer, lesões entre outras coisas. 
MECANISMOS DE INATIVAÇÃO: enzimas antioxidantes, glutationa peroxidase, antioxidantes naturais ( vitamin A, vitamina E, vitamina C, selênio, B-caroteno)
Efeitos
Peroxido de membranas: introduz dois átomos de oxigênio, muda suas propriedade de fosfolipideos.
Oxidacao de proteínas – ligações cruzadas levando a quebras
Lesões ao dna devido alterações químicas – rupturas de fita – pode causar mutações, podendo surgir uma neoplasia.
Esteatose – degeneração gordurosa
*no fígado recebe o nome de lipidose
Geralmente ocorre no fígado por ser o órgão responsável pelo metabolismo de gordura
Esteatose ocorre quando a célula acumula triglicerídeos de maneira anormal.
*esteatose hepática, quando os hepatócitos acumulam gordura, sendo que eles nunca devem armazenar, mas sim metabolizar em moléculas que serão usadas pelo organismo
As gorduras da dieta vem na forma de triglicerídeos, a absorção começa no intestino delgado, ocorre acao sobre esses dos sais biliares que irão quebrar essas gotículas, além do auxilio da motilidade gastrointestinal, ocorre a imulsificacao, a lipase, vindo do suco pancreático, passa a quebrar os triglicerídeos formando 3 moleculas, a associação vai formar as micelas com o colesterol e a vitamina E sera então passado para dentro do enterocitos, os sais biliares retornam ao quimo não conseguem passar , no REL e transformado novamente em triglicerídeo, que irão se ligar Apoproteína transporta o (triglicerídeo + colesterol + fosfolipideo + vit.lipo) para o complexo de Golgi, que gera quilomicrons 
Esse quilomicrons ligado a Apoproteina B e será transportado para o sangue ou para a linfa (90% do que for transportado para fora do enterócito vai pela linfa para o ducto torácico e chega no sangue, os outros 10 % vãodireto para sangue através do ducto hepático).
Os Quilomicrons – no tec. Adiposo: armazena na forma de triglicerídeos
 - nos Hepatócitos: metaboliza em moléculas que são usadas pelo organismo
Metabolismo hepático de gorduras:
Quilomícrons: a falta dele na dieta pega gordura do corpo tecido adiposo adipócito vai assoc. àc graxos numa molécula de albumina e levará gordura para tec. hepático função emergencial de mobilização de gordura. Entra na célula novamente na forma de ácidos graxos, hepatócitos os metabolizam será formada substância, como lipoproteína de 3 tipos: LDL, HDL e VLDL.
AGs reticulo endoplasmático liso: (lipoproteínas) 
VLDL = menor densidade
LDL = baixa densidade
HDL = alta densidade
Alta densidade significa maior quantidade de proteínas e menor de colesterol, portanto é considerado como “colesterol bom”
Lipoproteínas: reticulo endoplasmático rugoso, complexo de golgi, citoesqueleto, sangue
Colesterol em excesso se deposita na forma de cristais em artérias e arteríolas, artéria espessa, vasos diminuem fluxo processo inflamatório crônico, produção de colágeno, espessará a parede ainda mais e vai enrijecer, e pode calcificar arteroesclerose!!
Os hepatócitos recebem gordura do sangue em forma de quilomicrons , pode ser da dieta ou receber gorduras ligadas a albumina(tecido adiposo). Nos hepatócitos ele transforma o quilomicrom e ácidos graxos ligados a albumina em lipoproteínas. Inicialmente pegam o acido graxos e no REL transforma esse em triglicerídeos, que se liga ao colesterol, e as proteínas formadas pelo RER se junta a esses no complexo de golgi onde serão empacotados. O citoesqueleto ira direcionar essas lipoproteínas que serão transportadas para o resto do corpo.
Uma parte desses ácidos graxos sera usado para gerar energia ATP através da oxidação de AcetilCoA. Outra parte sera usada para produzir fosfolipideos e colesterol – repor a membrana seja do golgi ou aquelas perdidas por radicais livres. Essas são formadas na presença da colina e metionina.E a outra parte e exportafa para fora da celula, não e pra sobrar acido graxo na células do fígado.
Causas da esteatose hepática:
Aminoácidos: se houver uma dieta pobre em proteína, não há renovação do citoesqueleto que transporta lipoproteína para o sangue acumula lipoproteína na célula cessa a produção de lipoproteína acumula gordura no reticulo endoplasmático liso.
Falta de oxigênio no fígado: a mitocôndria não mais oxida a gordura, causando acumulo
Dieta hipercalórica: alta ingestão de gordura, acima da demanda, com isso ocorre o acumulo de quilomicrons, em alta quantidade acaba se acumulando nos hepatócitos.
Jejum repentino: utilização do tecido adiposo, até que haja a adaptação do organismo, ocorre o acumulo de gordura no fígado.
Álcool: = aldeído acético + acetil CoA a mitocôndria não mais metaboliza a gordura, pois já tem acetil CoA, causando acumulo de gordura, e o aldeído acético causa lesão no citoesqueleto, que impede o transporte de lipoproteínas
A esteatose hepática deixa o fígado mais tenso, com consistência friável, tornando mais fácil de romper e com corte untuoso
Excesso de gordura o hepatócito fica branco 
Vacuolos de gordura são bem delimitados, e empurram o núcleo para o canto. Na agua o vacúolo e mal delimitado e o núcleo fica no centro
Necrose
Necrose é uma morte patológica, acontece por mecanismo de apoptose, um conjuntos de alterações morfológicas após a passagem pelo período de não retorno.
Só é visível se o restante do organismo estiver vivo, ou no máximo de 6 a 8 hrs depois da morte, que é o tempo em que ainda conseguimos verificar alguma diferença entre as células
Ocorres após uma situação de lesão celular como : organelas com agua, mitocôndrias com poros, núcleo picnoticos, membranas frágeis, rupturas dos lisossomos o que libera enzimas que irão degradar o núcleo, vai fragmentar organelas, e no final a própria celular (AUTOLISE)
Mecanismos de Necrose: 
- Digestão enzimática: liberação de produto leucocitário (enzimas e radicais livres), causando heterolise (inflamação- que tem função de remover os tecidos necróticos assim o resto).
*Ponto de não retorno:picnose, cariorrexe, cariólise,autólise (pode ocorrer ou não, dependendo do tecido ou estímulo).
- Desnaturação proteica: calor, variação brusca de pH, toxinas bacterianas e frio intenso
A desnaturação proteica, transforma uma estrutura secundaria, terciária ou quaternária em uma primaria coagulação de proteínas
*Coagulação de proteínas desnaturadas, perderam suas funções e grudaram umas nas outras (muito diferente de coagulação sanguínea que é a reação em cascata e polimerização de outra proteína fibrina).
Microscopia:
Eusinofilia: intensidade mais forte do corante, pois a eusina cora mais fortemente em proteínas primarias. 
Aspecto corroído e esfarrapado rompimento das membranas – fragmentação enzimatica
Coagulação: resto de células, sem estriamento e sem núcleo ou núcleo segmentados.
Interstício com neutrófilos
Calcificação: aspecto grosseiro, roxo (distrófica) – formação de cristais de cálcio devido a bomba Ca Mg, assim acumulando cálcio na celula
Figuras de sofrimento: (núcleo compactado e homogêneo, fragmentado e depois ausente); organelas alteradas.
