Farmacologia da hemopoiese

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1 Farmacologia da hematopoese 
Farmacologia da hematopoeese 
Fatores de crescimento hematopoiético 
SISTEMA HEMATOPOIÉTICO: 
Eritrócitos Plaquetas ou trombóticos Leucócitos 
Transporte de oxigênio Hemostasia Proteção contra infecções 
 
A função do sistema hematopoiético é a formação e desenvolvimento de células sanguíneas. 
Esse processo precisa estar acontecendo o tempo todo pois todas as células sanguíneas 
possuem um determinado tempo de vida. A características comuns dessas células 
hematopoiéticas é que todas se desenvolvem a partir de uma célula comum na medula óssea. 
A produção é regulada a partir da necessidade do organismo. Por exemplo, em altitudes 
elevadas haverá maior produção e eritrócitos. 
A hematopoese ocorre principalmente nas cavidades medulares do crânio, dos corpos 
vertebrais, da pelve e parte proximal dos ossos longos. Os fatores de crescimento agem nas 
células-tronco para a determinação da linhagem mieloide e linfoide. 
 
 
FATORES DE CRESCIMENTO HEMATOPOIÉTICO: 
- Do ponto de vista funcional, os fatores de crescimento são necessários porque estimulam a 
proliferação, diferenciação e função das células hematopoiéticas 
Os fatores de crescimento podem ser divididos em fatores de crescimento em duas linhagens: 
fatores de crescimento de linhagens específicas e de linhagens não específicas. A de linhagens 
específicas a de linhagens estimulam a diferenciação das células-tronco em outras linhagens de 
células. Já os fatores de crescimento de linhagens não específicas só estimulam a multiplicação 
de células-tronco, que se dividem e aumentam em quantidade. 
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- Do ponto de vista conceitual: 
o Fatores de crescimento de linhagens múltiplas (ação precoce): estimulam múltiplas 
linhagens. Atua mais na fase inicial do desenvolvimento e seriam os fatores de 
crescimento de linhagens não específicas. 
o Fatores de crescimento de células-tronco (SCF, fator steel). Este é o principal. 
o Interleucinas: IL-3, IL-9 e IL-11 
o Fatores de crescimento específicos de linhagem (ação tardia): estimulam a 
diferenciação e a sobrevida de uma única linhagem. 
o Eritropoietina, produzida nos rins, atuando nos eritrócitos 
o Trombopoietina, produzida pelo fígado atuando nas plaquetas 
o G-CSF e M-CSF: neutrófilos, monócitos e macrófagos. Os fatores estimuladores 
de colônias são produzidas pelas próprias células do sistema imune, bem como 
as interleucinas 
o Algumas interleucinas (IL-5, IL-15 e IL-7): IL-5 é importante para os eosinófilos 
 
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FATORES DE CRESCIMENTO HEMATOPOIÉTICOS 
 
ERITROPOIESE 
Produção de eritrócitos 
 
• Formação: 7 dias 
• Vida média: 120 dias 
• Função: transporte de oxigênio 
• Concentrações: 
o Homens: 500000 – 5500000/mm3 
o Mulheres: 4500000 – 5000000/mm3 
• Lembrar que as células aceptoras da transferrina 
ERITROPOIETINA 
A eritropoietina atua no estímulo da eritropoiese 
Vitamina B12 e folatos atuam na síntese de DNA para replicação de proeritroblastos e 
eritroblastos basófilos 
O ferro atua na síntese de hemoglobina e na maturação dos eritrócitos 
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Eritropoietina (EPO) 
▪ Função: Regula a atividade eritropoiética, aumentando eritrócitos no sangue 
▪ Atuação: hemocitoblasto, proeritroblato e eritroblasto 
▪ Síntese: 90% no rim (adulto) e 10% fígado (feto) 
▪ Estímulo: tensão de O2. O principal estímulo na produção de EPO é a quantidade de 
oxigênio disponível 
o Hipóxia por diminuição dos eritrócitos 
o Diminuição de oxigênio disponível 
o Aumento da demanda tecidual por O2: atletas tem maior hematócrito 
Mecanismo de ação: 
Após transcrição e tradução, a eritropoietina é secretada e transportada na circulação até a 
medula óssea. Na medula óssea, liga-se a receptores de eritropoietina expressos sobre a 
superfície de BFU-E e em todas as células progenitoras e precursoras subsequentes da linhagem 
eritroide, incluindo a célula precursora imediata do eritrócito, o reticulócito. A seguir, através 
de uma complexa cascata de sinalização intracelular mediada por JAK-STAT, a ativação do 
receptor de eritropoietina intensifica a proliferação e a diferenciação das células da linhagem 
eritróide, incluindo a diferenciação terminal dos reticulócitos em eritrócitos. A eritropoiese 
completa uma alça de retroalimentação negativa na produção de eritropoietina, visto que 
quanto maior o número de eritrócitos no sangue — isto é, maior o nível de hemoglobina e o 
hematócrito — maior a capacidade de transporte de oxigênio do sangue. Na ausência de doença 
cardiopulmonar, a maior capacidade de transporte de oxigênio leva à resolução da hipoxia e, 
portanto, remove o estímulo para a produção aumentada de eritropoietina. 
 
