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Charlini Hartz Felipe Alves Brigatto Moisés Diego Germano FISIOLOGIA HUMANA E BIOQUÍMICA *Todos os gráficos, tabelas e esquemas são creditados à autoria, salvo quando indicada a referência. Imagens da capa: © Sudowoodo; Tomacco // Shutterstock. Informamos que é de inteira responsabilidade da autoria a emissão de conceitos. Nenhuma parte desta publicação poderá ser reproduzida por qualquer meio ou forma sem autorização. A violação dos direitos autorais é crime estabelecido pela Lei n.º 9.610/98 e punido pelo artigo 184 do Código Penal. Copyright Universidade Positivo 2017 Rua Prof. Pedro Viriato Parigot de Souza, 5300 – Campo Comprido Curitiba-PR – CEP 81280-330 Diretor Geral de Ensino Reitor Pró-Reitor Acadêmico Coordenação Geral de EAD Coordenação de Operações de EAD Autoria Parecer Técnico Supervisão Editorial Layout de Capa Prof. Paulo Arns da Cunha Prof. José Pio Martins Prof. Carlos Longo Prof. Renato Dutra Profa. Manoela Pierina Tagliaferro Profa. Charlini Hartz Prof. Felipe Alves Brigatto Prof. Moisés Diego Germano Prof. Daniel Portella Aline Scaliante Coelho Baggetti Valdir de Oliveira FabriCO KOL Soluções em Gestão do Conhecimento Ltda EPP Análise de Qualidade, Edição de Texto, Design Instrucional, Edição de Arte, Diagramação, Imagem de Capa, Design Gráfico e Revisão Textual Ícones Afirmação Contexto Biografia Conceito Esclarecimento Dica Assista Curiosidade Exemplo Sumário Apresentação .................................................................................................................. 12 Os autores ........................................................................................................................ 13 Capítulo 1 Biologia celular ............................................................................................................... 17 1.1 Organização e funções da membrana celular ............................................................18 1.1.1 Estrutura e composição da membrana celular .......................................................................................................19 1.1.2 Especializações da membrana celular ................................................................................................................... 20 1.1.3 Transporte através da membrana celular ............................................................................................................. 21 1.2 Organização e funções do citoplasma ....................................................................... 24 1.2.1 Funções do citoesqueleto .......................................................................................................................................24 1.2.2 Organelas celulares e suas funções ....................................................................................................................... 26 1.3 Organização e funções do núcleo celular ..................................................................28 1.3.1 Componentes e funções do núcleo celular ............................................................................................................ 28 1.3.2 Estudo dos ácidos nucleicos .................................................................................................................................. 29 1.3.3 Síntese de proteína ................................................................................................................................................ 30 1.4 Divisão celular e genética ..........................................................................................33 1.4.1 Mitose .................................................................................................................................................................... 34 1.4.2 Meiose ................................................................................................................................................................... 35 1.4.3 Genética mendeliana ............................................................................................................................................. 36 1.4.4 Introdução à biologia molecular ............................................................................................................................ 38 Referências ......................................................................................................................40 Capítulo 2 Metabolismo e funções dos macro e micronutrientes ....................................................41 2.1 Metabolismo e funções dos carboidratos ..................................................................41 2.1.1 Estrutura dos carboidratos ..................................................................................................................................... 43 2.1.2 Metabolismo do Glicogênio ................................................................................................................................... 44 2.2 Metabolismo e funções dos lipídios ..........................................................................46 2.2.1 Estrutura dos lipídios ............................................................................................................................................. 47 2.2.2 Metabolismo dos ácidos graxos e triacilgliceróis .................................................................................................. 48 2.2.3 Metabolismo dos fosfolipídios e dos glicolipídios ................................................................................................ 49 2.2.4 Metabolismo do colesterol .................................................................................................................................... 50 2.3 Metabolismo e Funções da Proteína .........................................................................51 2.3.1 Estrutura das Proteínas .......................................................................................................................................... 