3 Imunidade Inata

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Monalisa Cirqueira – MEDUFOB 
 
 
 
INTRODUÇÃO 
Funções e Reações: 
▪ A imunidade inata é a resposta inicial aos microrganismos que previne, 
controla ou elimina o patógeno; 
▪ Os mecanismos imunes inatos eliminam células danificadas, estressadas e 
iniciam o processo de reparo tecidual; 
▪ A imunidade inata estimula as respostas imunes adaptativas e pode 
influenciar a natureza das respostas adaptativas para torna-las efetivas 
contra diferentes tipos de microrganismos. 
 
Os dois principais tipos de resposta imune inata são as defesas: 
• Inflamatória: recrutamento de leucócitos; 
• Antiviral: ocorre, principalmente, através de células NK e interferon do 
tipo I → bloqueiam a replicação viral dentro da célula 
 
IMUNIDADE INATA X ADAPTATIVA 
▪ A resposta imune inata é imediata e não necessita de uma primeira 
exposição, em contrapartida à resposta adaptativa, que se desenvolve ao 
longo dos dias com expansão clonal e diferenciação de linfócitos; 
▪ Não há memória na resposta inata, assim como não há aumento na 
resposta com várias exposições; 
▪ A imunidade inata é mais inespecífica. Mas apresenta certa especificidade 
para estruturas que são parte de classes de microrganismos (padrões 
moleculares associados ao patógeno – PAMP) ou células danificadas 
(padrões moleculares associados ao dano – DAMP) 
 
Primeira linha de defesa para: 
▪ Prevenir, controlar e eliminar infecções 
▪ Reconhecer células danificadas e mortas do hospedeiro 
▪ Estimular a resposta imune adaptativa 
 
Linha inicial de defesa contra micro-organismos 
1. Barreiras físicas e químicas 
✓ Epitélios 
✓ Mucosas → TGI e trato respiratório 
 
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IMUNIDADE INATA E SEUS RECEPTORES 
 
 
 
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✓ Cílios 
✓ Temperatura 
✓ pH 
 
2. Células fagocitárias 
Macrófagos: apresentam antígenos e produzem citocinas (IL-1, IL-12, TNF e 
quimiocinas) 
Neutrófilos: primeiros da fase inicial da inflamação 
Células dendríticas: reconhecimento versátil de PAMPs e DAMPs; fonte de citocinas 
anti-virais e INF-1, IL-12 
✓ São as únicas capazes de direcionar a resposta imune adaptativa mediadas 
por células T → elas captam o antígeno e levam ao linfonodo onde as células 
T imaturas se localizam; 
Células linfoides inatas (ILCs): são células derivadas da medula óssea com 
morfologia linfocítica; emergem completamente capazes de realizar função efetora 
sem necessidade de diferenciação ou expansão clonal; produzem várias citocinas, 
mas não reorganizam genes; 
✓ Dependem de IL-7 ou IL-15 → sobrevivência 
✓ Não expressam TCR (receptores de células T) 
Natural killer (NK): citotoxidade – libera grânulos líticos (perforinas que perfuram 
a membrana e facilitam a entrada das granzimas – induzem a célula à apoptose) 
✓ Respondem à IL-12 secretada pelos macrófagos e secretam IFN-γ 
✓ Produção de IFN-γ → defesa contra vírus e ativação de macrófagos para 
matarem os microrganismos 
✓ IL-15 – desenvolvimento e maturação das células NK 
 
▪ Receptores ativadores e inibidores de NK 
De forma geral, os ativadores reconhecem ligantes nas células infectadas, 
ao passo que os inibidores reconhecem células normais 
 
Ativadores: estimulam a atividade de morte das NK, destruindo as células 
estressadas ou infectadas → Se não houver MHC-I sendo expresso na 
superfície da célula 
o Ex: DAP10, DAP12, NKG2D – ITAMs: motivo de ativação 
o ADCC – citotoxicidade celular dependente de anticorpo: a célula NK 
reconhece uma célula recoberta de anticorpo e induz à morte 
 
Inibidores: desligam a função da NK e previne a destruição de células 
saudáveis → Se houver MHC na superfície da célula 
o Ex: NKG2, KIRs 
 
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3. Proteínas sanguíneas e celulares 
▪ Complemento 
▪ Mediadores inflamatórios 
▪ Citocinas 
▪ Quimiocinas 
 