Tipos de necrose
Necrose de Coagulação ex: infarto do miocárdio
*infarto de miocárdio proteína dentro da célula muscular quando sofre estímulo drástico desnaturação seguida de coagulação fica sólida manutenção da arquitetura no tecido que sofreu necrose de coagulação.
Ocorre a desnaturação proteica seguida de coagulação.
Não ocorre no sistema nervoso central, pois é pobre em proteínas e rico em gordura e água.
Mecanismo predominante: desnaturação proteica seguida de coagulação das proteínas.
Manutenção da arquitetura, devido a coagulação.
Necrose Liquefativa: ocorre em qualquer órgão com inflamação, principalmente no SNC, devido causar amolecimento do tecido.
Ex: leucoencefalomalácia 
* Leucoencefalomalácia amolecimento da substância branca do cérebro, em equinos, através da toxina produzida por um fungo. (intoxicação por consumo de milho mofado toxina Fumosina B1 fungo Fusarium verticilloides.)
Digestão enzimática heterólise 
*abcesso: acumulo de pus necrose
Geralmente no local fica um buraco, porque o tecido se liquefaz e não há regeneração. 
Necrose Caseosa:
Mecanismo desconhecido
Acredita que seja a junção das outras duas formas de necrose.
Caseum em latim significa queijo, aspecto de um queijo.
Fica um amarelo esbranquiçado, “meio sólido”, acúmulos de necrose.
*granuloma caseoso é o centro da necrose, massa amorfa circundada por infiltrado mononuclear (macrófagos e linfócitos) e células gigantes aspecto de queijo e frequentemente se calcifica
Necrose caseosa macrófago linfócito fibroblasto
Esteatonecrose: somente em tecido adiposo
É enzimática, geralmente esta relacionada com lesão pancreática. 
*O pâncreas lesado extravasa gordura para a cavidade abdominal, observamos a saponificação (gostas de cera) e calcificação da gordura (pó de giz).
Mecanismo de digestão enzimática do tec. adiposo.
Gangrena (necrose gangrenosa)
Ocorre nas extremidades uma necrose coagulativa, devido a falta de sangue passando (circulação)
Gangrena significa devorar, a extremidade perde a sensação táctil, fica com aspecto acinzentado enegrecido e seco, e ocorre o desprendimento de fragmentos.
Gangrena seca: pode ser piorado por microoganismos, tornando a gangrena úmida ou gasosa. 
Gangrena úmida: evolução da gangrena seca, quando contaminada por bactérias que causam necrose liquefativa
Gangrena gasoso: evolução da gangrena seca, quando contaminada por bactérias que causam necrose caseosa
Não sente dor, mas pode perder pedaços das extremidades do corpo.
Diabetes pode causar gangrena, pois não consegue nutrir as células com glicose, passa a utilizar lipoproteína aumentando o nível de colesterol que se deposita nas arteríolas, dificultando a passagem de Oxigênio, e com isso passa a gangrenar. 
ApoptoseMecanismo de morte celular por fenômenos fisiológicos. E a morte individual de uma celula diferente da necrose que são varias juntas. Na necrose a morte e patológica e na apoptose ocorre por um estimulo patológico ou uma morte programada da celula, que pode ser causada por, medidores inflamatórios, privação de fatores de crescimento, lesão mitocondrial, lesão no DNA, estimulo imunológico.
Falhas no processo de apoptose pode levar ao aparecimento do câncer ou doenças degenerativas 
Realizada em duas fases:
- Inicial: caspases tornam-se ativas
- Execução: ação de enzimas para causar a morte celular
Alterações:
- encolhimento (compactação)
- fragmentação citoplasmática (corpúsculo apoptótico), dentro desse fragmento ficam as organelas, menos o núcleo e o citoesqueleto
Esses fragmentos são fagocitados e destruídos por células vizinhas.
Caspases são responsáveis por degradar o citoesqueleto e ativar as endonucleares que fragmentam o DNA .
Encolhimento: célula se destaca do tecido, ocorre a perda de microvilos e de junções (entre células); alterações nucleares (se condensa, mas a cromatina se compacta em um dos lados do núcleo, meia lua, e não como na necrose, como um ponto picnótico); célula se condensa também.
Fragmentação citoplasmática: (divisões do citoplasma, mas a membrana celular fica íntegra, não deixa escapar nada, ou seja, se fragmenta junto com as partículas de citoplasma q se formam a partir dessa fragmentação, mas envolvendo-as) e são os corpúsculos apoptóticos que são delimitados por membrana.
Indução do processo inflamatório: gera o processo inflamatório, e geralmente a célula será fagocitada por células vizinhas, que englobarão os corpúsculos apoptóticos. E a partícula (o resto da célula que morreu) será destruído dentro da célula que fagocitou esse pedaço. Células. vizinhas são induzidas pela própria célula apoptótica através de proteína de superfície, produzidas para este fim (TROMBOSPONTINA) a fagocitar seus pedaços. 
Degradação: ocorre a ativação de enzimas específicas (ENDONUCLEASES) que têm um padrão de corte do DNA, os pedaços de DNA dessa célula são cortados em tamanhos parecidos (e não como cariólise) porque sofrerão efeitos só por endonucleases. Por exemplo o útero, pós-parto, terá que regredir, e então suas células entram em apoptose e o útero diminui de volume
2 Vias:
- Extrínseca (receptores)
Causa: interação com receptores ligantes ou linfócito T citotóxico
Quando há uma lesão no DNA, a p53, analisa se o dano é reversível, se não for grave, corrige o erro, mas em casos graves inicia o processo de apoptose.
Receptores da morte, da família dos TNF, que contem um domínio citoplasmático envolvido na interação proteína-proteína, que é essencial para a entrega dos sinais apoptóticos, os receptores mais conhecidos são TNFR1 e CD95
Forma-se um sitio de ligação para FADD , que se liga a caspase-8inativa e atrai outras pró-caspase-8, que se clivam e formam caspases-8ativas, assim disparando a cascata que leva a apoptose.
Essa apoptose pode ser inibida pela molécula FLIP que é produzida por alguns vírus, para impedir a destruição da célula infectada.
- Intrínseca (mitocondrial)
Causas: radiação, toxinas, radicais livres, retirada de fatores de crescimento (hormônios)
Resultado da permeabilidade mitocondrial e a liberação de molécula Pró-apoptótica para o interior do citoplasma.
Bcl-2 e Bcl-x são as principais proteínas reguladoras da apoptose. E residem nas mitocôndrias e no citoplasma
Quando a célula vai sofrer apoptose, essas proteínas são substituídas por membros pro-apoptóticos dessa família (Bak, Bax, Bim), e com a diminuição dessas proteínas, a membrana mitocondrial se torna permeável e permite a saída de proteínas ativadoras da cascata de caspase, como o citocromo-c que se liga a proteína Apaf-1 e ativa a caspase-9, com isso outras proteínas entram no citoplasma e neutralizam os inibidores de apoptose.
Erros durante a Apoptose:
Através de mutações no p53 (com isso não haverá o reparo de DNA, a célula irá se multiplicar com erros). não haverá produção de p21 e GADD 45 e não haverá stop na mitose e continuará a produção de células mutadas. 
