citocinas e hipersensibilidade

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FACULDADE LS
ELIANE FERNANDES DA SILVA
CITOCINAS E HIPERSENSIBILIDADE 
Brasília DF
2019
Introdução
O presente trabalho apresenta explicações sobre as citocinas, suas ações pró e anti-inflamatórias, e hipersensibilidade que são distúrbios que ocorrem por causa da resposta imunológica em nosso corpo, sua função, e como as mesmas interagem. 
Citocinas 
 Citocinas são polipeptídios ou glicoproteínas extracelulares, hidrossolúveis. Produzidas por diferentes células no local da lesão e por células só sistema imunológico através da ativação de proteínaquinases ativadas por mitógenos. As citocinas agem especialmente por mecanismos parácrino nas células vizinhas, e autócrino nas suas células produtoras. 3
 As células produtoras de citocinas são: monócitos, macrófagos, mastócitos, fibroblastos, células B e T, células endoteliais, queratinócitos, células musculares lisas, células parênquima gastrointestinal e estroma endometrial, além de células neoplásicas. Podendo ser classificadas como fatores de necrose tumoral (TNF), interleucinas (IL), interferons ( IFN), e fatores estimuladores de colônias.1,2
 O TNF e a IL são mediadores da resposta na inflamação, infecção e sepse. Os INFs e os fatores estimuladores de colônias atuam nós sistemas hematopoiético e modulam a resposta imune. As citocinas são extremamente potentes e influenciam a síntese e a ação de outras citocinas. 1,2
Função 
As citocinas são mediadores necessários para conduzir a resposta inflamatória aos locais de infecção e lesão, favorecendo a cicatrização apropriada da ferida. No entanto, a produção exagerada de citocinas pró-inflamatórias a partir da lesão pode manifestar-se sistemicamente com instabilidade hemodinâmica ou distúrbios metabólicos.3
 A mesma citocina atua em diferentes tipos de células produzindo respostas diferentes. As citocinas podem ser desencadeadas por diferentes citocinas, sendo formadas em uma espécie de cascata, promovendo um estímulo em suas células alvo para produzir outras citocinas.2
 Elas influenciam a atividade, a diferenciação, produção e sobrevida da célula imunológica, e regulam a produção e atividade de outras citocinas, que podem aumentar sendo pró-inflamatorias ou atenuar sendo as anti-inflamatório, suas ações ocorrem de acordo com o microambiente em que estão. 1
Pró-inflamatórias 
3.1 Interleucina-1 ( IL-1)
Produzidas primariamente por macrófagos, monócitos e células não imunológicas. Existem 2 tipos bem conhecidos: IL-1 a e IL-1b, que atuam sobre os mesmos receptores, IL-1RI e IL-1RII. A IL-1RI é considerada o receptor ativo, e a IL-1RII não possui uma molécula de tradução e é funcionalmente inativa. 
A IL-1 a é marcadamente associada a membranas celulares agindo por meio de contatos celulares. A IL-1B é sintetizada como proteína precursora ( Pro-IL-1B), que não é decretada na forma ativa até ser metabolizado pela enzima carpase-1. 
