Exercícios de Química Farmacêutica

Prévia do material em texto

1 
Lista de Exercícios Química Farmacêutica l - Profa. Mônica 
Questão 1. Em qual extensão os três nitrogênios da histamina estão ionizados no pH sanguíneo? 
( ) os três nitrogênios estão completamente ionizados 
( ) nenhum dos três nitrogênios está ionizado 
(X ) o nitrogênio da cadeia lateral está completamente ionizado, e os nitrogênios do anel 
imidazólico não estão ionizados 
( ) o nitrogênio da cadeia lateral e um nitrogênio do anel imidazólico estão completamente 
ionizados 
 
Questão 2. Foram propostas três regiões de ligação no receptor H2. Qual das seguintes 
afirmativas está incorreta? 
( ) Há uma região de ligação para o anel inidazólico da histamina e análogos, que é comum para 
agonistas e antagonistas. 
( ) Há uma região de ligação que interage ionicamente com o α-N (terminal) da histamina e 
resulta em ação agonista. 
( ) Há uma região de ligação extra mais distante do anel imidazólico que, se ocupada, produz 
efeito antagonista. 
(X ) O α-N (terminal) da histamina pode se ligar apenas a região agonista enquanto o grupo 
guanil da Nα-guanilhistamina pode se ligar apenas à região antagonista. 
 
Questão 3. As estruturas a seguir representam algumas moléculas importantes para a descoberta 
de B. 
 
3.1. Qual a estratégia usada no desenvolvimento de B a partir de SK&F 91581? 
( ) simplicação molecular 
( X ) extensão da cadeia 
( ) variação do substituinte 
( ) substituição isostérica 
3.2. Qual das seguintes afirmativas não é correta em relação à estrutura B? 
( ) B provou a existência de receptores H2 
( X ) B apresentou boa ação antagonista nos receptores H2 com fraca ação agonista parcial 
– B É ANTAGONISTA COMPETITIVO PURO 
( ) B inibiu a secreção de ácido gástrico pelas células parietais 
( ) B indicou que a ligação na região antagonista envolvia ligação de hidrogênio e não ligação 
iônica 
 2 
 
Questão 4. Observe a figura abaixo e responda as questões 
 
4.1. Qual(is) a(s) razão(ões) para a inserção do átomo de enxofre na cadeia lateral de C? 
( ) substituir um grupo metilênico metabolicamente susceptível 
( ) introduzir um átomo eletronegativo de forma a tornar o grupo funcional terminal menos 
ionizável 
( X ) introduzir um átomo eletronegativo de forma a tornar a cadeia lateral do anel 
imidazólica retiradora de elétrons ao invés de doadora de elétrons 
( ) introduzir um grupo aceptor de ligação de hidrogênio 
( X ) aumentar a população do tautômero heterocíclico ativo 
 
4.2. Qual o motivo da introdução do grupo metílico destacado em D? 
( ) bloquear o metabolismo na região do anel heterocíclico 
( ) introduzir um grupo que seria metabolizado de forma desejada 
( ) introduzir um grupo retirador de elétrons no anel heterocíclico para diminuir a ionização 
( X ) introduzir um grupo doador de elétrons no anel heterocíclico para favorecer o 
tautômero ativo 
4.3. Porque o grupo funcional terminal na estrutura D foi alterado para um grupo guanidina em E? 
( ) para introduzir um grupo básico que poderia ionizar e permitir interações iônicas no receptor. 
( X ) para substituir um grupo funcional não natural por um grupo de ocorrência natural, a 
fim de reduzir os efeitos colaterais. 
( ) para aumentar o número de doadores de ligação de hidrogênio que poderiam realizar 
interações extra no receptor. 
( ) para alterar a geometria e esteroquímica do grupo funcional de tal forma a maximizar as 
interações no receptor. 
 3 
4.4. Porque o grupo CN foi introduzido em F (cimetidina)? 
( ) é um grupo doador de elétrons que aumenta a basicidade do grupamento funcional, portanto 
contribui para a ionização necessária para a interação no receptor. 
( ) é um grupo retirador de elétrons e aumenta a basicidade do grupamento funcional, portanto 
contribui para a ionização necessária para a interação no receptor. 
( ) é um grupo doador de elétrons que diminui a basicidade do grupamento funcional , portanto 
diminui a ionização e melhora a interação com o receptor, via ligações de hidrogênio. 
( X ) é um grupo retirador de elétrons que diminui a basicidade do grupamento funcional, 
portanto diminui a ionização e melhora a interação com o receptor, via ligações de 
hidrogênio. 
 