Pode ser mutações nas outras enzimas, como na BAX q acumulará células no organismo porque a célula permanecerá viva, não haverá indução de apoptose, ou a BCL2 será expressa em tanta quantidade que o BAX nunca superará a quantidade de BCL2 e aí a célula não entrará em apoptose.
Já a via extrínseca é a interação entre receptor e ligante (Fas e Fas ligante e o fator de necrose tumoral (TNF), uma citocina, e receptores; então não passando pela mitocôndria, e serão ativadas as caspases iniciadoras que ativarão as efetoras).
Os linfócitos T citotóxicos se ligam à membrana celular que ativará a Granzima essas ativarão as caspases iniciadoras que ativarão as efetoras, essas ativarão endonucleases e o colapso do citoesqueleto causando a fragmentação do dna, botão citoplasmático, corpúsculo apoptótico e fagocitose.
Proteínas adaptadores estão entre os receptores e proteínas que desencadeiam uma cascata dentro da célula.
Necroapopstose: mistura de necrose e apoptose, pode ser fisiológica ou patológica. Formacao de placa de crescimento ósseo, esteato-hepatite, pancreatite, e lesão por perfusão e Parkinson.
Injuria por reperfusao: volta do fluxo sanguíneo em um tecido que passou por isquemia – hipoperfusao
Bloqueio de O2 da células já irão estar necróticas, quando desobistrui o vaso volta o fluxo sanguíneo, no entanto, nem todas as células voltam a homeostasia, algumas a mitocôndria não ira conseguir fazer o uso do O2 o que leva a formação de radicais livres, o que provoca danos da mesma maneira, ocorrendo necrose.
Pigmentos e calcificação
Pigmentos são subtancias com cor própria podendo ser exógeno ou endógenos
EXOGENOS
-Antracose: carbono
Mais comum de todos, normalmente inalados (poluição) e permanecem no pulmão, gerando antracnose.
É fagocitado mas não é eliminado, permanece no tecido por toda a vida, geralmente o macrófago carrega o pigmento para o linfonodo mais próximo. Em pequena quantidade não causa dano, mas em grande quantidade acaba sobrecarregando o macrófago, deixando ele ocupado e portanto não fagocita algum invasor de maior perigo, como uma bactéria por exemplo.
Tinta para tatuagem também é um tipo de pigmentação fagocitadas por fibroblastos e estiócitos (macrófagos da pele) se no local houver inflamação ou causar coceira, os macrófagos pigmentados serão obrigados a mudar de lugar para a inflamação e a tatuagem se deforma.
Asbestose: asbesto, amianto, fibra mineral extraída da rocha, partículas pontiagudas alongadas, é um bom isolante térmico, condutor de calor, utilizado para fabricar telhas, caixas d'água e usado também para pastilhas de freios em automóveis, para fazer calefação de residências, submarinos, navios, foi banido de vários países pois essas partículas são altamente estimulantes de processo inflamatório, desses indivíduos que inalararam, e os macrófagos não conseguem digerir e então ficarão super estimulados, tentando fagocitar essas partículas, e começa a juntar muitos e muitos macrófagos e começa a juntar fatores de crescimento e fibroblastos para produzir colágeno e pode levar a uma FIBROSE PROGRESSIVA PULMONAR. A asbestose também estimula mesotemiomas (cânceres muito agressivos), pleuras, cânceres de pulmão. Então são gerados macrófagos gigantes.
-Sílica:
Silicose, são partículas que quando inaladas se instalam nos alvéolos, e são fagocitados para regiões peribronquiais. E podem causar a formação de tecido fibroso
-Tetraciclina:
Antibiótico muito usado que geralmente em fêmeas prenhas pode corar os dentes ou ossos com uma pigmentação acastanhada
ENDOGENOS
-Lipofuscina: Pigmento do envelhecimento, desgaste e desuso resultado da autofagocitose das organelas, devido a oxidação e não é degradável
- Ceróide: Decorrente de desnutrição severa, deficiência de vit. E, caquexia, câncer...
Indicador patológico, e pode ocorrer no meio intracelular ou extracelular- Melanina:
Pigmentação da pele, presente na epiderme e da cor a pele e pelos.
- Albinismo: ausência de pigmentação, hipopigmentação. Carcinomas de pele (melanina fotoprotetora).
- Vitiligo: despigmentação, o indivíduo tem a pele pigmentada e destrói os melanócitos, acredita-se que seja doença autoimune, possui componente genético envolvido, pois é padrão geralmente se inicia pelas mãos e face e mais frequente em negros. Altíssima chance de câncer de pele (melanina → fotoprotetora).
- Éfelides: manchinhas no rosto, tronco, colo, ombros e tendem a aumentar com aparição na luz solar, acúmulo difuso de melanócitos.
- Nevus ou Nevo melânico: pintas, mais delimitado que éfelides, com bordas delimitadas. Podem ter relevo (que será sempre uniforme) tem contorno definido, cor uniforme, tudo padronizado e sua estimulação crônica pode transforma-los em nevos displásicos e serem transformados em melanoma (uma das mais agressivas em humanos). –
- Melanomas podem formar nódulos (como em cantos de unha) ou serem infiltrativos.
Hematógenos:
- Hemoglobina: pigmento endógeno que além de transportar O2, pode ser tóxica. Na perca do oxigênio fica mais roxa cianótico, algumas doenças pode causar hemólise, podendo ser intravascular. Essa pode ser metabolizada e dar origem a biliverdina e a bilirrubina
- Hemoglobinúria na urina (hemoglobina quebrou antes da formação da urina, através da babesiose, por ex.).
- Hemossiderina: derivado da hemoglobina, é um metabólito da hemoglobina, se forma toda vez que as células que fagocitaram a hemácia não têm enzimas suficientes de converter hemoglobina em bilirrubina 
Hematoma, sangue que extravasou de um vaso para o interstício.
- Bilirrubina: (conjugada: fígado produz; e não conjugada: macrófago produz), ICTERÍCIA é acúmulo dos tecidos por bilibirrubina, geralmente associado a ductos biliares ou canalículos biliares. 
- Kernicterus: quando se acumula no SNC, pode causar retardamento mental, deficiência neonatal (icterícia hepática, conjugada com hepatócitos) geralmente causada em nipônicos tomar banho de luz.
Tendência muitas vezes é relacionar icterícia com problemas hepáticos. 
Icterícia pré hepática (acúmulo de bilirrubina antes do fígado), hepática (conjugada com hepatócitos para gerar bilirrubina em excesso) ou pós hepática. Grande hemorragia pode gerar icterícia, pois macrófagos vão destruir essas hemácias e vai ser gerada bilirrubina não conjugada e os hepatócitos não dão conta.
Calcificacao patológica
Pode ocorrer em duas formas: distrófica ou metastática
Em tecidos mortos ocorre a distrófica, o que ocorre em níveis normais de sangue, em tecidos normais ocorre a metastática, que so ocorrer em animais com hipercalcemia. E a calcinose que ocorre em cães, num processo idiopático, próprio do individuo.