Ela produz inflamação sistêmica através da ativação da ciclooxigenase-2, com a formação de de PGE2 no hipotálamo anterior, causando febre.2
3.2 Interleucina-2 (IL-2)
 A IL-2 é o principal fator estimulador de células T, é um fator de crescimento e ativação para os linfócitos T, induzindo o ciclo celular para células T não ativadas e expansão clonal de células T ativadas. É um agente proliferativo antígeno inespecífico, ativa células B, necessitando de fatores adicionais, como a IL-4, estimula a proliferação e ativação de células NK, promovendo atividade anti-humoral, promove a síntese de IL-1, TNF-a, TNF-β, sendo esta ação mediada pela produção de IFN-g2. 1
É produzida principalmente por células T ativadas, CD4+, é sintetizada em menor quantidade por células B e monócitos. O principal estímulo para a sua produção são as bactérias e seus produtos, alguns parasitas também podem induzir sua síntese, além de outras citocinas como IFN-a e IL-1. São necessários sinais, principalmente a presença de IFN-a e IL-1 para que aconteça uma máxima produção de IL-2, a síntese desta citocina pode ser inibida por ciclosporina A e dexametasona.1
    Suas atividades são mediadas por um receptor de membrana, expresso em células T ativadas, em menor número por T não-ativadas e B ativadas, embora monócitos raramente expressem este receptor. Existem três tipos de receptores de afinidades alta, baixa e intermediária. A subunidade g deste receptor (necessária para os de alta afinidade e os de afinidade intermediária) faz parte dos receptores de IL-4, IL-7. 2
3.3 Interleucina-6 ( IL-6) 
A IL-6 é uma glicoproteína, secretada por muitos tipos de células, como macrófagos, monócitos, eosinófilos, hepatócitos e da glia, sendo FNTα e IL-1 potentes indutores, causa febre e ativa o eixo hipotálamo-hipofisário-adrenal, usando os receptores α (IL-6Rα) e a subunidade gp130 (glicoproteína 130, membros da superfamília de receptor de citocina de classe I), tem relação estrutural com IL-4, fator inibidor de leucemia, eritropoietina e fator neurotrófico ciliar. 3
Essa interleucina é um dos mais precoces e importantes mediadores de indução e controle da síntese e liberação de proteínas de fase aguda pelos hepatócitos durante estímulos dolorosos, como trauma, infecção, operação e queimadura. Após lesão, concentrações plasmáticas de IL-6 são detectáveis em 60 minutos, com pico entre 4 e 6 horas, podendo persistir por 10 dias. 3
A IL-6 é uma citocina pró-inflamatória que promove maturação e ativação de neutrófilos, maturação de macrófagos e diferenciação/manutenção de linfócitos-T citotóxicos e células matadoras naturais. Além disso, ativa astrócitos e micróglia, e regula a expressão de neuropeptídeos após lesão neuronal, contribuindo para sua regeneração, e também exerce propriedades anti-inflamatórias durante a lesão, por liberar receptores solúveis de FNT e IL-1AR. 3
3.4 Fator de necrose tumoral ( TNF) 
O FNTα, também conhecido como caquetina, é uma citocina pró-inflamatória produzida principalmente por monócitos, macrófagos e linfócitos-T, que são abundantes no peritôneo e no tecido esplâncnico. Também está presente nos neurônios e células da glia, desempenhando funções importantes tanto na hiperalgesia inflamatória quanto na neuropática. É estruturalmente relacionado à linfotoxina-α (LTα, também chamada FNTβ), tendo os mesmos receptores, FNTR1 e FNTR2. 3
O FNTR1 é expresso exclusivamente em neurônios e está associado à maioria dos efeitos biológicos do FNTα, incluindo respostas inflamatórias e apoptose. Já o FNTR2 manifesta-se principalmente em macrófagos e monócitos no gânglio da raiz dorsal, estimulando a proliferação de linfócitos-T, fibroblastos e células matadoras naturais. 3