BARREIRAS 
▪ Mecânicas → fluxo de ar e fluidos; movimento pelos cílios; lágrimas, cílios 
nasais; células epiteliais unidas pelas junções ocludentes; 
▪ Químicas → ácidos graxos – pele, baixo pH, enzimas [pepsina] – intestino, 
enzimas salivares [lisozima], peptídeos antibacterianos/antimicrobianos 
naturais – pele, intestino e pulmões 
▪ Microbiológicas → microbiota – antiga flora normal 
▪ Barreiras celulares → células que detectam os produtos microbianos e 
estimulam o contra-ataque 
▪ Proteínas-mediadores: complementos, citocinas e proteínas de fase aguda 
 
BARREIRAS EPITELIAIS 
▪ Barreiras epiteliais intactas formam barreiras físicas 
▪ Pele: psoriasina → antibióticos naturais, inibe o crescimento da bactéria 
Escherichia coli 
 
BARREIRAS QUÍMICAS E MECÂNICAS 
▪ Mucosas 
✓ Muco captura micro-organismos externos; 
▪ Cílios do trato respiratório inferior movimentam-se de forma 
sincronizada, expelindo o muco com micro-organismos 
▪ Microbiota da vagina, pH ácido, impede que fungos e bactérias de outro pH 
cresçam. Lactobacillus sp. predominante na região vaginal. 
 
✓ Fagócitos – proteínas antimicrobianas 
✓ Fosfolipase A2 – células de Paneth = células do intestino delgado que tem 
função antivírus, fungo e bactérias; produz lisozima, defensinas, etc 
✓ Hidrólise de fosfolipídios de membrana 
✓ Histatinas 
✓ Defensinas – peptídeos antimicrobianos produzidos por muitos organismos 
eucariotos. Se ligam na membrana plasmática, interfere no campo elétrico, 
formação de poros, líquido penetra na célula e ocasiona rompimento das 
membranas → célula epitelial, fagócitos [NK e neutrófilos], trato 
gastrointestinal) 
✓ Catelicidinas – constitutiva: neutrófilos (grânulos secundários), macrófagos, 
queratinócitos; em resposta à infecção: epitélio do pulmão e intestino 
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Defensinas e Catelicidinas: citotoxidade direta (formação de 
poros) e ativação de leucócitos 
 
IMUNIDADE INATA 
Reconhecimento de microrganismos e os próprios danificados: 
▪ O SI inato reconhece estruturas moleculares que são produzidas pelos 
patógenos microbiontes 
 
PAMP → padrões moleculares associados a patógenos: vírus, bactérias, fungos, etc. 
▪ Substâncias microbianas compartilhadas pelos microrganismos 
▪ O SI inato evoluiu para reconhecer produtos microbianos que geralmente 
são fundamentais aos microrganismos → Ex: RNA viral de fita dupla, LPS e 
ácido lipoproteico. 
DAMP → padrões moleculares associados a danos: morte celular, proteínas 
induzidas por estresse. 
▪ Geralmente não são liberados por células apoptóticas; 
O SI inato usa vários tipos de receptores para reconhecer os PAMP’s e DAMP’s 
 
Receptores de reconhecimento padrão - PRR 
Os receptores da imunidade inata são codificados por genes em sua sequência 
germinativa, enquanto os da imunidade adaptativa passam por mecanismos de 
recombinação somática a partir de genes receptores em precursores de linfócitos 
maduros 
Estão presentes na superfície, em vesículas fagocíticas e no citosol; ao reconhecer 
PAMPs e DAMPs ativam a sinalização pró-inflamatória 
OBSERVAÇÃO: 
✓ LPS – lipopolisacarideo: presente em bactérias gram-negativas. Potente 
estimulador da imunidade inata – em casos de sepse, geram um quadro 
inflamatório que poderá levar ao óbito 
✓ Ácido lipoproteico: presente nas bactérias gram-positivas 
 
A família dos Toll-Like Receptors (TLR) – associados às células 
e a sensores do SI inato 
▪ TLRs possui aproximadamente 9 tipos, cada um tem uma especificidade 
o São constituídos de glicoproteínas integrais de membrana 
o Ricos em aa Leucina 
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o Estão presentes namembrana plasmática e membranas 
endossomais das células: dentríticas, fagócitos, LB, células 
endoteliais e outras 
▪ TIR: domínios homólogos do receptor Toll/IL-1 emcaudas 
citoplasmáticas, crucial para sinalização 
▪ Quando reconhece o patógeno (PAMP) eles induzem uma resposta 
pró-inflamatória com a produção de citocinas (TNF, IL1, IL8...) 
▪ Os TLRs de mamíferos respondem somente a microrganismos e não a 
células saudáveis 
 