Níveis baixos de oxigênio estimulam os rins a produzir EPO, que ao chegar na medula óssea 
estimula a diferenciação das células precursoras de eritrócitos. Mais eritrócitos elevam a 
quantidade de oxigênio e restabelecem o equilíbrio. 
Nas células produtoras de EPO nos rins há o HIF (fator induzido por hipóxia), que é como se fosse 
um sensor de oxigênio. O HIF funciona como um modulador de transcrição gênica. Quando há 
normoxia, o oxigênio hidroxila o HIF, o qual é reconhecido pelo sistema de proteassoma e 
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degrado por ele. Em hipóxia, o HIF não é hidroxilado e nem degradado, podendo ir para o núcleo 
a determinar a produção de EPO. 
 
CONDIÇÕES PATOLÓGICAS QUE ESTIMULAM OU INIBEM A EPO 
 
Destino e destruição de eritrócitos: 
Após cerca 100 a 120 dias, os eritrócitos são degenerados em virtude de seu esgotamento 
metabólico. Intracelularmente, em células do sistema monocítico-macrofágico, especialmente 
pelo baço, fígado e medula óssea. Uma vez fagocitada, a hemácia é decomposta em seus 
componentes, dentre eles a hemoglobina. A hemoglobina é decomposta em globina e heme e 
Fe2+. O Fe2+ é reutilizado; o heme é degradado em bilirrubina (fígado), a globina é metabolizada 
em aminoácidos liberados para a circulação 
Desordens eritrocitárias 
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Os fatores sintéticos da EPO serão utilizados especialmente para tratar anemias. 
• Anemia: sua etiologia pode ser por: 
o Redução de eritrócitos no sangue: baixo suprimento de oxigênio aos tecidos, 
que leva à fadiga, palidez, respiração curta e calafrios 
o Anemia por diminuição da hemoglobina: 
▪ Deficiência de Fe2+ (anemia ferropriva) 
▪ Deficiência de vitamina B12 e ácido fólico (anemia megaloblástica e 
perniciosa) 
o Anemia por eritrócitos insuficientes: 
▪ Anemia hemorrágica: perda aguda ou crônica 
▪ Anemia hemolítica: rompimento prematuro ou eritrócitos 
▪ Anemia aplásica: destruição ou inibição da medula óssea 
o Anemia por hemoglobina normal: 
▪ Falciforme: defeito genético com formação de hemoglobina anormal 
▪ Talassemia: expressão deficiente da globulina β da hemoglobina 
• Policitemia: excesso de eritrócitos no sangue, que leva a aumento da viscosidade 
sanguínea. Pode ser causada por 
o Policitemia vera 
o Doping por transfusão 
Tratamento farmacológico da anemia 
Agentes que estimulam a produção de eritrócitos – análogos da EPO endógena 
Agonistas dos receptores de EPO 
Representantes: 
• Eritropoietina humana recombinante (rhEPO- Alfapoietina)- Hemac Eritron 
• Darbapoietina (NESP)- Aranesp 
Mecanismo de ação: atuam ao estimular o receptor de eritropoietina nas células precursosas 
de eritrócitos (BFU-E) 
Indicações: 
• Anemia da insuficiência renal crônica 
• Anemia durante a quimioterapia antineoplásica 
• Prevenção da anemia associada a prematuridade 
• Anemiaem pacientes com AIDS 
Efeitos adversos: 
• Sintomas transitórios semelhantes aos da gripe 
• Policitemia, hiperviscosidade do sangue (elevação do hematócrito) , com aumento do 
risco de trombose 
• Hipertensão, cefaleia, desorientação, AVE e IAM 
• Desenvolvimento de anticorpo neutralizantes contra EPO. 
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TROMBOPOIESE OU MEGACARIOPOIESE 
• Plaquetas são fragmentos celulares originados do citoplasma 
dos megacariócitos 
• Formação: 4 a 5 dias 
• Vida média: 8 a 10 dias 
• Função: hemostasia sanguínea 
• Concentração: 150 mil a 400 mil/mm3 
TROMBOPOIETINA: 
o Função: regula a atividade trombopoiética por 
aumentar as plaquetas no sangue 
o Atuação: possui receptores nos hemocistoblastos, 
megacarioblastos, promegacariócitos e megacariócitos 
o Síntese: fígado 
Mecanismo de ação da trombopoietina: é agonista dos 
Desordens trombocitárias: 
1. Trombocitose: aumento do número de plaquetas 
(>500000/mm4); processos inflamatórios e doenças 
mieloproliferativas 
2. Trombocitopenia: aqui que se trata o paciente com TPO 
a. Diminuição do número de plaquetas (<50000/mm3): 
destruição ou supressão da medula óssea 
b. Sangramento prolongado 
c. Tratamento: transfusões de sangue ou injeções de fatores deficientes 
Tratamento farmacológico da trombocitopenia: agentes que estimulam a produção de 
plaquetas – análogos da TPO endógena 
Agonistas dos receptores de TPO 
Representantes: 
o Trombopoietina humana recombinante (rhTPO) – TPIAO 
o Eltrombopag – Revolade 
o Fator de desenvolvimento e crescimento dos megacarióctios humano recombinante 
peguilhado (PEGrHuMGDF) – Romiplostin: Nplate 
Efeitos adversos: 
o Risco de trombose: é o principal 
o Retenção hídrica e sintomas cardíacos associados (exige terapia concomitante com 
diurético) 
Vias de administração: 
o Parenteral (s.c.) – Romiplastina – 1-10 ug/kg/sem. 
o Oral – Eltrombopag – 25mg/dia 
Indicações: 
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o Trombocitopenia (principalmente derivada de tratamento quimioterápico) 
o Tratamento profilático: efeito surge após 1 a 2 semanas de tratamento 
MIELOPOIESE E LINFOPOIESE: produção de leucócitos e linfócitos 
→ Lembrar que não existe estimulador de linfócito, que seriam as interleucinas 
- Leucócitos: essenciais no sistema imune (inato) 
o Neutrófilos: bactérias 
o Eosinófilos: parasitas 
o Basófilos: reações de hipersensibilidade 
o Monócito/Macrófagos: diversas funções 
*Lembrar que também há as células variantes: dendríticas, Langerhans e osteoclastos 
- Linfócitos: essenciais no sistema imune (adaptativo) 
o Linfócitos B: Produção de anticorpos 
o Linfócitos T: imunidade celular (células infectadas por vírus e neoplásicas) 
FATORES ESTIMULADORES DE COLÔNIAS (CSF) 
o Fator de estimulação de colônias de granulócitos-monócitos (GM-CSF) 
o Produzida principalmente por macrófagos e células T 
o Fator de estimulação de colônia granulócitos (G-CSF) → Neutrófilos 
o Produzido por macrófagos, monócitos, células epiteliais e fibroblastos nos 
locais de infecção 
o Fator de estimulação de colônias de monócitos (M-CSF) → Macrófagos/monócitos 
o Fator de estimulação de linfócitos: interleucinas e interferonas: 
o Produzidas pelas células T 
Mecanismo de ação - mielopoiese 
 