52 2.3.2 Metabolismo do nitrogênio e dos esqueletos de carbono ................................................................................... 54 2.3.3 Enzimas ................................................................................................................................................................. 55 2.3.4 Síntese de compostos nitrogenados .................................................................................................................... 56 2.4 Metabolismo e funções das vitaminas e dos sais minerais .......................................56 2.4.1 Vitaminas hidrossolúveis ...................................................................................................................................... 57 2.4.2 Vitaminas lipossolúveis ......................................................................................................................................... 58 2.4.3 Sais minerais .......................................................................................................................................................... 59 Referências ......................................................................................................................61 Capítulo 3 A produção de energia no organismo humano ..............................................................63 3.1 Transferência de energia – papel do ATP ..................................................................64 3.1.1 Introdução à transferência de energia ................................................................................................................... 64 3.1.2 Reações de hidrólise, condensação, oxidação e redução ....................................................................................... 66 3.1.3 Transferência de energia pela hidrólise de ATP .....................................................................................................67 3.2 Ressíntese de ATP – metabolismo anaeróbio ...........................................................67 3.2.1 ATP – CP (PCr) ....................................................................................................................................................... 68 3.2.2 Glicólise ................................................................................................................................................................. 69 3.2.3 Síntese, tamponamento e remoção do lactato ..................................................................................................... 72 3.3 Ressíntese de ATP – metabolismo aeróbio ............................................................... 74 3.3.1 Beta oxidação ........................................................................................................................................................ 75 3.3.2 Ciclo do ácido tricarboxílico (ciclo de Krebs) ......................................................................................................... 75 3.3.3 Fosforilação oxidativa ............................................................................................................................................ 77 3.3.4 Utilização de aminoácidos para ressíntese de ATP................................................................................................ 79 Referências ......................................................................................................................81 Capítulo 4 Biologia celular, histologia e fisiologia dos ossos e das articulações ...............................83 4.1 Tecido conjuntivo propriamente dito e tecido conjuntivo especializado ...................83 4.1.1 Classificação dos tecidos conjuntivos ..................................................................................................................... 84 4.1.2 Tecido conjuntivo propriamente dito frouxo e denso ............................................................................................ 85 4.1.3 Tecido conjuntivo especializado ............................................................................................................................ 86 4.2 As cartilagens ............................................................................................................87 4.2.1 Composição e funções do tecido cartilaginoso ..................................................................................................... 87 4.2.2 Tipos de cartilagem ............................................................................................................................................... 88 4.3 Os ossos .....................................................................................................................89 4.3.1 Composição e funções do tecido ósseo ................................................................................................................. 89 4.3.2 Células ósseas ........................................................................................................................................................ 90 4.3.3 Crescimento e remodelação óssea ........................................................................................................................ 91 4.3.4 Papel metabólico do tecido ósseo ......................................................................................................................... 92 4.4 As articulações ...........................................................................................................92 4.4.1 Tipos de articulações e suas funções ..................................................................................................................... 93 4.4.2 Composição tecidual das articulações ................................................................................................................... 94 4.4.3 Tipos de movimentos das articulações sinoviais ................................................................................................... 