LIGANTES DE TLR: DOIS DOMÍNIOS 
1. Bacteriano: LPS e Ácido Lipoproteico 
2. Ácidos nucleicos: RNA de fita dupla (vírus) e de fita simples modificados 
▪ Estão envolvidos na resposta a moléculas endógenas cuja 
expressão ou localização indicam dano celular (DAMP) → 
proteínas do choque térmico e os LPLs oxidados 
▪ O que difere os nove tipos de TLRs são seus diferentes módulos 
extracelulares (repetições ricas em leucinas e aa) que se ligam 
diretamente a PAMPs 
▪ A interação do ligante com o TLR força a formação de dímeros, além disso 
eles tem capacidade de heterodimerizar 
Tipos de TLR: 
✓ 1,2,4,5 e 6 → São receptores de membrana, ligam a PAMPs extracelulares; 
o 2 e 4 → ligam-se, respectivamente a Ácido Lipoproteico e LPS; 
✓ 3,7,8 e 9 → Estão localizados no RE e nos Endossomos. 
 
FATORES DE TRANSCRIÇÃO LIGADOS AO RECONHECIMENTO DOS TLR E SEUS 
LIGANTES 
▪ Atuam no núcleo: induzindo a expressão de genes inflamatórios 
▪ NF-kB (fator nuclear kappa-B) e/ou AP-1 (ativação da proteína 1): 
estimulação de muitas citocinas inflamatórias e maquinaria para liberação 
de prostaglandinas (COX) → TNF-α, IL-6 , IL-8 e IL-1; quimiocinas e 
moléculas de adesão (E-selectina)  inflamação aguda e estimulação da 
imunidade adaptativa → TLR2 e TLR4 
▪ IRF3 e IRF7 promovem a produção de IFN-α e IFN-β (interferon do tipo I): 
Estado antiviral → TLR3 
OBS.: Mutações relacionadas aos receptores TOLL estão associadas a infecções 
recorrentes e graves, particularmente a pneumonia bacteriana 
 
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Receptores citosólicos para PAMPs e DAMPs 
▪ São expressos no citosol da célula 
▪ Possuem três classes: tipo NOD, tipo RIG e sensores citosólicos de DNA 
▪ São semelhantes aos TLR, são ligados às vias de transdução do sinal da 
inflamação e produção de interferon tipo 1 
 
TIPO NOD/NLRs 
▪ Estão localizados o citosol de fagócitos, células epiteliais e outras células 
▪ Três domínios diferentes: 
1. Rico em Leucina: sente a presença do ligante 
2. NACHT: inibitório da apoptose neuronal, que permite 
que NLR liguem-se um ao outro 
3. Efetor: que recruta outras proteínas para formar 
complexos de sinalização 
▪ Existem três subfamílias que se diferem pelos domínios efetores CARD 
(recrutamento de caspase), Pyrin (aumenta a temperatura corporal) 
▪ Reconhecem peptideoglicanos das paredes bacterianas 
 
• NOD2 – expresso em elevados índices nas células de Paneth, no intestino 
– estimulam a produção de defensinas. Reconhece bactérias gram-
positivas e negativas 
• NOD1 – Reconhece mais bactérias gram-negativas 
IMPORTANTE 
Síndrome de Blau: inflamação espontânea nas articulações, nos olhos (uveíte) e 
na pele. Isso ocorre devido a mutações de ganho de função no NOD2, que podem 
aumentar a sinalização do NOD, levando a uma inflamação crônica 
Doença de Crohn: variantes de NOD2 não conseguem identificar, de forma 
eficiente, os produtos microbianos, causando diminuição da produção de defensinas 
e outros antimicrobianos, isso gera uma resposta inata defeituosa e inflamação 
crônica (micróbios patogênicos e da microbiota) 
Síndrome de Muckle-wells e síndrome autoinflamatória fria familiar 
(FACS): mutações em NLRP3 – causa febre, erupção cutânea, dor articular e 
conjuntivite, perda auditiva neurossensorial → tratamento: Anakinra 
Síndrome articular e cutâneas neurológicas infantil crônica (CINCA): 
episódios de febre recorrente, com predominância de sintomas artropáticos, 
neurológicos e dermatológicos severos, com meningite asséptica pode apresentar 
convulsões, cefaleia e irritabilidade. Além disso, pode ter perda auditiva 
neurossensorial. 
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o Os pacientes apresentam fáscies características: 
embossamento frontal, nariz em cela a rash cutâneo 
urticarioforme 
▪ Tratamento Anakinra – antagonista do receptor IL1 
 
✓ Diferença entre agonista e antagonista: o agonista estimula a reação ao se 
ligar ao receptor; o antagonista inibe a reação ao se ligar ao receptor 
 