Calcificacao metastática 
E um processo chamado de hiperparatireoidismo- hiperfunção da glândula paratireoide
→ produção de hormônios PTH, elevando a quantidade de Ca no sangue, tirando do osso, aumentando retenção renal de cálcio e abs de Ca no intestino e pondo em tecido mole e deixando, por exemplo, artérias duras. O hiperparatireoide pode ser primário, secundário e terciário (pacientes com insuficiência renal vão reter fosfato, diminuindo tecido renal viável não produz vitamina D e terá hipocalcemia mais hiperfosfatemia produzirá PTH em excesso). Classificação metastática: insuficiência renal; intoxicação por vitamina; proteína relacionada ao PTH e tumores malignos; e destruição óssea.
Calcificação distrófica
Principal a necrose caseostica
 
Glicogenolise: acumulo de glicogênio no fígado e no musculo. Em jovens em crescimento, em diabéticos e quem usa corticoides. Pode se acumular nos hepatócitos, e epitélio tissular
Amiloidose: acumulo de amilose no intesticio, Substancias proteinaceas semelhantes ao amigo-glicoproteina. Pode ocorer atrofia por compressão ( ocupa espaço) e isquemia ( menor fluxo sanguíneo)
Histologicamente: hialina, amorfa e eosinofilica, extracelular- congo-real – provar que a subtancia amiloide
Tipos de amiloide: Tipo AL (`light chain`) degradação incompleta de imunoglobulinas de cadeia leve, tipo AA(associado) vem da proteína hepática precursora de imunoglobulina, devido a inflamações através da IL-1 e IL-6 em doenças crônicas como a tuberculose
Amiloidose em animais:
-inflamacao crônica renal- em cães idosos como a raca sharpei, e gatos absinios
-em equinos encontra no septo nasal e ossos turbinados
-ilhotas pancreáticas em gatos
-BA em cães assim como em humanos
Essa subtancia deixo o rim com aspecto de cera o iodo faz com que ela se core em marrom 
Inflamacao
Inflamação é um processo benéfico, que é iniciado após a necrose, é uma resposta de defesa, cuja finalidade é a eliminação do problema, podendo ser ele um agente infeccioso como bactérias, vírus ou um corpo estranho.
Pode também ser uma resposta no qual o agente não será combatido, como no caso da radiação solar, o processo inflamatório terá a função de reparo do tecido, remoção, retirada e eliminação dos restos celulares do tecido lesado.
A apoptose não induz a inflamação, pois é um processo silencioso.
Elementos que participam da inflamação : a inflamação ocorre no tecido conjuntivo vascularizado, principalmente na microcirculação alcançando todos os tecidos. A célula endotelial tem inúmeras funções, a membrana basal e produzida pelo próprio vaso, e a musculatura para garantir o calibre.
Dentro desses vasos vai apresentar, leucócitos ( mononucleares –nucleo inteiros e polimorfonucleares- núcleo fragmentado). Esses vao sair dos vasos e invadir o tecido
Fatores de coagulação, cininogenios e componentes do complemento ( função de opsonizacao). Outros componentes: matriz extracelular-que apresenta fibras elásticas, fibras de colágeno, proteoglicanos.
Células dos tecidos – mastócitos ( fornece substancias químicas como a histamina), fibroblasto ( sintetizam colágeno, tem o papel de cicatrização), macrófagos(tem origem do monócito após sair do vaso, tendo alguns que ficam em locais específicos alterando o nome são chamados de macrófagos residentes que parte do tecido).
É classificada em:
Aguda: 
Benefícios: 
- diluir ou inativar as toxinas
- matar ou sequestrar micro organismos e células neoplásicas
- fornecer fatores cicatrizantes
- degradar corpos estranhos
- restringir movimentos para cicatrização.
Pode iniciar por uma serie de estímulos, endógeno ou exógeno.
Crônica:
- Ocorre quando a inflamação aguda, não consegue eliminar o problema
- Encapsula o problema em colágeno, as vezes elimina sem causar sintomas
- o infiltrado de mononucleares ocupa espaço e algumas vezes pode prejudicar a função do tecido ou do órgão como um todo. 
Benefícios: 
- diluir ou inativar as toxinas
- matar ou sequestrar micro organismos e células neoplásicas
- fornecer fatores cicatrizantes
- degradar corpos estranhos
- restringir movimentos para cicatrização.
Pode iniciar por uma serie de estímulos, endógeno ou exógeno. 
	
	Aguda
	Crônica
	Duração:
	+/- 24 Hrs
	Horas, meses, anos.
	Tipos celulares
	Polimorfonucleares: neutrofilos
	Mononucleares: macrófagos
	Ocorre:
	Hiperemia e edema
	Fibrose e destruição tecidual
Ocorre:
Hiperemia
Aumenta o fluxo do sangue para o tecido
Dilata a arteríola e capilares (vermelhidão)
Mudança no complexo funcional das cels. Endoteliais extravasamento do plasma
Causa inchaço e dor
Pode ocorrer a formação de exsudato
Após o dano vascular ocorre a diminuição do calibre do vaso, vasoconstricao, seguido de vasodilatação dos capilares. Nesse momento ocorre o aumento do fluxo sanguíneo (hiperemia), ficando mais quente e vermelho o local. Seguido o aumento da permeabilidade, começa a acumular no tecido o liquido dos vasos formando um edema inflamatório que e o acumulo de liquido, pelo espaços intracelulares.
Neutrófilos: geralmente são atraídos por bactérias
Eosinófilos: atraídos por reações alérgicas, ou parasitas de fase tecidual conjuntivo, de migração; ou neoplasias (tumores, mas é menoscomum). 
Basófilos: os menos comuns, causas alérgicas.
Plaquetas: importante na produção de substâncias como serotonina e prostaglandina, com participação de fibrina, ativando sistema de coagulação a produzir outros fatores.
Sistema de proteases sanguíneas: atua como mediadores químicos do sistema de coagulação, complemento e cininas (bradicinina). 
Sistema interligado, reações em cascata de proteína até formar produto final, produzindo dano direto ao micro organismo e outros danos indiretos para maior efetivação da inflamação.
Mastócitos: células perivasculares que são produtores de mediadores químicos, como histamina.
Fibroblasto: para produção de colágeno, trabalha no final do processo fazendo reparos, refazendo espaços da lesão. Macrófagos: fagocita desde pequenas bactérias, fragmentos de células e grandes fungos. macrófagos residentes, são aqueles que já estão no tecido (como as células de von Kupffer, no fígado); e há os macrófagos que surgem da corrente sanguínea, que são chamados de monócitos (enquanto não saíram do vaso; quando saem, são chamados de macrófagos, mudando sua morfologia, sintetizando enzimas, multiplicando sua capacidade de migração e fagocitose e aumenta de tamanho).
MEC: matriz extracelular a mais importante parte presente na membrana basal COLÁGENO fibras do colágeno no tecido que se entrelaçam para preencher e dar resistência ao tecido.
exsudato: líquido extra vascular; produzido durante processo inflamatório, gera edema (inflamatório)torsão do tornozelo; processos inflamatórios; ricos em proteína e apresenta células vivas e mortas; bolha líquido viscoso, grudento presença de fibrinogênio.
transudato: líquido extra vascular; líquido não inflamatório, gera edema (não inflamatório) muito tempo sentado, pé incha, distúrbio de fluxo sanguíneo, congestão, dificuldade de retorno venoso, processos circulatório; pobre em proteína; ultrafiltrado de sangue; composição semelhante ao líquido intersticial.