95 Referências ......................................................................................................................97 Capítulo 5 Patologias básicas dos ossos e das articulações .............................................................99 5.1 Artrite reumatoide .....................................................................................................99 5.1.1 Conceituação e epidemiologia ............................................................................................................................... 99 5.1.2 Fisiopatologia ....................................................................................................................................................... 100 5.1.3 Tratamento............................................................................................................................................................101 5.1.4 Artrite reumatoide e atividade física .....................................................................................................................102 5.2 Artrite gotosa ..........................................................................................................103 5.2.1 Conceituação e epidemiologia ............................................................................................................................. 103 5.2.2 Fisiopatologia ...................................................................................................................................................... 104 5.2.3 Tratamento .......................................................................................................................................................... 104 5.2.4 Artrite gotosa e atividade física ........................................................................................................................... 105 5.3 Osteoartrose ............................................................................................................105 5.3.1 Conceituação e epidemiologia ............................................................................................................................. 106 5.3.2 Fisiopatologia ...................................................................................................................................................... 106 5.3.3 Tratamento .......................................................................................................................................................... 107 5.3.4 Osteoartrose e atividade física ............................................................................................................................ 107 5.4 Osteoporose .............................................................................................................108 5.4.1 Conceituação e epidemiologia ............................................................................................................................. 109 5.4.2 Fisiopatologia ...................................................................................................................................................... 109 5.4.3 Tratamento ...........................................................................................................................................................110 5.4.4 Osteoporose e atividade física ..............................................................................................................................111 Referências .................................................................................................................... 112 Capítulo 6 Biologia celular neural e muscular ................................................................................ 113 6.1 Biologia celular neural ............................................................................................. 113 6.1.1Células do sistema nervoso ...................................................................................................................................115 6.1.2 Comunicação celular – o potencial de ação .........................................................................................................117 6.1.3 Modulação do potencial de ação ..........................................................................................................................119 6.1.4 Condução saltatória ............................................................................................................................................. 120 6.2 Comunicação entre neurônios e outras células .......................................................121 6.2.1 Comunicação celular – sinapses químicas .......................................................................................................... 122 6.2.2 Principais neurotransmissores ............................................................................................................................ 123 6.2.3 Inibição pré e pós-sináptica .................................................................................................................................124 6.3 A célula muscular ....................................................................................................125 6.3.1 Tipos de células musculares ................................................................................................................................ 125 6.3.2 Micro-anatomia do músculo esquelético ...........................................................................................................126 6.3.3 O sarcômero .........................................................................................................................................................127 6.3.4 Tipos de contração muscular............................................................................................................................... 