Embora sua meia-vida plasmática seja de apenas 20 minutos, é suficiente para provocar mudanças metabólicas e hemodinâmicas importantes e ativar distalmente outras citocinas. O FNTα é um potente indutor de metabolismo muscular e caquexia, por estimular a lipólise e inibir a lipoproteína lipase. Outras ações do FNTα consistem em: ativar a coagulação, estimular a expressão ou liberação de moléculas de adesão, PGE2, fator ativador de plaquetas, glicocorticoides e eicosanóides, e influenciar a apoptose celular. 3
O FNTα apresenta grande afinidade por receptores solúveis de FNT (sFNTRs), que são derivados dos domínios extracelulares dos FNTRs. A ativação de sFNTRs produz resposta antagonista endógena à atividade sistêmica excessiva do FNTα. 3
Anti-inflamatório 
4.1 Interleucina-4 (IL-4)
A IL-4 é uma glicoproteína, com propriedades anti-inflamatórias, é produzida por linfócitos-T-CD4, mastócitos, eosinófilos e basófilos. Tem ação sobre os linfócitos-T e B, células matadoras naturais, mastócitos, sinoviócitos e células endoteliais, usando a via JAK/STAT. Induz a diferenciação de linfócitos-B para produzir IgG e IgE, que são imunoglobulinas importantes nas respostas alérgicas e anti-helmínticas. Atua sobre macrófagos ativados, reduzindo os efeitos das citocinas IL-1, FNTα, IL-6 e IL-8, e inibindo a produção de radicais livres
de oxigênio. Além disso, aumenta a suscetibilidade dos macrófagos aos efeitos dos glicocorticoides. 3
4.2 Interleucina-10 (IL-10)
A IL-10 é um polipeptídeo não glicosilado, sintetizado em células imunológicas e tecidos neuro-endócrino e neural. Seu receptor (IL-10R) pertence à família de receptores de citocina de classe II, semelhante aos receptores para interferons. A produção de IL-10 é prejudicada por muitas citocinas, como IL-4, IL-13 e IFNγ, e também pela sua própria autorregulação. 3
Inibe as citocinas pró-inflamatórias, principalmente FNT, IL-1 e IL-6, produzidas por macrófagos e monócitos ativados, estimulando a produção endógena de citocinas anti-inflamatórias. Além disso, aumenta a proliferação de mastócitos e impede a produção de IFNγ pelas células matadoras naturais. 3
Seus efeitos supressivos sobre as células Th1 podem ser clinicamente úteis em prevenir a rejeição de transplantes e tratar doenças autoimunes mediadas por células-T, como esclerose múltipla e diabetes mellitus tipo I. Efeito benéfico também pode ser observado em sepse, artrite reumatoide e psoríase. Por outro lado, antagonismo de IL-10 pode ter efeito satisfatório durante a ativação de células-B policlonal e hiperglobulinemia em pacientes com SIDA (síndrome da imunodeficiência adquirida). 3
4.3 Fator transformador de crescimento β (FTCβ)
O FTCβ é uma citocina anti-inflamatória, possui cinco formas diferentes: FTCβ1 a β5. O FTCβ1 é encontrado em meninges, plexo coroide e gânglios e nervos periféricos. O FTCβ inibe a produção de IL-1, IL-2, IL-6 e FNT, e induz IL-1AR. Seu RNA mensageiro é induzido após axotomia e pode estar envolvido em um mecanismo de retroalimentação negativa para limitar a ativação glial. O FTCβ1 também impede que os macrófagos sintetizem óxido nítrico, sendo este último fortemente implicado no desenvolvimento da dor neuropática. 3
Exercícios 
As citocinas estimulam células que possuem receptores para ligá-las, como por exemplo, neutrófilos e monócitos, além de aumentarem a permeabilidade de capilares sanguíneos no local da reação imune e também estimularem leucócitos que estão circulando no sangue a atravessarem a parede dos vasos sanguíneos e atingirem o local onde estão as substâncias estranhas, agem também regulando a produção e atividade de outras citocinas, que se dividem em pró-inflamatória e anti-inflamatório. Nesse sentindo escolha dentre as opções abaixo as que fazem parte do grupo das anti-inflamatório.
IL-2/ IL-4/IL-13
FNT/ IL-1/IL7
IL-4/IL-14/ IL-1
IL-4/ IL-10/ FTCB *
As citocinas são glicoproteínas solúveis que atuam modulando a resposta imunológica. De acordo com o conhecimento adquirido assinale a alternativa correta.
A IL-10 é um polipeptídio glicosilado, sintetizado em células imunológico.
A Il-4 é uma glicoproteína, com propriedades pró-inflamatórias, produzida por linfócito TCD-4.
