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Resposta Plaquetária à Lesão Vascular

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ANTIPLAQUETARIOS
RESPOSTA PLAQUETÁRIA À LESÃO VASCULAR
O traumatismo físico ao sistema vascular, como uma punção ou um corte, inicia uma série complexa de interações entre plaquetas, células endoteliais e a cascata da coagulação. Essas interações levam à hemostasia ou à interrupção na perda de sangue por vasos sanguíneos danificados. As plaquetas são centrais nesse processo. Inicialmente, ocorre um vasoespasmo no vaso danificado para prevenir perda de sangue adicional. A etapa seguinte envolve a formação de tampão de fibrina e plaquetas no local da punção. A criação de um trombo indesejado envolve várias das mesmas etapas da coagulação normal, exceto que o estímulo disparador é uma condição patológica no sistema vascular, em vez de um traumatismo físico externo.
A. Plaquetas em repouso
As plaquetas atuam como sentinelas vasculares, monitorando a integridade do endotélio. Na ausência de lesão, as plaquetas em repouso circulam livremente, pois a sinalização química indica que o sistema vascular não está lesado (Fig. 22.2).
Mediadores químicos sintetizados pelas células endoteliais:
Mediadores químicos, como prostaciclinas e óxido nítrico, são sintetizados pelas células endoteliais intactas e atuam como inibidores da aglutinação das plaquetas. As prostaciclinas (prostaglandina I2) atuam ligando-se a receptores de membrana plaquetários que estão acoplados à síntese de monofosfato cíclico de adenosina (AMPc), um mensageiro intracelular (Fig. 22.2). Níveis elevados de AMPc estão associados à diminuição no cálcio intracelular. Isso evita a aglutinação das plaquetas e a subsequente liberação de fatores de agregação plaquetária. As células endoteliais lesadas sintetizam menos prostaciclina do que as células saudáveis, resultando em níveis mais baixos de prostaciclina. Como há menos prostaciclina para ligar receptores de plaquetas, menos AMPc intracelular é sintetizado, o que leva à aglutinação das plaquetas.
Papéis da trombina, do tromboxano e do colágeno:
A membrana da plaqueta contém também receptores que podem fixar trombina, tromboxanos e colágeno exposto. No vaso intacto, normal, os níveis de trombina e tromboxano circulantes são baixos, e o endotélio intacto cobre o colágeno nas camadas subendoteliais. Os receptores das plaquetas correspondentes estão, portanto, desocupados e, como resultado, não ocorre ativação ou agregação de plaquetas. Contudo, quando ocupados, cada um desses tipos de receptores inicia uma série de reações que leva à liberação de grânulos intracelulares pelas plaquetas na circulação. Por fim, isso estimula a aglutinação das plaquetas.
B. Adesão plaquetária
Quando o endotélio está lesado, as plaquetas aderem e praticamente cobrem o colágeno exposto do subendotélio (Fig. 22.2). Isso inicia uma série complexa de reações químicas, resultando na ativação plaquetária.
C. Ativação plaquetária
Os receptores na superfície das plaquetas aderentes são ativados pelo colágeno do tecido conectivo subjacente. Isso causa alterações morfológicas nas plaquetas (Fig. 22.3) e a liberação de grânulos de plaquetas contendo mediadores químicos, como difosfato de adenosina (ADP), tromboxano A2, serotonina, fator de ativação plaquetária e trombina (Fig. 22.2). Essas moléculas sinalizadoras se ligam aos receptores na membrana externa das plaquetas em repouso circulantes vizinhas. Esses receptores funcionam como sensores, que são ativados pelos sinais enviados das plaquetas aderentes. As plaquetas previamente dormentes se tornam ativadas e iniciam a aglutinação. Essas ações são mediadas por vários sistemas mensageiros que, no final, resultam na elevação dos níveis de cálcio e na diminuição da concentração de AMPc dentro da plaqueta.
D. Aglutinação das plaquetas
O aumento do cálcio citosólico que acompanha a ativação decorre da liberação de estoques armazenados no interior da plaqueta (Fig. 22.2). Isso leva 1) à liberação de grânulos de plaquetas contendo mediadores, como ADP e serotonina, que ativam outras plaquetas; 2) à ativação da síntese de tromboxano A2; e 3) à ativação dos receptores de glicoproteínas (GPs) IIb/IIIa que ligam fibrinogênio e, finalmente, regulam as interações plaquetas-plaquetas e a formação do trombo. O fibrinogênio, uma GP plasmática solúvel, liga-se simultaneamente aos receptores de GP IIb/IIIa de duas plaquetas vizinhas, resultando na ligação cruzada entre plaquetas e na sua aglutinação. Isso leva a uma avalanche de aglutinação plaquetária, pois cada plaqueta ativada pode recrutar outras plaquetas (Fig. 22.4).