 
Mecanismos/padrões morfofisiológicos de aumento da permeabilidade vascular
-Mecanismos
Abertura de fendas devido a contração endotelial: pode ocorrer por respostas imediatas transitórias-logo após o estímulos, dura entre 15 a 30 minutos, por mediadores como a histamina e leucotrienos, pode ocorrer por reorganização do citoesqueleto ocorre após 4 a 6 horas pos estimulo , duração maior que 24horas, por mediadores como citocinas e hipóxia.
Lesão direta ao endotélio: vai ocorrer por queimaduras, vírus entre outros. Morte celular grande espaço para sangue passar 
Resposta imediata sustentada: resposta rapida ela ira extravasar liquido ate o endotélio se constituir pode leva dias – necrose
Extravasamento prolongado tardio: ocorre na apoptose, a celula morre por apoptose e leva um intervalo do estimulo ate a fragmentação, para assim renovas a celula no local.
Lesão dependente de leucócitos : principalmente nas vênulas, e no capilares pulmonares, nesse age na parede do vaso lado do capilar
Ao comecas a sair, antes mesmo começa a liberar enzimas, radicais livres, causando lesão no endotélio do vaso.
Aumento da transcitose : vênulas, e VEGF(fator de crescimento para o endotélio vascular)- formação de poror causado por estimulod da VEGF, induz o aumento de permeabilidade.
Extravasamento na angiogenese
Angiogenese: processo de formação de novos vasos, ocorre por migração de células osseas, pode ocorrer por brotamento de vasos próximos também.
No inicio desse brotamento o vaso não apresenta membrana basal completa, podendo ocorre o edema liberação de fluidos. Ex: quando você rala a perna e forma uma cicatrização, esta ocorrendo o processo de angiogenses
Obs: queimaduras ocorre muitos edemas o volume de sangue cai – necessário colocar o animal no soro
	Eventos celulares da inflamação 
Moléculas de adesão : Selectinas e integrinas 
Fase celular:
Função: fornecer leucócitos para o exsudato, para que ocorra a fagocitose.
Cascata de adesão: captura do leucócito, rolamento, rolamento lento, ativação, adesão firme, transmigração em direção a lesão
Todo esse processo é mediado por interação de ligantes expressos na superfície dos leucócitos e receptores nas células. Endoteliais ativadas. 
- Selectinas rolamento: funcionam como velcro, estão tanto nos leucócitos como nas células endoteliais
L-selectina (leucócitos)
E-selectina (cels endoteliais) 
P-selectina (grânulos secretados das cels. Endoteliais)
*A ligação das selectinas é fraca, processo de liga e desliga, e elas não se ligam entre si, mas sim com açucares, ou seja as selectinas do leucócito se liga com açucares das células endoteliais, e as selectinas das células endoteliais se ligam com açucares dos leucócitos.
- Integrinas adesão : nos leucócitos são inativas, e possui duas partes uma (extra citoplasmática) que interage com a membrana e a outra que permite transpassar a membrana 
Superfamilia das imunoglobulinas:
ICAM (mol de adesão intercelular)
VCAM (mol de adesão vascular)
*essas moléculas se ligam as integrinas do leucócito, e só é fabricada na fase de rolamento, e é uma ligação forte, portanto uma vez que se ligue o leucócito para.
Quando ocorre a adesão, ocorre a pavimentação, formado pelos leucócitos, esse formam pseudopodes e transmigram para fora do vaso. O estímulo para a transmigração ocorre através do gradiente de quimiocinas, que estará maior na região da inflamação
Quimiotaxia, depois da transmigração, o leucócito produz enzimas como colagenases que degradam parte da membrana basal, a quimiotaxia é a locomoção ao longo de um gradiente químico. Cada célula de defesa responde ao estimulo quimiotáxico com um tempo diferente. 
Uma vez que a célula de defesa foi atraída e chegou ao local da inflamação, ela irá realizar a fagocitose
OBS: neutrofilia- aumento de neutrófilas na corrente sanguínea. Pnia: redução do numero de células
As 3 etapas da fagocitose:
Reconhecimento da ligação:
A primeira maneira é se estiver recoberto por opsonina (fragmento da IgG ou C3b), que faz a marcação dos alvos para os leucócitos. *anticorpos são opsoninas 
Receptores de Manose: onde tem manose o leucócito fagocita.
Captura e engloba
Leucócito cria projeções que forma um vacúolo (fagossomo), se fundidos ao lisossomo forma um fagolisossomo
Morte ou degradação
Depende de intermediários reativos de O2, dentro do fagolisossomo a NADPHoxidase transforma o O2 em superóxido, que é um radical livre que mata a molécula englobada. 
A SOD forma com o superóxido o hipocloreto que é bactericida. 
O leucócito apresenta receptores para reconhecimento, essa acao pode ocorrer de forma inata- não opsonizada, ou de forma opsonizada. Os que não precisa de opsoninas e para reconhecimento de bactérias com LPS na superfície. Já os que precisam passam por opsonizacao ( colocados na superfície, principalmente C3b ou FD de IgG) – sera reconhecida pelo leucócito e irão se ligar a essa substancia estranha.
Opsonizada – e quando a bactéria que esta sendo sinalizada com opsoninas como substancia estranha
Após reconhecimento ocorre a adesão/ligamento essa partícula ao se ligar ao receptor do leucócito ira ativar a proteína G que ira formar os pseudopodes ocorrendo o englobamento. Quando esses pseudopodes são fundidos forma-se o fagossomo dentro do leucócito, fagossomo seria a espécie de um vacúolo, esse ira fazer a degradação através de enzimas, ira ocorrer a fusão do lisossomo e o fagossomo- formando o fagolisossomo, que ira liberar enzimas para degradas a partícula, além de radicais livres
Formacao dos pseudopodes: a substancia quimiotáxica liberada pela bactéria ativa o receptor que ira ativar a proteína G essa por sua vez ativa os fosfolipideos que degradam membrana, essa ira produzir duas substancias , o inosito 3fosfato e IP3 que faz estravazar cálcio ao agir no RER liberando no citoplasma, esse agira no citoesqueleto fazendo com que se movimente através da polimerização da actina que amplia o citoplasma e produz moléculas de adesão.
Nets- armadilhas extracelulares de neutrófilos – mesmo após a morte doneutrófilo ele e capaz de formar uma rede com o núcleo aprisonando as bactérias e enzimas
Liberacao de produtos de leucócitos 
Podem causar danos ao tecido – o que pode muitas vezes causar doenças
Isso ocorre pela EXOCITOSE das enzimas, quanto mais intensa a inflamação os leucócitos irão produzir muitas enzimas, durante o trajeto podem ocorrer a liberação das enzimas, podendo ocorrer nas vênulas e capilares pulmonares causando danos na parede do vaso.
Tambem pode ocorrer a REGURGITACAO do lisossomos liberando enzimas no meio, devido ao fagolisossomo incompleto, ainda não esta totalmente fechado – escapando enzimas
FAGOCITOSE FRUSTRADA – ocorre quando a partícula estranha e maior que o leucócito, vai liberando enzimas tentando degradas a superfície ( ocorre em doenças autoimunes), ou em superfícies planas devido o anticorpo ter se ligado a essa.