O FNT é uma citocina pró-inflamatória produzida por monócitos, macrófagos e linfócitos T. *
A IL-6 é uma citocina pró-inflamatória que não promove maturação nem a ativação de neutrófilos.
Resenha 
Artigo: Citocinas- revisão 
Autores: Pedro P. V. Varella, Wilma C. Neves Forte.
O artigo é uma revisão sobre as atividades biológicas das citocinas, e foi usado como base o estudo de 171 artigos da literatura médica dos últimos anos. Já no início é apresentado os resultados e a conclusão em que os autores chegaram. Ao longo de todo o texto a leitura é clara de forma a se compreender bem sobre o assunto.
Com uma breve introdução sobre as citocinas que são moléculas proteicas, glicosadas, os autores em poucas palavras explicam de forma clara e objetiva o que são citocinas, como agem as mesmas.
Ao longo do texto é apresentado detalhadamente sobre as mesmas, sobre os interferons cuja atividade biológica é a mais diferenciada, que limitam a propagação de infecções virais e parasitoses, relata sobre as interleucinas com explicações sobre a função de cada uma, explica ainda sobre o fator de necrose tumoral que apresenta uma importante ação antitumoral. 
Hipersensibilidade 
Os distúrbios causados pela resposta imunológica são chamados de doença de hipersensibilidade, que é quando um indivíduo é exposto a um antígeno e tem uma reação a esses antígenos. Caracterizado por reações excessivas, indesejáveis produzidas pelo sistema imune normal. Necessitam de um estado pré-sensibilizada do hospedeiro, e são divididas em quatro tipos, baseadas nós mecanismos envolvidos e tempo para a reação. 5
Hipersensibilidade imediata (Tipo I)
Produção de anticorpos IgE contra proteínas estranhas que estão presentes no ambiente, podem ser identificados por reações papuloeritematosa em quinze minutos. A interação dos mastócitos ligados a IgE com o antígeno induz a sua degranulação e libera mediadores inflamatórios. 4
Mastócitos contem histamina. Quando eles degranulam, a histamina liberada causa aumento da permeabilidade vascular e vasodilatação que contribuem para o efeito imediato visto em reações de hipersensibilidade do tipo I. Outros fatores liberados pela degranulação são quimiotáticos, responsáveis pelo aumento de eosinófilos e basófilos na circulação, assim como fatores de ativação plaquetária, que contribuirão para as mudanças vasculares vistas nestas reações. 6
Embora descrita como reação de hipersensibilidade imediata, estas reações em geral possuem componentes mais lentos, que ocorrerem de 4 a 6 horas depois. Estas reações mais demoradas possuem duas etiologias: a síntese de leucotrienos e prostaglandinas, que possuem propriedades vasoativas semelhantes à histamina e a liberação de interleucina-4 pelas células T helper 2 (Th2), resultando em um recrutamento ainda maior de células inflamatórias. Este secundo pico da reação é conhecido como a fase tardia e pode durar até 24 horas após a exposição. O uso de corticosteroides na fase imediata irá reduzir ou eliminar esta reação secundária. 6,4 
7.2 Hipersensibilidade mediada por anticorpo ( Tipo II)
Ocorrem quando anticorpos IgG e IgM são produzidos contra antígenos de superfície em células do corpo. Esses antígenos podem desencadear reações tanta pela ativação quanto por facilitar a ligação das células natural killer. 5
Reações de hipersensibilidade tipo II são consideradas mediadas por anticorpos. Elas ocorrem quando um anticorpo ou imunoglobulina é produzida em resposta a um antígeno não danoso, resultando em uma reação imunológica indesejada, imunoglobulinas são vitais para proteção contra patógenos externos; elas opsonizam células para posterior destruição pelos leucócitos, além de recrutar mais células da resposta imune, resultando em uma reação inflamatória. 6