E. Formação do coágulo
A estimulação local da cascata de coagulação pelos fatores teciduais liberados dos tecidos lesados e pelos mediadores da superfície das plaquetas resulta na formação de trombina (fator IIA). A trombina, por sua vez, catalisa a hidrólise do fibrinogênio em fibrina, que é incorporada no coágulo. Ligações cruzadas subsequentes das tiras de fibrina estabilizam o coágulo e formam um tampão fibrina-plaquetas hemostático (Fig. 22.2).
F. Fibrinólise
Durante a formação do tampão, a via fibrinolítica é ativada localmente. O plasminogênio é processado à plasmina (fibrinolisina) enzimaticamente pelos ativadores de plasminogênio nos tecidos (Fig. 22.2). A plasmina limita o crescimento do coágulo e dissolve a rede de fibrina à medida que ocorre a cicatrização.
INIBIDORES PLAQUETÁRIOS
Os inibidores da aglutinação plaquetária diminuem a formação de um coágulo rico em plaquetas ou diminuem a ação dos sinais químicos promotores da aglutinação (Fig. 22-5). Os inibidores da aglutinação de plaquetas descritos a seguir inibem a cicloxigenase-1 (COX-1) ou bloqueiam os receptores de GP IIb/IIIa ou ADP, interferindo, assim, no sinal que promove a aglutinação plaquetária. Como essas substâncias têm diferentes mecanismos de ação, efeitos sinérgicos ou aditivos podem ser obtidos quando fármacos de classes diferentes são associados. Esses fármacos são benéficos na prevenção e no tratamento de doenças cardiovasculares oclusivas, na manutenção de transplantes vasculares e na patência arterial e como auxiliares dos inibidores da trombina ou tratamento trombolítico no IAM.
A. ÁCIDO ACETILSALICÍLICO
Mecanismo de ação:
A estimulação das plaquetas por trombina, colágeno e ADP resulta na ativação das fosfolipases de membrana das plaquetas que liberam ácido araquidônico dos fosfolipídeos da membrana. O ácido araquidônico é convertido inicialmente em prostaglandina H2 pela COX-1 (Fig. 22.6). A prostaglandina H2 é metabolizada a tromboxano A2, que é liberado no plasma. O tromboxano A2 promove o processo de aglutinação, que é essencial para a rápida formação do tampão hemostático. O ácido acetilsalicílico (AAS) inibe a síntese do tromboxano A2 por acetilação do resíduo serina no centro ativo da COX-1, inativando irreversivelmente a enzima (Fig. 22.7). Isso desloca o equilíbrio dos mediadores químicos em favor dos efeitos antiaglutinantes da prostaciclina, prevenindo a aglutinação plaquetária. O efeito inibitório é rápido, e a supressão da tromboxano A2 e a consequente supressão da aglutinação das plaquetas induzida pelo AAS persistem por toda a vida da plaqueta, que é 7 a 10 dias aproximadamente. A administração repetida do AAS tem efeito acumulativo na função das plaquetas. O AAS é o único fármaco antiplaquetário que inibe irreversivelmente a função das plaquetas.
Usos terapêuticos:
O AAS é usado no tratamento profilático da isquemia cerebral transitória, para reduzir a incidência de IAM recorrente e para diminuir a mortalidade nas situações de prevenção do IAM primário e secundário. Ocorre inativação completa das plaquetas com 80 mg diários de AAS. A dose de AAS recomendada vai de 50 a 320 mg/dia.
Farmacocinética:
Por via oral, o AAS é absorvido por difusão passiva e rapidamente hidrolisado a ácido salicílico no fígado. O ácido salicílico é biotransformado no fígado, e parte é excretada inalterada com a urina. A meia-vida do AAS varia de 15 a 20 minutos, e a do ácido salicílico é de 3 a 12 horas.
Efeitos adversos:Dosagens mais altas de AAS aumentam sua toxicidade, bem como a probabilidade de inibir também a produção de prostaciclina. O tempo de sangramento é alongado com o tratamento com AAS, causando complicações que incluem aumento da incidência de acidente cerebral hemorrágico e sangramento gastrintestinal (GI), especialmente com dosagens mais elevadas. Anti-inflamatórios não esteroides, como o ibuprofeno, inibem a COX-1 por competição transitória no centro catalítico. O ibuprofeno, se tomado dentro de 2 horas antes do AAS, pode impedir o acesso do AAS ao resíduo serina e, assim, antagonizar a inibição das plaquetas pelo AAS. Por isso, AAS de liberação imediata deve ser tomado no mínimo 60 minutos antes ou pelo menos 8 horas depois do ibuprofeno. Embora o celecoxibe (um inibidor seletivo da COX-2) não interfira na atividade antiaglutinante do AAS, há alguma evidência de que ele pode contribuir para os eventos cardiovasculares, deslocando o equilíbrio dos mediadores químicos em favor do tromboxano A2.