Inflamação crônica
Não tem efeitos vasculares, são de longa duração 
Presenca de linfócitos, macrófagos e plasmocitos
Biologia do Macrofago
São derivados da medula óssea, e formado primeiramente o monócito que fica na corrente sanfuinea, ao sair da corrente se torna macrófago. Esses podem colonizar tecidos (macrófagos residentes) – participam de papeis de remodelação do tecido, defensores locais (ex: células de kuffer, macrófagos alveolares). A outra classe e aqueles que ficam na circulação sendo ativados na inflamação, saindo da corrente e indo para o local da inflamação. 
Macrofagos duram no tecido bem mais que os polimorfonucleares. No entanto, esses macrófagos podem se acumular caso de inflamação cronica.
Existe subtancias diferentes para atrair cada célula defensora. 
Macrofago de tecido residente podem ser ativados por outras células do tecido e substancias não imunes e mediadores químicos. Esse quando ativado e uma célula que faz fagocitose muito bem, para digerir essas substancias ele vai produzir substancias toxicas como enzimas lisossomais e radicais livres, mas podem causar destruição tecidual. Alem disso produz substancias fibrosantes, como as citocinas, e fatores de crescimento ( que estimula o fibroblasto) – pode estimular a fibrose ( deposição de fibra de colágeno onde não precisa).
Cicatrizacao apresenta macrófagos, caso tenha muitos ou por muito tempo ai forma a fibrose
Tipos de macrófagos: Macrofago (M1) – células de defesa, acoes microbividas, fagocitose e morte de varias bactérias e fungos, causa inflamação produz interleucinas. Macrofago (M2) – causa fibrose, reparo tecidual, efeitos anti-inflamatorios – afim de controlar a reação e por fim finalizar.
Causas da inflamação crônica
Cronificacao da inflamação aguda – na transição da inflamação aguda começa a chegar macrófagos
Sobreposicao a inflamação aguda – aguda sendo sobreposta pela cronica, exemplo o abcesso – acumulo de exsudato purulento, assim tendo acumulo de macrófagos ao redos, fibroblasto – forma capsula
Infeccoes persistentes – demora para ser detectado, pode ser chamado de infecções por microorganismos com baixa toxidade. Processos que ocorrem por bactérias e vírus que são difíceis de serem fagocitados – micobacterias ( exemplo).
Estimulos repetitivos/tóxicos/indigestíveis – reinfecção repetitiva e a acao repetitiva, tóxicos – como cigarros, bebida, lesão as células, Indigestiveis – partículas que não serão digestíveis, como o fio de náilon, pedaços de madeira...
Doencas autoimunes- desencadeada pela acao do anticorpo contra a célula ou tecido do corpo que são normais.
Macrofagos: são ativados na via clássica, podem produzir mediadores inflamatórios, e ativar os linfócitos
Reacao de hipersensibilidade
Imediata ( tipo 1): alergias, IgE – se liga ao antígeno ativando os mastócitos, esses irão liberar grânulos de histamina ( que ira gerar toda a reação alérgica)
Mediata por anticorpos (Tipo 2): opsonizacao do complemento
Mediata por imunecomplexos ( tipo 3): ag-ac, formados na circulação ou tecido, depositam na membrana basal
Mediata por células ( tardia ou do tipo 4): hipersensibilidade tarde –CD4+ -granuloma
					 Citoxidade por celular T – CD8+ - induz apoptose ou lise
Granuloma – macrófago, células gigantes e célula epitelioide, tipo de inflamação no tecido do organismo, em forma de nódulo, formado principalmente como consequência da reação de células imunológicas que tentam eliminar "agentes estranhos" ao corpo.
Existem dois principais tipos de granulomas, com seus respectivos sub-tipos: granuloma de corpo estranho e o granuloma epitelioide (imune). Tambem pode ocorrer o granuloma caseos – necrose caseosa no centro
Basicamente, os granulomas imunes são formados de partes insolúveis de microrganismos invasores. Já os de corpo estranho, como o próprio nome sugere, são formados a partir da tentativa do corpo de expulsar do organismo materiais sintéticos, como suturas e próteses, por exemplo.
Celulas epiloides – macrófagos que perderam sua função, podendo também formar celular gigantes, podendo ocorrer a formação de fibroblasto em volta
					
Mediadores químicos da inflamação 
	Substancias química que coordenam esse processo inflamatório. Podem ser originários de células, esse mediadores podem estar pre formados dentro da célula ou podem ser sintetizados após o estimulo, sendo esse com efeitos mais tardios, como no processo inflamatório crônico ou a fagocitose. Alguns podem ser derivados do plasma, sendo a maior fonte o fígado na realização da síntese. 
	Proteínas plasmáticas basicamente relacionadas com o processo de coagulação e fibrinas 
Aminas vasoativas – Histamina
Causam vasodilatação e aumento da permeabilidade. Como em casos de alergia.
Fontes: mastócitos, basófilos, plaquetas. 
Quando os mastócitos são estimulados como em casos de alergia, como IgE, estimulado por citocinas, injuria física, reações imunes (C3a e C5a fragmentos do sistema complemento, que vai agir, portanto, indiretamente no sistema vascular) vai liberar as histaminas que irão ter efeito nos vasos.
Aminas vasoativas - Serotonina
5-hidroxitriptamina (5-HT)
Fontes: plaquetas, células enterocromafins (ficam nas criptas intestinais, participam na regulação de secreções de ions e agua), mastócitos de roedores
Causa vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular, assim nas células enterocromafins aumenta a liberação de agua causando diarreia.
Vwf e a proteína que se acumula sobre o local lesado, onde será aderida as plaquetas, essas liberam grânulos que vai fazer o que se atraia mais plaquetas, e durante esse processo ela libera serotonina.
Sistema complemento 
Não precisa ser por meio de hemorragia
Finalidade : formar um complexo de ataque a membrana ( complexo proteico), tendo função de opsonizacao da bactéria, sendo basicamente uma defesa inata.
Na via lectina vai formar o C3a C5a(ativam mastócitos liberando histamina- assim responsável pelo aumento da permeabilidade e vasodilatacao) e C3b(opsonina estimula a fagocitose).
Alem disso a C5a também fazem a liberação de leucotrienos , neutrófilos, monócitos, eosinófilos e basófilos – adesão quimiotaxia e ativação
Fagocitose C3b, C3bi- agem como opsoninas
Ativação de C3a e C5a por enzimas de neutrófilos e plasmina
Sistema de coagulação 
Fibrina: proteína que ira se polimerizar formando um tampão ( fator 1 A)- final
Via intrínseca e ativada pelo fator 12 e o colágeno
Elementos importantes: trombina( fator que vai agir além de estimulando a produção de fibrina, além de receptores ativados por proteases)
Receptores ativados por proteases induzem : P-selectina ( rolamento dos leucocitos), Ig no endotélio(promove adesão), quimiocinas, COX-2 e PGs, Paf(sistema ativador de plaquetas), NO, Aumento da permeabilidade vascular.
Trombina: aumento da permeabilidade vascular, adesão e quimiotaxia de leucócitos e proliferação de fibroblastos.
Esse sistema de coagulação precisa ser regulado com o tempo, para evitar que ocorra o entupimento dos vasos, assim e necessário a presença do sistema fibrinolítico.