Questão 5. Observe as estruturas abaixo e indique sua utilização terapêutica, destacando os 
principais grupos de interação com o alvo terapêutico macromolecular. Todas as estruturas 
apresentam fatores comuns, porém uma delas apresenta uma diferança estrutural em relação às 
demais. 
Inibidores da ECA – usados para HIPERTENSÃO 
5.1. Assinale na respectiva estrutura esta diferença e tente explicar a razão para a presença deste 
grupamento. LISINOPRIL - possui cadeia lateral mais extensa (no local da Metila dos demais) 
com grupamento amino, que realiza interações extra (iônicas) na enzima. 
5.2. Mostre o mecanismo químico de liberação do fármaco ativo para uma das estruturas. Todos 
são pró-fármacos, onde o grupamento ácido (ligante do Zn++) foi esterificado para aumentar 
a absorção oral. O mecanismo de liberação envolve hidrólise do éster. 
 
 
N
H
N
CH3
COOH
O
O O CH3
quinapril
N
H
N
O
HOOC
H
O
H3C
O
benzapril
N
O
N
H
NH2
O
O
COOH
lisinopril
N
H
H
ONH
CH3
O
O
CH3
COOH
ramipril
N
O
N
H
O
O
Espirapril
S
S
COOH
N
COOH
OCH3
OCH3
O
N
H
O
O
Moexipril
 
 
 
 
COOH 
´ 
CH3 
 4 
N
COOH
OCH3
OCH3
O
N
H
O
O
Moexipril
H
O
H
N
COOH
OCH3
OCH3
O
N
H
HO
O
EsteraseB
 
 
 
Questão 6. Explique a relação estrutura-atividade dos fármacos abaixo 
N
MeO
COOH
Me
O
Cl
O
O
O
OH
N
N
S
H2N
O O
H3C
CF3
1
2 3
 
 
Os três fármacos são agentes antiinflamatórios não esteroidais. 1 (AAS) e 2 (indometcina) 
são inibidores de COX-1, enquanto 3 (celecoxibe) é um inibidor seletivo de COX-2. Os 
inibidores de COX-1 apresentam um sistema aromático e um grupamento ácido, com 
distância máxima de 2 carbonos entre eles. Estes grupos mimetizam as interações do 
substrato (ácido araquidônico) no sítio ativo da COX: o grupamento ácido (-COOH ou função 
acídica) mimetiza o grupamento ácido (-COOH) do substrato, e o anel aromático mimetiza as 
duas ligações duplas iniciais do substrato (∆∆∆∆5,6 e ∆∆∆∆8,9). No caso da indometacina, o segundo 
sistema aromático (anel clorado) permite melhor interação no sítio ativo da COX-1, por 
mimetizar as outras duas ligações duplas do ácido araquidônico (∆∆∆∆11,12 e ∆∆∆∆14,15). Estes dois 
anéis aromáticos não devem estar co-planares para melhor atividade, além isso, os anéis 
devem estar voltados para o mesmo lado (“cis”). O ácido acetilsalicílico ainda apresenta 
mecanismo extra de inibição irreversível da enzima, através da acetilação de um resíduo de 
serina. O celecoxibe (3) não apresenta grupamento ácido. Este fármaco, assim como outros 
inibidores seletivos de COX-2, explora uma região adjacente ao sitio ativo da COX-2, através 
do anel fenil-sulfonamida. Esta região na COX-2 é conhecida como bolsão de seletividade, 
que não está exposta em COX-1, devido à substituição de um resíduo de isoleucina (COX-1) 
por valina (COX-2). 
 
 
 5 
Questão 7. Explique a relação estrutura-atividade dos fármacos abaixo: 
 
 
 
Lovastatina e atorvastatina são inibidores da HMGCoA-redutase, enzima fundamental na via 
de biossíntese do colesterol endógeno. A lovastatina é de origem natural, enquanto a 
atorvastatina é sintética. Os grupos farmacofóricos estão destacados em vermelho. A 
subunidade farmacofórica ácido 3,5-diidróxivalérico apresenta semelhanças estruturais 
tanto com o substrato enzimático hidroximetilglutaril-CoA (HMGCoA), quantocom o produto 
da reação, ácido mevalônico. Nas estatinas naturais o farmacóforo está na forma de pró-
fármaco na subunidade β−β−β−β−hidróxi−δ−−δ−−δ−−δ−valerolactona. A simplificação molecular pode ser 
observada nos derivados sintéticos, que apresentam menor número de centros 
estereogênicos devido à substituição do sistema decalínico (lovastatina) por anéis 
aromáticos ou heteroaromáticos aquirais (atorvastatina). O sistema decalínico e os anéis 
aromáticos ligam-se em região hidrofóbica adjacente ao sítio ativo da enzima HMGR, 
contribuindo significativamente para a alta afinidade das estatinas pelo sítio catalítico 
enzimático. Tanto nas estatinas naturais quanto nas sintéticas o grupo farmacofórico está 
separado da subunidade lipofílica por dois átomos de carbono.