B. TICLOPIDINA, CLOPIDOGREL, PRASUGREL e TICAGRELOR
Ticlopidina, clopidogrel, prasugrel e ticagrelor são inibidores do receptor P2Y12ADP, o que também bloqueia a aglutinação das plaquetas, mas por mecanismo distinto do AAS. 
Mecanismo de ação:
Esses fármacos inibem a ligação do ADP aos seus receptores nas plaquetas e, assim, inibem a ativação dos receptores de GP IIb/IIIa necessários para que as plaquetas se liguem ao fibrinogênio e umas às outras (Fig. 22.8). O ticagrelor se liga reversivelmente ao receptor P2Y12 ADP. Os demais ligam-se irreversivelmente. A inibição máxima da aglutinação das plaquetas é obtida em 1 e 3 horas com ticagrelor, 2 e 4 horas com prasugrel, 3 e 4 dias com ticlopidina e 3 e 5 dias com clopidogrel. Quando o tratamento é suspenso, o sistema plaquetário necessita de tempo para recuperação.
Usos terapêuticos:
O clopidogrel é aprovado para a prevenção de eventos ateroscleróticos em pacientes com IAM ou acidente vascular encefálico (AVE) recentes e naqueles com doença arterial periférica estabelecida. Ele também está aprovado para a profilaxia de eventos trombóticos na síndrome coronária aguda (angina instável ou IAM sem elevação do segmento ST). Além disso, o clopidogrel é usado para prevenir eventos trombóticos associados com intervenção coronária percutânea (ICP) com ou sem stent coronário. A estrutura da ticlopidina é similar à do clopidogrel. A ticlopidina é indicada para a prevenção de ataques isquêmicos transitórios (AITs) e AVEs em pacientes com evento trombótico cerebral prévio. Contudo, devido a reações adversas hematológicas ameaçadoras à vida, a ticlopidina em geral é reservada para pacientes intolerantes a outros tratamentos. O prasugrel é aprovado para diminuir os eventos trombóticos cardiovasculares em pacientes com síndromes coronárias agudas (angina instável, IAM sem elevação ST e IAM com elevação ST tratado com ICP). O ticagrelor é aprovado para a prevenção do tromboembolismo arterial em pacientes com angina instável e IAM, incluindo aqueles submetidos a ICP.
Farmacocinética:
Estes fármacos requerem doses de carga para efeito antiplaquetário mais rápido. Alimentos interferem com a absorção da ticlopidina, mas não com os demais. Após ingestão oral, os fármacos são extensamente ligados às proteínas plasmáticas. Eles sofrem biotransformação hepática pelo sistema CYP450 a metabólitos ativos. A eliminação dos fármacos e seus metabólitos ocorrem por via renal e fecal. O clopidogrel é um pró-fármaco, e sua eficácia terapêutica depende totalmente do metabólito ativo produzido via biotransformação pela CYP2C19. O polimorfismo genético da CYP2C19 leva a respostas clínicas diminuídas em pacientes que são “maus biotransformadores” de clopidogrel. Atualmente, há testes para identificar maus biotransformadores, e é recomendado que outros antiplaquetários (prasugrel ou ticagrelor) sejam prescritos para esses pacientes. Além disso, outros fármacos que inibem a CYP2C19, como omeprazol e esomeprazol, não devem ser administrados junto com o clopidogrel.
Efeitos adversos:
Estes fármacos podem prolongar o tempo de sangramento, para o que não existe antídoto. A ticlopidina é associada com graves reações hematológicas que limitam seu uso, como granulocitose, agranulocitose, púrpura trombocitopênica trombótica (PTT) e anemia aplástica. O clopidogrel causa menos efeitos adversos, e a incidência de neutropenia é menor. Contudo, foi relatada PTT como efeito adverso para clopidogrel e prasugrel (mas não para ticagrelor). O prasugrel é contraindicado em pacientes com histórico de AIT ou AVE. Prasugrel e ticagrelor têm advertência na bula e na embalagem para o risco sangramentos. Além disso, o ticagrelor tem advertência para diminuição de eficácia quando é usado concomitante com AAS em dose acima de 100 mg.