O sistema fibrinolítico e composto por plasminogenio que ao ser ativado vira plasminae essa e uma enzima que degrada fibrina, em casos que foi produzido de mais, além disso ela pode degradar depois C3 em C3a(histamina/mastócitos) e C3b (opsonina)
A trombina tem a capacidade de ativar o plasminogenio – assim um sistema que se autorregula, controlando o crescimento do tampão 
A degradação da fibrina vai gerar produtos que são quimiotáxicos que vão atrair leucócitos e fibroblastos para reparar o tecido 
Sistema das cininas
Ativação : contato com o fator 12 de coagulação 
4 proteínas que atuam : pre-calicreina( que esta no sangue) – calicreina ( e produzida ) – cininogenio – bradicinina
Ações principais da bradicinina: aumento da permeabilidade de vênulas, vasodilatação, DOR, injetada na pele, contração musculo liso, curta duração ( perde efeito rapidamente), e a calicreina provoca quimiotaxia e formação de C5a.
Metabolitos do acido araquidônico 
O acido araquidônico vem dos fosfolipídios de membranas ao serem quebrados, quando tem a ativacao da fosfolipase que degrada esse e gera o acido araquidônico. 
Esse sera degradado em duas vias : sendo a via da ciclooxigenase, via da lipoxigenase
Via ciclooxigenase: que produz a prostaglandinas G2 depois a prostaglandinas H2 que ia produzir a prostaciclina ( causa vasodilatação, inibe a agregação plaquetaria), tromboxano A2( causa vasoconstrição, promove a agregação paquetaria), além disso vai produzir inúmeras prostaglandinas que irão causar febre e dor, vasodilatação e potencializa o edema
Via lipoxigenase: vai dar origem aos leucotrienos ( vasoconstrição, broncoespasmos, aumento da permeabilidade, por provocarem quimiotaxia – sendo uma das substâncias mais potente endógenos sendo a principal o leucotrieno B4), e as lipoxinas ( vasodilatação, inibe a quimiotaxia dos neutrófilos, estimula a adesão dos monócitos)
Ex: em caso de mastite o melhor seria o uso de inibidor da COX, mantendo ainda a vida da lipoxigenase o animal assim ainda apresentando defesa celular para agir contra as bactérias.
Meningite bactérias – uso de corticoide, impedir a acao das bactérias e que os leucócitos migrem e destruam o sistema nervoso central.
Citocinas 
Fontes: linfócitos e macrófagos ativados, endotélio
IL-1/TNFalfa- macrófagos ativados
TNF-beta ( linfotoxina) – linfócitos T ativados
IL-1 varios tipos de células
Estímulos para a liberação : endotoxinas, complecos ag-ac, toxinas e traumas
Ações principais: estimulo ao endotélio( aumento de permeabilidade vascular, maior adesão leucocitária, aumento da coagulação, menor atividade anticoagulante), estimula leucócitos(efeito autocrino) e fibroblastos( aumenta a proliferação, síntese de colágeno, colagenases, proteases e síntese de prostagladinas), sono e febre, aumento das proteinas da fase aguda, perta de apetite ( excesso : caquexia (doenças crônicas); falta : obesidade). Elas não tem efeito apenas durante a inflamação, elas também tem efeito no apetite normal, relacionando elas com o fenótipo do animal.
Quimiocinas
C-X-C ( alfa-quimiocinas)
IL-8 : macrófagos e endotélio
Induzidos por : produtos bacterianos, IL-1 e TNF
Efeito: ativacao e quimiotaxia neutrófilos
C-C ( beta-quimiocinas)
MCP-1 proteina de quimioatracao para monócitos 1
MIP- 1 alfa proteína inflamatória do macrófago
RANTES regulada e normal expressa e secretada pela células T – atraem monócitos, basófilos e linfócitos
Eotaxia ( somente eosinófilos)
C ( gama-quimiocinas) : linfotactina – especifica para LYS
CX3C : fractaltina, induzida por citocinas – na superfície endotelial- adesão monócitos 
NO ( oxido nítrico)
Gás solúvel, meia vida curta. Produzido pelo endotélio, macrófagos e neurônios, induz GMPc nos musculo liso dos vasos causando relaxamento, vasodilatação, inibe agregação plaquetaria, reduz rolamento e adesão, ação antimicrobiana.
Quando as células estão normais ele e liberado assim inibindo a agregação plaquetaria durante o fluxo normal.
PAF ( fator ativador de plaquetas)
Derivado de fosfolipideos, derivado de membrana. Produzido por plaquetas, basófilos, mastócitos, neutrófilos, monócitos/macrófagos, endotélio. Ele vai causar: no vaso a broncoconstricao ( em doses altas), e causa vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular ( em doses baixas), causa adesão, quimiotaxia e ativacao, e aumenta a síntese de metabolitos dos aminoácidos.
Mediadores mais relevantes na inflamação 
Vasodilatacao : prostaglandinas e NO
Aumento de permeabilidade vascular: aminas vasoativas, C3a, C5a, bradicinina, LTs PAF
Quimiotaxia : C5a, LTB4, produtos bacterianos, IL-8
Febre: IL-1, IL-6, TNF, prostaglandina
Dor: prostaglandina e bradicinina
Dano ao tecido : enzimas lisossomais de neutrófilos e macrófagos, radicais livres de oxigênio e NO
						Reparo tecidual
	Tipos de reparo: Regeneracao e cicatrização
No fígado existe dois processos, a regeneracao ( no qual ocorre a substituição do tecido que foi lesado pelo mesmo tecido anteriormente presente, assim mantendo a mesma função ), e a cicatrização ( o reparo tecidual foi com tecido diferente do local, a epiderme sera formada, no entanto, a derme sera preenchida de colágeno e não apresentara nervos- tecido conjuntivo fibroso no local)
Pode ocorrer regeneracao, cicatrização ou ambos
Tecido nervoso e celular cardíacas não fazem regeneracao, pois sofrem mitoses – são considerados células permanentes- assim fora do ciclo celular
Celulas lábeis são aquelas que apresentam ciclo celular continuo. Ex: medula óssea, epiderme, epitélio gastrointestinal.
Celulas estáveis quiescentes(ex: hepatócitos) elas ficam na fase G0, mas podem voltar ao ciclo celular com um estimulo por exemplo de alongamento, hormônios entre outros
Lesão na pele afeta todas as camadas e algumas não fazem regeneracao. 
Muitas vezes quando afeta a lamina basal ocorre a cicatrização, já não e possível fazer a regeneracao.
Camadas da pele: lamina basal, células basais ( apresentam capacidade de realizar mitoses – regeneracao), granulosa, espinhosa, córnea
Células tronco
Capacidade prolongada de auto-renovacao. 