129 6.4 Tipos de fibras musculares esqueléticas .................................................................130 6.4.1 Fibras musculares tipo I ........................................................................................................................................133 6.4.2 Fibras musculares tipo IIa .....................................................................................................................................133 6.4.3 Fibras musculares tipo IIx .....................................................................................................................................133 6.4.4 Fibras musculares indiferenciadas ....................................................................................................................... 134 Referências ....................................................................................................................135 Capítulo 7 Fisiologia integrativa dos sistemas neural e muscular .................................................137 7.1 Fisiologia da contração muscular .............................................................................137 7.1.1 Transmissão neuromuscular ................................................................................................................................. 138 7.1.2 Liberação de cálcio ................................................................................................................................................139 7.1.3 Formação de pontes cruzadas ..............................................................................................................................139 7.1.4 Relaxamento ..........................................................................................................................................................141 7.2 Controle e organização do movimento voluntário ..................................................142 7.2.1 Organização do movimento ..................................................................................................................................143 7.2.2 Organização do movimento voluntário – o córtex motor ...................................................................................143 7.2.3 Controle do movimento voluntário – cerebelo, núcleos da base e demais estruturas ......................................145 7.3 Os mecanismos reflexos de controle do movimento ..............................................146 7.3.1 O arco reflexo ........................................................................................................................................................147 7.3.2 Reflexo miotático e miotático inverso ................................................................................................................. 148 7.3.3 Reflexo de retirada e de extensão cruzada ...........................................................................................................149 7.3.4 Manutenção do equilíbrio e da postura ...............................................................................................................151 7.4 Fadiga muscular .......................................................................................................151 7.4.1 Mecanismos centrais de fadiga muscular .............................................................................................................152 7.4.2 Mecanismos periféricos de fadiga muscular .......................................................................................................152 7.4.3 Profilaxia da fadiga muscular .............................................................................................................................. 153 Referências ....................................................................................................................155 Capítulo 8 Patologias básicas neurais e musculares .......................................................................157 8.1 Paralisia cerebral ......................................................................................................157 8.1.1 Conceituação e epidemiologia ............................................................................................................................. 157 8.1.2 Fisiopatologia ....................................................................................................................................................... 158 8.1.3 Tratamento ...........................................................................................................................................................159 8.1.4 Paralisia cerebral e atividade física ....................................................................................................................... 160 8.2 Lesões medulares ....................................................................................................161 8.2.1 Conceituação e epidemiologia .............................................................................................................................161 8.2.2 Fisiopatologia ...................................................................................................................................................... 162 8.2.3 Tratamento .......................................................................................................................................................... 163 8.2.4 Lesões medulares e atividade física .................................................................................................................... 164 8.3 Doenças neuromusculares (miastenia, parkinson, fibromialgia) ............................165 8.3.1 Conceituação e epidemiologia............................................................................................................................. 