C. ABCIXIMABE, EPTIFIBATIDA e TIROFIBANA
Mecanismo de ação:
O receptor GP IIb/IIIa desempenha papel fundamental na estimulação da aglutinação das plaquetas. O anticorpo monoclonal quimérico abciximabe inibe o complexo receptor GP IIb/IIIa. Ligando-se ao GP IIb/IIIa, o abciximabe bloqueia a ligação do fibrinogênio e do fator de von Willebrand e, consequentemente, não acontece a aglutinação (Fig. 22.9). Eptifibatida e tirofibana atuam de modo similar ao abciximabe bloqueando o receptor GP IIb/IIIa. O eptifibatida é um peptídeo cíclico que se liga ao GP IIb/IIIa no local que interage com a sequência arginina-glicina-ácido aspártico do fibrinogênio. O tirofibana não é um peptídeo, mas bloqueia o mesmo local que a eptifibatida.
Usos terapêuticos:
Esses fármacos são administrados por via IV, junto com heparina e AAS, como um auxiliar da ICP para a prevenção de complicações cardíacas isquêmicas. O abciximabe também está aprovado para pacientes com angina instável que não respondem ao tratamento médico convencional quando a ICP é planejada para as próximas 24 horas.
Farmacocinética:
O abciximabe é administrado em bólus intravenoso (IV), seguido de infusão IV, alcançando o pico de inibição das plaquetas em 30 minutos. O mecanismo de ação do abciximabe é desconhecido. Após interromper a infusão do abciximabe, a função plaquetária gradualmente retorna ao normal, com o efeito antiplaquetário persistindo entre 24 e 48 horas. Quando a infusão IV de eptifibatida ou tirofibana é interrompida, ambos são rapidamente depurados do plasma. A eptifibatida e seus metabólitos são excretados pelos rins. A tirofibana é excretada, principalmente inalterada, pelos rins e nas fezes.
Efeitos adversos:
O principal efeito adverso destes fármacos é o sangramento, especialmente se forem usados com anticoagulantes. A Figura 22.10 resume os efeitos dos antagonistas de receptor de GP IIb/IIIa na mortalidade e no IAM.
D. DIPIRIDAMOL
O dipiridamol, um vasodilatador coronário, aumenta os níveis intracelulares de AMPc inibindo o nucleotídeo cíclico fosfodiesterase, resultando, assim, em diminuição da síntese de tromboxano A2. Ele pode potencializar o efeito da prostaciclina no antagonismo da adesividade das plaquetas e, assim, diminuir sua aderência às superfícies trombogênicas (Fig. 22.2). O dipiridamol é usado para prevenção de AVEs e geralmente é administrado com AAS. O dipiridamol tem biodisponibilidade variável por administração oral e liga-se extensamente às proteínas. Sofre biotransformação hepática, por glicuronidação, e é excretado principalmente com as fezes. Pacientes com angina instável não usam dipiridamol devido à sua propriedade vasodilatadora, o que pode agravar a isquemia (fenômeno do roubo coronário). O dipiridamol comumente causa cefaleia e pode causar hipotensão ortostática (especialmente na administração IV).
E. CILOSTAZOL
O cilostazol é um antiplaquetário de uso oral que tem também atividade vasodilatadora. O cilostazol e seus metabólitos ativos inibem a fosfodiesterase tipo III que previne a degradação do AMPc, aumentando, assim, os seus níveis nas plaquetas e nos tecidos vasculares. O aumento nos níveis de AMPc nas plaquetas e nos vasos previne a aglutinação das plaquetas e promovea vasodilatação, respectivamente. O cilostazol altera de modo favorável o perfil lipídico, causando diminuição nos triglicerídeos plasmáticos e aumentando a lipoproteína de alta densidade colesterol (HDL). Está aprovado para a diminuição dos sintomas da claudicação intermitente. O cilostazol é extensamente biotransformado no fígado pelas isoenzimas CYP3A4, CYP2C19 e CYP1A2. Como tal, esse fármaco tem várias interações farmacológicas que exigem modificação da dosagem. A via primária de eliminação é renal. Os efeitos adversos mais comuns com cilostazol são cefaleia e sintomas GI (diarreia, fezes anormais, dispepsia e dor abdominal). Os inibidores da fosfodiesterase tipo III aumentam a mortalidade em pacientes com insuficiência cardíaca avançada. Por isso, o cilostazol é contraindicado em pacientes com insuficiência cardíaca.
FONTE: 
Clark, M.A., Finkel, R., Rey, J.A., Whalen, K. Farmacologia ilustrada, 5ª edição.

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