NLRP 
▪ Família NLR contendo pirina 
▪ Em contato com PAMPs e DAMPs formam inflamossomas: NLR + proteína 
adaptadora + caspase 1 inativa 
▪ Está associado ao receptor com domínio pirina → ativam o processo de 
ativação de caspase 1, que cliva a citocina de pró-IL1-β para sua forma ativa, 
e também, a IL-18 → causa inflamação aguda 
▪ Oligomerização de receptores com domínio de pirina; 
✓ As caspases são proteases com resíduos de cisteína em seus locais 
ativos que clivam substratos proteicos nos resíduos de aspartato 
✓ A caspase só se torna ativa após o recrutamento para o inflamossoma 
✓ Caspase 1: precursora de IL1-β e IL-18, deixando-as ativas para 
função pró-inflamatória. [EX: gota – uma condição inflamatória 
dolorosa de articulações causada pela deposição de cristais de urato 
monossódico nas articulações. Esses cristais ativam o inflamassoma 
 
o O NLRP-3 na presença de produtos bacterianos, ATP extracelular, cristais de 
ácido úrico, efluxo de potássio e espécies reativas de oxigênio ativa a formação 
do inflamassoma (várias moléculas dessas juntas), oligomeriza-se a um 
adaptador e uma caspase 1 inativa, a qual é ativada e cliva a pró-IL1-β para 
ativar a IL-1 
o O inflamassoma está relacionado a ativação de uma via de morte celular, a 
piroptose, na qual ocorre o inchaço celular e perda da integridade da membrana. 
Os mecanismos pelo qual isso ocorre ainda não estão bem elucidados 
o A IL-1 induz a inflamação e causa febre 
o A gota, uma doença comum das articulações, é causada pela deposição de 
cristais de urato e acredita-se que a subsequente inflamação seja mediada pelo 
reconhecimento por parte do inflamassoma dos cristais e pela produção de IL-
1β. O inflamassoma também pode contribuir para a aterosclerose, na qual a 
inflamação causada pelos cristais de colesterol pode desempenhar um papel, e 
também para o diabetes tipo 2 associado à obesidade, no qual a IL-1 produzida 
no reconhecimento de lipídios pode contribuir para a resistência de tecidos à 
insulina 
 
 
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TIPO RIG 
▪ São sensores citosólicos ao RNA viral induzindo 
a produção de interferons tipo 1 antivirais 
▪ Está localizado no citosol de fagócitos 
▪ RLR: RIG-1 (gene 1 induzido por ácido 
retinóico) e MDA-5 (gene 5 associado a 
diferenciação de melanoma) 
▪ Recrutamento de caspases da região N-terminal 
▪ Diferenciam RNA viral do humano 
▪ Reconhecem PAMPs e DAMPs 
▪ Atuam nas vias de sinalização para interferon tipo 1: ativam IRF3 e IRF7, 
bem como NF-kB 
 
Sensores citosólicos de DNA (CDSs) e Via STING 
▪ Ativam as vias de sinalização que induzem a resposta 
antimicrobiana, incluindo a produção de interferon 
tipo 1 e autofagia; 
▪ A via STING é o principal mecanismo de ativação 
induzida por DNA das respostas de interferon 1; 
▪ STING: proteína transmembrana situada no RE que é 
indiretamente ativada pelo DNA microbiano no 
citosol. Ela fosforila o IRF3 após ser translocada para o 
C. Golgi 
 
Receptores para carboidratos 
• Família das lectinas tipo C (liga-se à carboidratos na 
dependência de cálcio) → CLRs 
• Domínio de reconhecimento conservados para 
carboidratos microbianos, mas não em células de 
mamíferos; 
• Está presente na membrana plasmática de fagócitos → 
fagocitose 
 
Receptor de Manose(CD206) 
▪ Reconhece açúcares terminais de D-manose e L-fucose e N-acetil-D-
glucosaminas (podem ser considerados PAMPs)▪ Não tem função de sinalizar, mas realizam fagocitose 
 
 
 
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Dectinas 
▪ Receptores nas células dendríticas 
▪ Atuam na sinalização para produção de citocinas e outras proteínas pró-
inflamação 
▪ Defesa contra fungos e bactérias 
▪ Auxilia na fagocitose 
 
Receptores Scawenger 
▪ SR-A, SR-B, CD36 
▪ Fagocitose – lipoproteínas oxidadas 
▪ CD36: correceptor de ácido lipoproteico, lipopeptideos 
diacetilados junto ao TLR2/6 
▪ Suscetibilidade aumentada às infecções nos genes para 
receptores em camundongos knockout 
 
Receptor Formil-Peptídio FPR – Neutrófilos 
▪ FPRL1 – Macrófagos 
▪ Reconhecimento de peptídeos bacterianos contendo 
resíduos de metionina N – formilados: estimulação de 
movimento direcionado das células para o local