165 8.3.2 Fisiopatologia ......................................................................................................................................................166 8.3.3 Tratamento .......................................................................................................................................................... 167 8.3.4 Doenças neuromusculares e atividade física ....................................................................................................... 168 8.4 Doenças e lesões musculares (distrofia muscular, estiramentos, síndrome compartimental) ...........................................................................................169 8.4.1 Conceituação e epidemiologia ............................................................................................................................. 169 8.4.2 Fisiopatologia .......................................................................................................................................................170 8.4.3 Tratamento ...........................................................................................................................................................171 8.4.4 Doenças e lesões musculares e atividade física ...................................................................................................172 Referências ....................................................................................................................173 Para estudar Fisiologia Humana e Bioquímica recomendamos que você esteja preparado para viajar no mundo biológico. Se pretende trabalhar na área da saúde, os assuntos abordados irão auxiliá-lo(a) na compreensão biológica de doenças do ponto de vista estrutural, celular e molecular. Por outro lado, se deseja atuar na área esportiva, o conteúdo poderá lhe oferecer suporte de conhecimento biológico no entendimento dos mecanismos de fadiga, das adaptações neuromusculares e metabólicas e no incremento da performance. Por fim, se o seu objetivo é trabalhar na área da performance física, esperamos que consiga relacionar o conteúdo com alterações biológicas altamente complexas, como a hipertrofia e o emagrecimento. Contudo, independentemente da área que você seguir, a tarefa mais importante a realizar ao longo dos momentos de estudo com este material será constantemente pensar biologicamente. Apresentação A meus pais, Celso e Noeli, que construíram tudo o que tenho e sou. A Moisés Germano e Felipe Brigatto, parceiros na construção deste material. A todos que usufruirão este conteúdo para se capacitar. Os autores A professora Charlini Hartz é Mestre em Fisioterapia pela Universidade Metodista de Piracicaba (UNIMEP). Foi ali também que se especializou em Fisioterapia Desportiva e se graduou em Fisioterapia. É especialista em Fisioterapia Esportiva pela Sociedade Nacional de Fisioterapia Esportiva (Sonafe). Currículo Lattes: <lattes.cnpq.br/7618582818671327> A meus avós, pelo carinho, educação e amor. A Thamires Zanini, amor da minha vida e cuja luz ilumina meus dias. Aos mestres e amigos da área do movimento humano. A Moisés Germano e Charlini Hartz. O Professor Felipe Alves Brigatto é Mestre em Ciências do Movimento Humano pela Universidade Metodista de Piracicaba (UNIMEP) e bacharel em Educação Física pela mesma instituição. É membro do Grupo de Pesquisa em Performance Humana da UNIMEP. Currículo Lattes: <lattes.cnpq.br/7686576094428752> À minha família, pelo carinho e generosidade com meus sonhos. Aos meus alunos que me incentivam a prosseguir! À Charlini Hartz e a Felipe Brigatto, pela parceria no desenvolvimento deste projeto. O professor Moisés Diego Germano é Mestre em Movimento Humano e Esporte pela Universidade Metodista de Piracicaba (UNIMEP) e Graduado em Educação Física pelo Centro Universitário Hermínio Ometto – FHO (2011). É membro do Grupo de Pesquisa em Performance Humana da UNIMEP e do Grupo de Pesquisa em Adaptações Biológicas ao Exercício da Universidade de São Paulo (USP). Currículo Lattes: <lattes.cnpq.br/6169087779492346> 1 Biologia celular Moisés Diego Germano São extraordinárias as propriedades dos organismos vivos, e totalmente diferen- tes de outras formas de matéria. Há 14 bilhões de anos, os elementos mais simples, como o hidrogênio e o hélio, se formaram nos segundos após uma explosão cataclís- mica composta por uma infinidade de partículas quentes, subatômicas e ricas em ener- gia. Sob a influência da gravidade, esse material se condensou, especialmente em virtude da expansão e esfriamento do universo, o que levou ao aparecimento de estre- las e à fusão de núcleos atômicos. Dessa maneira, diversas moléculas foram responsá- veis pelo surgimento de rochas, planetas e até mesmo galáxias. Por consequência, ao longo de bilhões de anos, foram produzidos em nosso pla- neta inúmeros elementos químicos, responsáveis até mesmo pela vida, a partir de micro-organismos com capacidade de retirar compostos químicos para produção de energia. Portanto, a ciência hoje pode afirmar que a vida na Terra é composta por poeira estelar. Para qualquer lugar que olhamos podemos observar a vida em toda a sua pluralidade. Nossos ancestrais se maravilharam com ela e se esforçaram para compreender o que a vida verdadeiramente representava. Contudo, na antiguidade não havia substancial conhe- cimento sobre células e DNA, sobretudo sua capacidade de se organizar quimicamente, comunicar-se com outras moléculas e receber substâncias com funções especializadas. Embora grande parte dos organismos vivos seja unicelular, nós somos gigantes- cas metrópoles multicelulares, nas quais grupos de células estão conectados por meio de sistemas de comunicação. Mesmo com grande quantidade de células, o organismo humano foi gerado pela divisão de uma única célula, que, por conseguinte, representa o potencial de hereditariedade e de definição da espécie. A partir disso, as células parecem ser como fábricas químicas, que trabalham por meio de maquinarias e maté- rias-primas obtidas do ambiente, e são capazes de se reproduzirem a partir de novas células à sua própria imagem, além de fornecer, restaurar e estocar energia, sintetizar proteínas e regular uma série de eventos moleculares. De fato, as células possuem capacidades peculiares, como seu alto grau de com- plexidade química e organização microscópica, sistemas de extração e transformação da energia vinda do ambiente, funções definidas para cada um dos componentes de um organismo e interações altamente reguladas, mecanismos para sentir e responder às alterações, capacidade para se autorreplicar com precisão e de se alterar ao longo do tempo por evolução gradual. Fisiologia Humana e Bioquímica 18 Tudo isso nos apresenta um universo de temas e conceitos relacionados à biolo- gia celular. É sobre eles que vamos tratar neste capítulo. Seja bem-vindo(a) e participe, lendo, estudando e pesquisando. 