Replicacao assimétrica: uma mantem capacidade de auto-renovacao) – capacidade de fazer replicação exata, célula filha igual célula mae, formando uma com acao e outra célula tronco
Embrionária ( pluripotente) – renova o tecido local
Adultas: medula óssea ( multipotente), teciduais ( nichos)
Obs: células das criptas intestinais – nichos de células tronco fazendo assim a renovação – também são as mesmas células que formam células absortivas e as células caliciforme. Esse tecido apresenta uma camada de musculo liso para controlar a velocidade. As células das camadas mais alta sofrem descamação 
Reposicao da córnea – células tronco na transição da córnea que a capaz de repôs – regenerativa
Fígado – alta capacidade de regeneracao – hiperplasia compensatória. Existe eventos como lesão crônica hepática – isquemia, no qual as células próxima a célula tronco que estão perto do centrotubular terão maior acao regenerativa daquelas que se apresentam mais distantes 
Fatores de crescimento EGF( fator de crescimento de epitélios) e TGF-alfa. Age nos epitélios, hepatócitos e fibroblasto, tendo como fonte os macrófago e ceratinocitos
HGF – age nos epitélios e hepatócitos. Fonte:
VEGF – age no endotélio vascular, e angiogenese. Fontes: células mesenquimais
PDFG – age nos fibroblastos, musculo liso e monócitos. Fontes: plaquetas, macrófagos, epitélio, musculo liso, células tumorais
FGF – angiogenese, macrófagos, fibroblastos e epitélio. Fontes: macrófagos, mastócitos, linfócitos
TGF-beta: inibidor de epitélios e leucócitos – inibe suas celular. Age nos fibroblastos, musculo liso estimulando suas células. Fonte: endotélio, plaquetas, macrófagos e linfócitos
Cicatrizacao 
No sistema nervoso forma licos, nos demais tecidos vai formar tecido conjuntivo que ganha colágeno – tecido de granulação 
Tecido de granulação : forma alguns dias de acordo com o paciente, após alguns dias formação de colágeno e retração 
Modelo da pele 
Existe dois tipos de cicatrização a de primeira intenção e a de segundaintenção 
Primeira intenção : quando se realiza um corte com bisturi e capaz de se juntas as margens através de sutura
Segunda intenção : não e capaz de juntas as margens devido a separação, ocorre uma cicatrização sozinha
Diferenças: tamanho da lesão quanto de tecido deve ser reposto, traumas entrada de microrganismos sera maior na segunda intenção, estímulos que não da pra controlar
Modelo de cicatrização da pele - primeira intenção 
Regiões : epiderme, derme e hipoderme
Primeiras 24 h ate 3 dias
Primeiro vai ocorrer o sangramento – ruptura dos vasos
Hemorragia estancada pela homeostasia 
Coagulação do sangue formando um tampão em toda a área da lesão 
Ocorre desidratação ( perde agua) formando uma crosta, coagulo abaixo da crosta não sofre desidratação 
Processo inflamatório com a formação de trombina, além do processo fibrinolítico para o controle e formação de coágulos
Após horas já e possível ver nas margens células inflamatórias(devido mediadores inflamatórios liberados, e o coagulo o principal estimulo) começam a migrar para região mais profunda depois indo a superior ( Neutrofilos)
começa a regenerar a epiderme a partir das células tronco da lamina basal, começam a sofrer mitoses a baixo da crosta, começa a iniciar uma faixa de células de lamina basal a partir das margens, 7 dias já apresenta espessura nomal
Neutrófilo tenta degradar coágulos, hemácias, fibrina e depois de algumas horas acabam morrendo 
Depois começa a vir outras células inflamatórias como os macrófagos, que ira fagocitar neutrófilos mortos entre outras coisas da direção mais profunda ate a superfície. Esses são capazes de produzir substancia fibrosante – citocinas e fatores de crescimento ( FGF/VEFGF angiogenese e FGF/TGF-beta fibroblastos)
De 3 a 7 dias
A medida que as células epitelias vao formando vai chegar a crosta 
Macrófagos vai estimular a produção de tecido de granulação, iniciando pelos capilares, 5 dia já apresenta pico de vascularização, suporte e estrutura de irrigação. O fibroblastos vao migrar em direção aos macrófagos assim em direção a superfície, esse fibroblasto formando colágeno no interstício.
A formação dos vasos se da por brotamento, os macrófagos vao liberar VEGF que faz com que os epitélios dos vãos faca brotamento formando o capilar – amadurecimento 
Angiogenese por mobilização de EPCs da medula óssea vai se organizar nesse local e formar os vasos principais
No 7 dia as fibras de colágeno associado aos vasos verticalmente, diferente das demais fibras da pele que são horizontais que acompanham a superfície. Problema: apesar das fibras preencherem a lesão a resistência da pele sera mais baixa 
Semanas 7 – 14
Grande produção de colágeno, e remodelação de colágeno. Formacao de fibrilas, essas vao se ligando as enzimas formando fibrinas, começa a orientar as fibras horizonralmente – isso vai permitir a fusão das margens, assim o colágeno da cicatriz e da pele natural vao se ligar – união fibrosa se tornando assim mais resistentes – amentando a cada dia, no entanto, volta apenas 70 – 80% da resistência.
O processo de remodelizacao dura ate 3 a 4 meses
MEC
 Matriz extracelular – proteínas + gel proteoglicanos
MMPs ( metaloproteinas de matriz) enzimas capazes de fazer remodelação da matriz. EX: MMP-1 (colágeno), MMP-2(gelatinosa)...
TIMPs- regulam MMPs – regulação dessas enzimas
tPA e uPA também degradam MEC para a remodelação – degradam colágeno e proteínas
componentes: colágeno, elastina, laminina....
colágeno 
fibrilares – 1: ossos, pele e tendões 2: cartilagem,humor viteo 3: pele e músculos 5 e 6: intesticio e próximo a epitélios
formam redes: resitencia maior que os fibrosos 4-lamina basal 7 plancenta
moléculas de colágeno fibrilas fibras de colágeno
processo: 2 cadeias de peptídeos, formação de hélice, procolageno, e depois o colgeno ( oxidação da lisil hidroxilisil – forma as ligações cruzadas) – remodelação em fibras complexas – assim aumenta a resistência da cicatriz
fatores influenciadores da cicatrização 
infecção( mais na segunda intenção), traumas mecânicos, defeitos de irrigação sanguínea, deficiência nutricional: vitamina C ( realiza a correta curvatura do colágeno para formar a hélice- falta causa escorbuto – hemorragia devido ao colageno frágil ), Proteinas ( síntese de colágeno), zinto ( síntese de metaloquinases). Problemas circulatos ( diabetes e ICC) e antiinflamatorios( corticoides)
queloide : ultrapassa os limites da pele, excesso de produção de colágeno e fibras de colágeno espessa
Tecido de granulação exuberante: carne esponjosa, alto em equinos
Miofribroblasto
Segunda intenção, queimaduras, abrasão de pele, fígado com cirrose, pulmão, rins e baco – processo inflamatório mais intenso, fibroblasto se tornado miofibroblastos ( actina/miosina), deformação do tecido 
TGF-beta maior tempo e severidade da lesão
Actina/miosina +fibronexus + MEC
Tipos de exsudatos:
Pode ser:  Seroso (vem de soro): líquido transparente ou levemente amarelado e adesivo (fibrina). Presente das bolhas de queimaduras, algumas infecções virais.
	      Catarral (mucoide): formado por água, proteínas e muco (formado pelas células caliciformes). 
	     Purulento: causado por bactérias piogênicas. Pus amarelo é encontrado na maioria das bactérias. Usa-se termos como pio, pleurite supurativa. Piotórax- infecção bacteriana torácica. 
 Fibrinoso: geralmente é grave. Contém fibrina. O fibrinogênio só consegue sair do vaso 	quando a lesão é bem grave.
  Diftérico: pior dos exsudatos. A mucosa se desprende, arranca todo o epitélio.