Aula14 aluno_ LEUCEMIAS

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São neoplasias das células hematopoéticas que se originam da proliferação clonal, não responsiva aos mecanismos de controle da hematopoese.
 É desencadeada por mutações envolvendo os oncogenes.
podendo acometer as linhagens mielóides ou linfóide. 
É um câncer agressivo, e muitas vezes fatal.
Leucemias
Obs. Linfomas acometem a linhagem linforeticulo-histiocitária (drenagem linfática), podendo acometer muitos locais do organismo.
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LEUCEMIAS - Classificação
Crônicas
Células diferenciadas 
curso clínico indolente
Agudas 
Células indiferenciadas
curso clínico agressivo
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raios ionizantes – acidentes nucleares,  sobreviventes da bomba atômica, radioterapia 
drogas mielotóxicas – quimioterápicos, , cloranfenicol benzeno,borracha, fumo, tintas, derivados do petróleo, óxido de etileno, pesticidas, herbicidas; 
vírus – retrovírusHTLV-1 relacionado à leucemia/linfoma de células T, endêmica no Caribe, sul do Japão e China; infiltração da pele, hepato esplenomegalia, hipercalcemia; 
fatores genéticos: nos orientais praticamente não há LLC, que é uma das mais freqüentes no ocidente; síndrome de klinefelter ( XXY); síndrome de Down.
Fatores etiológicos
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Incidência:  entre 30-60 anos, raro em adolescentes, 
Risco relacionado: radiação ionizante
Doença clonal da stem cell hematopoética
Hiperplasia mielóide: expansão do pool de granulócitos;
Leucometria 
Leucemia Mielóide crônica
 Hiperleucocitose (acima de 100.000 leuc/mm3) e D.E. 
 aumento de células maduras,
 blastos - menos de 5%
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Fase crônica (4 a 5 anos diagnóstico ao acaso)
manifestações clínicas iniciais: fadiga, mal estar, perda de peso, sudorese, febre, palidez, esplenomegalia (mais de 80% dos casos), manifestações hemorrágicas leves
 controle terapêutico relativamente eficiente
LMC -evolução clínica
Fase Fase blástca 
febre inexplicada, dores ósseas, sangramentos, anemia grave, sepse. 
Fase acelerada
progressiva resistência a terapêutica
 esplenomegalia, basofilia
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Características clínicas relacionadas à fisiopatologia
Sintomas
Sinais
Laborat.
Causa
Fadiga
palidez
Anemia
Ca e Mg 
falência medular
Perda de peso
redução de ingesta
Sangramentos
púrpura, hematúria
Plaquetopenia
Infecção cefaléia,vômito
febre, calafrios
líquor ,glicose,
proteínas 
Infiltração SNC
Dor óssea, dor abdominal,oligúria, obstipação
distenção abdominal
TGO-TGP-FAL
Uréia, Ác. úrico 
Infiltração leuc. víceras abdominais
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(International Bone Marrow transplant- IBMT)
Leucocitose (+100.000/l) não responsiva à hidroxiuréia
esplenomegalia não responsiva à hidroxiuréia
Blastos e promielócitos acima de 10% no sg periférico e MO
anormalidades citogenéticas clonal adicionais à presença do cromossomo ph
LMC critérios para caracterização da fase acelerada
Basófilos + 20% no sg periférico 
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hiperplasia medular - Proliferação granulocítica de todas as linhagens em todos os estágios de maturação (80 a 90% cels. granulocíticas com 10% de blastos)
LMC diagnóstico
leucócitos (acima de 100.000 /mm3) no sp
D.E. com menos de 5% de blastos
geralmente não há anemia, 
Pqt nl ou (macroplaquetas),
FAL dos leucócitos baixa 
vit.B12 e Au elevados.
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Quimioterapia citotóxica - hidroxiuréia ou bussulfan (fibrose pulmonar e aplasia medular à longo prazo) 
atualmente, interferon alfa. A combinação deste com citarabina pode ser mais efetivo. 
Fase blástica - esquemas quimioterápicos agressivos
nesta fase responde mal à terapêutica 
alopurinol previne nefropatia por uratos.
LMC tratamento
irradiação seguida de TMO alogênico, é a forma mais promissora de tratamento, disponível para adultos abaixo de 60 anos, com doadores HLA-compatíveis. 
complicações clínicas, mortalidade, DECH
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início insidioso (demora anos até se tornar clinicamente exuberante)
Fraqueza e fadiga secundário a anemia e 
Linfadenopatia quase sempre presente (raro na LMC).