1.1 Organização e funções da membrana celular Neste tópico vamos estudar os mecanismos de organização e as principais fun- ções da membrana celular e como isso influencia os processos fisiológicos e meta- bólicos. As membranas celulares são determinantes para a vida da célula e sua principal função é separar o ambiente interno, composto essencialmente pelo citosol, do ambiente extracelular. Todas as células possuem proteínas específicas da membrana celular, responsá- veis pela captação de sinais externos. Isso permite a mudança de comportamento em resposta a sinais ambientais, incluindo os que vêm de outras células. Apesar de suas diferentes funções, as moléculas lipídicas que formam a estrutura geral da membrana celular são organizadas como uma camada dupla contínua de cerca de 5 nanômetros (nm) de espessura (ALBERTS et al., 2010). Essa bicamada lipídica atua como uma barreira impermeável à passagem de grande parte das moléculas solúveis em água. Adicionalmente, ela proporciona uma estru- tura fluida básica da membrana e favorece a atuação das proteínas que atravessam essa membrana, conhecidas como proteínas transmembranas, que realizam funções demasiadamenteimportantes, como a síntese de trifosfato de adenosina (ATP), nossa moeda energética corrente do organismo (IDE; LOPES; SARRAIPA, 2010). A bicamada lipídica representa a estrutura básica de todas as membranas celulares. Ela pode ser observada por microscopia eletrônica, e suas propriedades especiais são atribuídas a sua estru- tura lipídica, que se reúne espontaneamente em bicamadas (JOHNSON; RAFF; WALTER, 2010). Ao que parece, essas proteínas transmembranas representam pelo menos 30% das proteínas que são sinalizadas pelo genoma, o que demonstra a enorme importância de comunicação entre o ambiente interno e externo, assim como a produção de energia. Portanto, iremos estudar aqui a estrutura e composição da membrana celular, suas funções especializadas, sua capacidade de transporte, de síntese de proteínas, de se autorreplicar, assim como suas organelas que desempenham função-chave na oxi- dação de substratos. © E ra ni cl e // Sh ut te rs to ck Fisiologia Humana e Bioquímica 19 1.1.1 Estrutura e composição da membrana celular Os principais lipídeos que constituem a bicamada lipídica são os fosfoglicerídeos, os esfingolipídeos e os esteroides. A massa das células é composta por pelo menos 50% de moléculas lipídicas e quase todo o restante são proteínas. As moléculas lipídicas da membrana plasmática possuem uma extremidade hidrofílica (afinidade com a água) e uma extremidade hidrofóbica (sem afinidade com a água), por isso são consideradas anfifílicas (SILVERTHORN, 2010). A principal tarefa da bicamada lipídica é auxiliar na manutenção da homeostase celular, a partir do con- trole dos sinais elétricos, dos principais solutos como os íons sódio, cloreto, bicarbo- nato e o movimento livre da água no meio extra e intracelular. Os lipídeos mais numerosos das membranas são os fosfolipídeos, que na maioria das membranas de células animais estão no formato de fosfoglicerídeos, que possuem uma estrutura central de glicerol de três carbonos. Essas moléculas são compostas por ácidos graxos que podem diferir em comprimento (14 a 24 átomos de carbono) (ALBERTS et al, 2010). O comprimento dessas caudas e dos ácidos graxos influencia o encaixe das molécu- las fosfolipídicas umas contra as outras, o que afeta a fluidez da membrana. Os fosfolipídeos formam bicamadas espontaneamente em ambientes aquosos, devido a sua capacidade de se dissolverem facilmente em água por meio de seus gru- pos polares carregados ou não carregados que podem formar interações eletrostáticas favoráveis ou ligações de hidrogênio com as moléculas de água. Por volta da década de 1970, os pesquisadores admitiram pela primeira vez que as moléculas lipídicas são capazes de se difundir livremente entre as bicamadas lipídicas. Por outro lado, a fluidez das membranas celulares tem que ser precisamente regulada. Um exemplo desse controle ocorre quando certos processos de transporte através das membranas e atividades enzimáticas são terminados pelo aumento da vis- cosidade, que fica acima de um nível aceitável. Isso significa, então, que a fluidez das membranas depende da sua composição, viscosidade e temperatura. Já o colesterol, que possui uma estrutura rígida e se liga a um único grupo polar e a uma pequena cadeia apolar, possui capacidade de modular as propriedades da bica- mada lipídica, especialmente pelo aumento da sua permeabilidade quando mistu- rado a fosfolipídeos. Como já mencionado, além da bicamada lipídica que representa a estrutura básica das membranas biológicas, as proteínas de membrana exercem gran- des funções específicas e, portanto, atribuem a cada tipo de membrana celular suas características e propriedades funcionais. Fisiologia Humana e Bioquímica 20 Embora existam sempre mais moléculas lipídicas do que moléculas de proteína na membrana celular, em virtude das diferenças de tamanho (moléculas de lipídeos têm menor tamanho que as de proteínas), as proteínas de membrana variam fortemente em sua estrutura e no modo como se relacionam com a bicamada lipídica, o que, por conseguinte, impacta diretamente as suas funções (ALBERTS et al, 2010; GUYTON; HALL, 2011). As