Mecanismo de ação – Linfopoiese 
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Desordens leucocitárias: 
- Neutropenia: baixa contagem de neutrófilos 
- Resultado de uma interferência na divisão de células progenitoras (células-tronco 
linfoide- mielossupressão). 
De forma geral, é uma indicação para paciente pós-quimioterapia 
o Leucemias 
o Neoplasias malignas que invadem a medula óssea 
o Transplante de medula óssea 
o Neutropenia congênita 
o Neutropenia associada ao HIV 
Tratamento farmacológico da leucopenia 
Agentes que estimulam a produção de leucócitos – análogos da G-CSF e GM-CSF 
Agonistas dos receptores de G-CSF e GM-CSF 
Representantes: 
o G-CSF humano recombinante – Filgrastim 
o G-CSF humano recombinante peguilhado – PEG-filgrastim 
o Lembrar que peguilhado é o composto com a molécula polietilenoglicol, que 
aumenta o tempo de meia-vida do fármaco. 
o GM-CSF humano recombinante – Sargramostim 
 
Efeitos adversos: 
o Dor óssea 
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o Indução de leucemia mieloide aguda e síndrome mielodisplásica 
o Febre, artralgia, edema, derrame pleural e pericárdico 
o Rash cutâneo 
Vias de administração: 
Parenteral: 
a. Sargramostim → s.c. ou infusão endovenosa (125 a 500 ug/m2/dia) 
b. Filgrastim → s.c. ou infusão endovenosa (120 ug/kg/dia) 
c. Pegfilgrastim → s.c. (6 mg) 
Indicações: 
o Neutropenia induzida por fármacos citotóxicos 
o Neutropenia no HIV 
o Após transplante de MO 
o Coleta de células progenitoras antes da doação de medula óssea. 
o Anemia aplásica