Esplenomegalia /hepatomegalia presentes.
Estadiamento:
Est.0 linfocitose  ( > 15.000/mm3) no S.P
Est. I Linfadenopatia
Est. II Esplenomegalia/hepatomegalia
Est. III anemia, Hb<11g/mm3
Est. IV  trombocitopenia; plaquetas < 100.000/mm3 
Leucemia Linfóide Crônica
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Leucemia Linfocítica Crônica:
Linfomas x Leucemias linfóides : 
 - Os linfomas são proliferações que surgem como massas de tecido localizadas e leucemia são neoplasias linfóides que apresentam comprometimento disseminado da MO acompanhado da presença de grande número de células tumorais no sangue periférico.
Fisiopatologia: - Neoplasia maligna linfóide de curso indolente em que há acúmulo de um clone de linfócitos B maduros, estacionados num estágio de diferenciação, que impede a sua transformação em plasmócitos, (a célula produtora de Ac), na m.o. e sg periférico, e/ou outros órgãos. 
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Manifestações Clínicas e Laboratoriais:
 Muitos diagnósticos são feitos na fase assintomática da doença, 
Linfocitose: geralmente entre 20 – 100 x 10³/mm³.
Linfadenomegalia: 	- cervical, axilar e/ou inguinofemoral 	- início: inferiores a 2cm, móveis, indolores 	- tardio: aumento de tamanho e confluência  massas 
Esplenomegalia: 40% dos casos. 
Hepatomegalia: 10% dos casos. 
Achados inespecíficos: febre, astenia, anorexia, sudorese noturna, perda ponderal, queda do estado geral  mais comum em fase avançada da doença. 
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Métodos Diagnósticos:
 Esfregaço de sangue periférico: 
 número elevado de linfócitos pequenos e arrendondados, com cromatina condensada e citoplasma escasso; smudge cells
Aspirado de medula óssea: 
 população linfocítica maior do que 30%; linhagem mielóide e eritróide normais ou diminuídas.
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 90% dos casos são linfócitos B 
 sg periférico  Grumprescht
LLC diagnóstico laboratorial 
Medula: proliferação linfocítica com mais de 30% de linfócitos bem diferenciados.
Linfocitose periférica
 (acima de 15.000/dl linfócitos diferenciados).
Hipogamaglobulinemia
LDH sérica elevada.
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Cariótipo de LLC com trissomia 12
(Drª Chaufalle - UNIFESP-EPM )
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Est. O - nenhum tratamento
Est. I  e II - clorambucil, radioterapia local nas linfadenopatias sintomáticas.
Est. III e IV- Clorambucil com ou sem prednisona. (Se resp. mal, entrar c/ fludarabina no lugar de clorambucil).
LLC Tratamento
controle da linfocitose: tratamento com Quimio branda. Não se faz TMO, a abordagem terapêutica varia com o estagio:
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Indicações de iniciar tratamento específico:
Falência medular 
Adenomegalia > 10 cm ou progressiva
Esplenomegalia > 6 cm abaixo do RCE ou progressiva
Linfocitose > 100.000/mm3 
Hipogamaglobulinemia associada a infecções de repetição
Anemia imuno-hemolítica ou PTI refratária a corticóides
Tempo de duplicação linfocítica no sangue inferior a 6 meses
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Tratamento : 
Objetivo:
Remissão total ou parcial, além de aumento da sobrevida
Remissão:
Redução persistente e significativa da Linfocitose 
Redução da adenopatia e hepato-esplenomegalia
Redução da anemia, Hb > 11g/dL
Plaquetas > 100000/mm3
Neutrófilos > 1500/mm3
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Tratamento :
Agentes Alquilantes: 
	Clorambucil Ciclofosfamida 
	Esquemas COP (Ciclofosfamida + Vincristina + Prednisona)
Análagos nucleosídeos purínicos: 
	Fludarabina 25 mg/m2/dia por 5 dias a cada 4 semanas
	Maior taxa de remissão quando comparado ao Clorambucil, mas não altera sobrevida. Pode ser associada ao Clorambucil.
	Anticorpos monoclonais: Rituximab (Ac anti-CD20)
	Efeito sinérgico com quimioterápicos 
	Esquema FCR – Fludarabina + Ciclofosfamida + Rituximab a cada 28 dias por 6 ciclos
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proliferação malígna dos precursores granulocíticos da MO. No processo de diferenciação celular a célula perde a capacidade de maturação.
pode envolver diferentes linhagens hemopoéticas em diversos níveisde maturação, as células resultantes podem ter aspectos variados – que é a base para a classificação das LMAs
Incidência : 40-60 anos, mais frequente no adulto. 
ocorre em 2 a 3 casos/100.000 hab (por ano). 
