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Sinalização celular •Moléculas sinalizadoras (proteínas, peptídeos, aminoácidos, hormônios, gases) •Receptores •Proteínas - alvo Importância dos processos de sinalização Seres unicelulares Seres multicelulares Cada célula é programada para responder a combinações específicas de moléculas sinalizadoras Respostas a estímulos externos • Movimento na direção (ou contrário) ao estímulo (migração) • Alteração do metabolismo • Secreção • Diferenciação • Crescimento celular • Divisão celular Princípios Gerais da comunicação Celular – Biosinalização 1. Uma molécula sinalizadora se liga a um receptor 2. Ativação da cadeia de sinalização 3. Uma ou mais proteínas sinalizadoras interagem com proteína alvo 4. Alteração da proteína alvo - efeito Etapas da Sinalização Resposta celular 1) Síntese e liberação da molécula sinalizadora pela célula sinalizadora 2) Transporte da molécula sinalizadora até a célula alvo 3) Detecção do sinal pela célula alvo através de um receptor específico 4) Modificação do metabolismo, da função ou do desenvolvimento celular acionada pelo complexo sinal-receptor Tipos de sinalização 1) Endócrina 2) Sináptica 4) Autócrina 5) Dependente de contato 3) Parácrina Sinalização Endócrina A molécula sinalizadora (hormônio) age na célula alvo distante do sítio de síntese Célula (glândula) endócrina Corrente sanguínea Célula-alvo Receptor Resposta celular Fenda Sináptica Célula pós-sináptica Receptor Sinapse Sinalização Sináptica A molécula sinalizadora (neurotransmissor) age em uma célula alvo próxima de onde ela foi formada. Axônio Neurônio pré-sináptico Vesícula Sináptica Resposta celular Meio extracelular Receptor Sinalização Parácrina As moléculas sinalizadoras (mediadores locais) agem em múltiplas células-alvo, próximas do local de sua síntese. Ex: fatores de crescimento, citocinas, interleucinas, eicosanóides e neurotransmissores Célula-alvo Célula-alvo Célula-alvo Célula sinalizadora Receptor Receptor Resposta celularResposta celular Resposta celular Sinalização Autócrina A célula responde a substâncias liberadas por ela mesma. As moléculas sinalizadoras são os mediadores locais, como por exemplo alguns fatores de crescimento Receptor Meio extracelular Resposta celular Sinalização Contato-Dependente Proteínas ligadas à membrana plasmática de uma célula podem interagir com receptores de uma célula adjacente. Ex: Fator de crescimento epidérmico (EGF) Proteína Célula sinalizadora Receptor Célula-alvo Resposta celular Moléculas sinalizadoras • Óxido nítrico (gás) • Neurotransmissores (acetilcolina, adrenalina, etc) • Hormônios esteroidais (receptores intracelulares nucleares) • Hormônios peptídicos e não peptídicos Um mesmo sinal pode causar diferentes efeitos em diferentes células Célula muscular cardíaca Célula muscular esquelética Célula de glândula salivar acetilcolina acetilcolina acetilcolina acetilcolina Diminuição na contração contração secreção Receptores A maioria das moléculas sinalizadoras são hidrofílicas e se ligam a receptores na superfície celular Algumas podem se difundir pela membrana e chegar ao núcleo (hidrofóbicas), Transportadas por carreadores Receptores intracelulares Receptores na superfície celular Sinalização por NO (óxido nítrico) Terminal nervoso ativado acetilcolina Célula endotelial NO ligado a proteína alvo (guanilil ciclase) Difusão rápida do NO através da membrana Relaxamento rápido da célula muscular lisa Célula muscular Ativa a NO sintase Ação dos medicamentos Viagra® e Cialis® Sinalização por Hormônios Os receptores são intracelulares (citosólicos ou nucleares) e irão regular a expressão gênica Receptor ativo Receptor inativo A transdução dos sinais Principais classes de receptores de superfície celular 1) Receptores associados a canal iônico 2) Receptores associados à proteína G 3) Receptores associados a enzimas Classes de receptores de superfície Receptor associado a canal iônicoReceptor associado à proteína G Receptor associado a enzimas Molécula sinalizadora em forma de dímero Molécula sinalizadora em forma de dímero Domínio catalítico inativo Domínio catalítico ativo Enzima ativada Molécula sinalizadora Molécula sinalizadora Molécula sinalizadora Enzima ativada Enzima Proteína G ativadaProteína G Receptor associado a canal iônico Receptor associado à proteína G Receptor associado a enzimas ou Receptor ligado a canal iônico: exemplo da acetilcolina Receptores ligados à proteínas G Receptores de superfície Sinalização ocorre através de receptores associados à proteínas G RECEPTOR PROTEÍNA G Sinalização via proteína G Inativação da subunidade α da proteína G Algumas proteínas G ativam enzimas ligadas à membrana Ex: adenilato ciclase e fosfolipase C Proteínas G agem em conjunto com a adenilato ciclase Ação da toxina da cólera Algumas proteínas de sinalização atuam como comutadores moleculares Proteínas G agem em conjunto com a fosfolipase C filme O Ca2+ na sinalização intracelular As células mantêm um baixo nível de Ca2+ no citosol bombeando-o para fora da célula, para dentro do ER e mitocôndria e ligando-se a proteínas intracelulares O complexo Ca2+-calmodulina Receptores ligados a enzimas • Tirosina quinase • Associados à tirosina quinase • Tirosina fosfatase • Serina-Treonina quinase (fosforilação) • Guanilato ciclase – cGMP • Associados à histidina quinase Receptores tirosina-quinase EGF – Fator de crescimento epidermal IGF – Fator de crescimento tipo insulina NGF – Fator de crescimento neuronal PDGF – Fator de crescimento derivado de plaquetas FGF – Fator de crescimento de fibroblastos VEGF – Fator de crescimento do endotélio vascular Receptores tirosina-quinase se OLIGOMERIZAM FGF ligado ao glicosaminoglicano PDGF – Fator de crescimento derivado de plaquetas FGF – Fator de crescimento de fibroblastos Proteoglicano heparan- sulfato transmembrânico Cadeia glicosaminoglicano do proteoglicano CITOSOL Receptor de FGFReceptor de PDGF Ativação de um receptor Tirosina - quinase resulta na ativação de diversas proteínas e amplificação do sinal Proteínas sinalizadoras intracelulares ligadas a tirosinas fosforiladas Receptor tirosina- quinase ativado Molécula sinal ESPAÇO EXTRACELULAR CITOSOL Os receptores tirosina-quinase ativam a Ras pela: Ativação de GEFs (fatores de troca de nucleotídeos) A Ras pode ativar uma cascata de fosforilação Sinalização celular Moléculas Sinalizadoras extracelulares Sinalização por receptores Tipos de sinais Necessitam de receptores extracelulares (não atravessam a membrana livremente): proteínas, peptídeos, neurotransmissores, etc. Atravessam livremente a membrana: molécolas pequenas hidrofóbicas (gases, hormônios) Endócrinos Parácrinos Autócrinos Dependentes de contato Sinápticos superfície celular Intracelulares Ligados a canais iônicos Ligados a proteína G Ligados a enzimas Tirosina-quinase/ou associados Serina/treonina-quinase Guanilato ciclase
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