Alguns exemplos de doenças autoimunes por reação do Tipo II são anemia hemolítica autoimune, em que há anticorpos específicos para antígenos de eritrócitos e miastenia graves, em que anticorpos são produzidos contra receptores de acetilcolina. A destruição de ambos os alvos ocorrem, acarretando em anemia e fraqueza neuromuscular, respectivamente. 4
Algumas reações do tipo II ocorrem em resposta a antígenos externos ou células transfundidas ou transplantadas. Nestes casos, embora não desejada, esta reação ocorre devido a um sistema imunológico funcionante. O risco da rejeição em transplantes e transfusões é reduzido ao comparar o tecido do doador e do receptor. 4
7.3 Doença do complemento imune ( Hipersensibilidade do tipo III)
Formação de complexos imunes na circulação, que não são adequadamente limpos por macrófagos ou outras células do sistema reticuloendotelial. A formação de complexos imunes requer quantidade significativas de anticorpo e antígeno. As doenças clássicas deste grupo são lúpus eritematoso sistêmico ( LES), glomerulonefrite crônica e doença sérica. 6
Reações de hipersensibilidade do tipo III ocorrem pelo depósito de complexos imunológicos, o que resulta em uma ativação complementar e inflamação. Por esta razão, elas também são conhecidas como reação de hipersensibilidade mediada por complexos imunes. Em um indivíduo saudável, os complexos antígeno anticorpo
são mantidos como complexes solúveis no sangue pelas proteínas C2 e C4 do sistema complemento. Estes complexos imunes ligam-se a receptores do complemento ou de células vermelhas, permitindo seu transporte até o baço, onde os complexos serão removidos e destruídos. 4,6
Quando há produção excessiva de complexos imunes, pode ocorrer precipitação. Isto leva a ativação do complemento, recrutamento de células imunológicas e dano tecidual pela liberação de mediadores inflamatórios e radicais livres. As áreas afetadas pela precipitação dos complexos costumam ser locais de filtração, como os glomérulos, sinoviais e a membrana basal epidermal. 4
7.4 Hipersensibilidade tardia ( Hipersensibilidade Tipo IV )
As reações de hipersensibilidade tipo IV surgem através de reações estimuladas por antígenos específicos de Células T. Estas reações podem levar mais de 12 horas para se desenvolver e, são conhecidas como reações de hipersensibilidade tardias. Tipicamente estas reações ocorrem após o contato de um antígeno sensibilizante com a pele, em que os efeitos são visualizados como dermatite de contato. 4
O antígeno é pego no local por células da resposta inata, como macrófagos, que então agem como apresentadoras de antígenos e ativam células T CD4+ específicas para os antígenos. As células T ativadas desta forma tendem a adotar um perfil de Th1 e migrar para a área com alta concentração de antígenos, onde liberam citocinas inflamatórias como interferon-γ (IFN-γ), IL-1, IL-2 e IL-6. O resultado das citocinas é inflamação local pelo aumento da permeabilidade vascular e pela migração e ativação de outras células. 4
Exercícios 
Descreva o que é hipersensibilidade.
Quais os tipos de hipersensibilidade? 
Bibliografia 
1,2. João Batista Santos Garcia, Adriana Machado Isso, Rioko Kimiko Sakata, Citocinas e anestesia.
3. Caio Márcio Barros de Oliveira, Rioko Kimiko Samara, Adriana Machado Isso, Luis Roberto Gerola, Reynaldo Salomão, citocinas e dor, Rev Brass Anestesiol, 2011 
4. Male D., Toff B.J , Roth B. D, Roitt M.I, imunologia, 8ª edição, Rio de janeiro, Elsevier, 2014.
5. Abbas K.A, Liechtman H. A, Pillai S., imunologia celular e molecular, 7ª edição.
6. Ghaffas Abdul, microbiologia e imunologia, 17 de novembro de 2019, acesso em: https://www.microbiologybook.org/Portuguese/immuno-port-chapter17.