Leucemia Mielóide aguda 
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Etiologia: 
radiação (explosões de bombas atômicas, radioterapia, etc), subst. químicas ( benzeno, borracha, fumo, tintas, derivados do petróleo, óxido de etileno, pesticidas, herbicidas), fármacos (cloranfenicol,quimioterapia do câncer, fenilbutazona, cloroquina, agentes alquilantes). 
Hereditariedade - neurofibromatose; síndrome de klinefelter ( XXY); síndrome de Down, anemia de Fanconi. 
Outros: Mielodisplasias; policitemia vera; LMC 
LMA etiologia 
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 M1: LMA sem maturação (mais de 90% de blastos mielóides;
M2: LMA com maturação (mais de 30% de blastos, até 89%, com mais de 10% das células anormais); 
M3: Leucemia pró-mielocítica aguda; 
M4: Leucemia mielomonocítica aguda (20 a 80% de monoblastos); 
M5: Leucemia monocítica aguda (mais de 30% de blastos, sendo mais de 80% precursores de monócitos); 
M6: Eritroleucemia aguda (mais de 50% de eritroblastos e mais de 30% dos elementos não eritróides devem ser blastos mielóides); 
M7: Leucemia megacariocítica aguda.
LMA Classificação FAB
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Hmg e Mielograma
Citoquímica
Citogenética -oncogene envolvido (tratamento e prognóstico)
(8;21), t(15;17) e inv(16)(p13;q22)  favorável
5q- ou 7q- e ph1  mau prognóstico.
Citometria de Fluxo 
Anemia, eritroblastos
 plaquetas/ macroplaquetas
leucocitose com alta % de blastos 
bastonetes de AUER
LMA diagnóstico laboratorial
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citarabina ou darubicina e daunorubincina, provoca aplasia de medula por 2-3 semanas. Neste período, cuidados como antibioticoterapia e transfusão. 
após recuperação inicial: quimio de consolidação com citarabina e 6-tioguanina por 1 ano. Em certos casos há necessidade de TMO (menos de 50 anos) alogenético ou autólogo. O uso de ácidos trans retinóicos na quimioterapia inicial tem melhorado muito o resultado à curto e à longo prazo. 
trombocitopenia: transfusão de plaquetas.
alopurinol (reduz ac. úrico no sangue) e alcalinização da urina com acetazolamida - reduz riscos de nefropatia por uricemia.
LMA tratamento 
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Incidência : 80% dos casos acomete cçs (2 -10 anos). Mas ocorre em 20% das leucemias agudas do adulto.
Quadro clínico semelhante a LMA, apresentando : risco de leucemia meníngea (Alta incidência da afecções do SNC); e Pneumonia por Pneumocystis. 
80% dos casos, é de cels B. Céls. 
infiltração de SNC e testículos. 
Leucemia Linfobástica
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intensa infiltração de blastos (linfoblastos)
No mínimo 30% de blastos e coloração Sudan black ou peroxidase negativas no aspirado de medula óssea. 
Ag de linfoblastos B: CD10 e CD19. 
Ag de linfoblastos T: CD2, CD5 e CD7 (forma atual e confiável para se classificar a LLA)
Sangue periférico : anemia normo/normo, ps de blastos, granulocitopenia, plaquetopenia ( maioria abaixo de 100.000).
 ácido úrico ( risco de nefropatia e gota),  LDH elevado.
Leucometria varia de 5000 a 100.000 leuc/mm3.
Citogenética: t(8;14) t(2;8), t(8;22); Ph1 mau prognóstico.
LLA laboratorial 
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quimioterapia (daunorubicina + vincristina + predinisona + asparaginase). Esta quimio não é tão mielossupressiva quanto a da LMA. Após a recuperação inicial, faz-se a consolidação. Terapia de manutenção com metotrexate e 6-mercaptopurina por 3 ano no mínimo. Em certos casos há necessidade de TMO alogenético ou autólogo.
Profilaxia meníngea
Metotrexate intratecal com ou sem irradiação intracraneana trombocitopodenia: transfusão de plaquetas.
Uso de alopurinol (reduz ac. úrico no sangue) e alcalinização da urina com acetazolamida - reduz riscos de nefropatia por uricemia.
LLA tratamento
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DIAGNÓSTICO E CONDUTAS TERAPÊUTICAS
	
Avanços em Leucemias