principais funções das proteínas de membrana estão ligadas a quatro amplas categorias, que foram classificadas como: a) proteínas estruturais; b) enzima; c) recep- tores; e d) transportadores. Esses grupamentos não se diferenciam completamente, em função de algumas proteínas possuírem mais que uma função. Observe, a seguir, a classificação funcional das diferentes proteínas de membrana. Classificação funcional das diferentes proteínas de membrana Proteínas estruturais Possui três funções principais: 1. conectar a membrana ao citoesqueleto para manter a forma; 2. criar junções celulares que mantêm os tecidos unidos; 3. ligar as células à matriz extracelular unindo fibras do citoesqueleto ao colágeno e a outras proteínas. Enzimas Catalisam as reações que ocorrem na superfície externa das células. Receptores Representam parte do sistema de sinalização química do corpo. A liga- ção de receptores pode impactar a ativação de uma enzima. Transportadores Movem moléculas através das membranas. Fonte: SILVERTHORN, 2010. (Adaptado). A compreensão biológica das funções de cada proteína é demasiadamente importante, especialmente porque diz respeito à forma de ancoragem e relaciona- mento com as moléculas de lipídeos. Isso ocorre posto que as proteínas transmembra- nas são anfifílicas, e as regiões hidrofóbicas (compostas por ácidos graxos) somente interagem com as caudas hidrofóbicas das moléculas lipídicas do interior da bicamada, e suas regiões hidrofílicas (compostas por glicerol e fosfato) ficam expostas à água nos dois lados da membrana. 1.1.2 Especializações da membrana celular A membrana celular regula o movimento dos materiais para dentro e fora da célula (NELSON; COX, 2014). Essa regulação é determinante na manutenção das diversas fun- ções celulares a partir das concentrações de diversos íons e outros metabólitos no meio extra e intracelular. A necessidade da constante troca de materiais entre os ambientes acontece em virtude do transporte de moléculas e fluidos no meio extracelular que estão em constante movimento por todas as regiões do corpo (GUYTON; HALL, 2011). Fisiologia Humana e Bioquímica 21 Quanto à composição de metabólitos do líquido extracelular, ela varia além do limiar aceitável em detrimento do líquido intracelular, e mecanismos compensatórios são ativados e atuam no retorno ao seu estado normal. Um exemplo clássico é quando você ingere um grande volume de água, causando a diluição do seu líquido extrace- lular, o que desencadeia mecanismos responsáveis pela remoção do excesso de água pelos rins, com objetivo de proteção às células (SILVERTHORN, 2010). Em situações normais, a maioria das células não tolera grandes mudanças na relação entre os líqui- dos extra e intracelular. O meio interno de organismos multicelulares é aquoso e chamado líquido extracelular (extra = lado de fora), que faz a transição entre o meio externo e o líquido intracelular (intra = dentro). Processos fisiológicos muito complexos se realizaram para manter os dois líquidos em condi- ções estáveis. Fica evidente, assim, que diversas reações ligadas à manutenção da vida, como as metabólicas, são altamente dependentes dessas trocas de materiais e influenciam a regulação da homeostase (GUYTON; HALL, 2011). Somado a isso está o fato de que diversas formas podem afetar a membrana celular e, por conseguinte, a osmolaridade, a temperatura e o pH. Automaticamente, a partir dessas alterações, outras subsequentes podem ser desencadeadas com relação aos nutrientes celulares, água, sódio, cálcio, oxi- gênio e tantos outros íons inorgânicos, além das secreções internas (hormônios). A falha na manutenção desses estados e componentes compromete o funciona- mento normal dos ambientes e pode influir diretamente no aparecimento de alguma doença. As doenças, portanto, podem surgir a partirde falhas internas ou externas. As causas internas podem ter relação com o crescimento anormal das células, como no caso do câncer ou tumores benignos, com a produção de anticorpos contra seus próprios tecidos (doenças autoimunes) e a morte prematura da célula. Já as causas externas estão relacionadas com exposição às substâncias tóxicas, traumas físicos e invasores como vírus e bactérias (SILVERTHORN, 2010). Desse modo, a membrana celular parece ser uma excelente ferramenta de monito- ramento sobre o estado interno e externo do organismo, de modo que constantemente toma medidas para corrigir alterações que ameacem seu funcionamento normal. 1.1.3 Transporte através da membrana celular Para que haja eficiência na comunicação celular se faz necessária a constante troca de materiais dentro e entre os compartimentos, especialmente em organismos complexos. Nesse sentido, a membrana celular é responsável por essa mobilidade dos Fisiologia Humana e Bioquímica 22 materiais entre os compartimentos. Contudo, essas reações de troca e de comunica- ção requerem mecanismos de transporte, e alguns necessitam do gasto de energia (ATP), de acordo com cada substância a ser transportada, ao passo que outros meca- nismos utilizam apenas a energia potencial envolvida no sistema (SILVERTHORN, 2010; GUYTON; ARTHUR, 2011). A entrada ou a não entrada de uma substância na célula depende das proprieda- des da substância e da membrana celular, ou seja, o tamanho e a solubilidade de lipí- deos e proteínas determinam quais moléculas entrarão e sairão da célula. Moléculas solúveis em lipídeos e pequenas podem atravessar diretamente pela bicamada fos- folipídica. Por outro lado, as grandes e com menor solubilidade podem não entrar ou sair de uma célula, a menos que a célula tenha proteínas de membrana específi- cas para transportá-las pela bicamada lipídica com a utilização de energia (GOUAUX; MACKINNON, 2005). O transporte passivo, denominado difusão facilitada ou reação “morro abaixo”, não necessita de energia; ele é simplesmente a diferença na concentração dos dois lados, ou seja, do ambiente extra e intracelular. Essa concentração representa o que a literatura chama de gradiente de concentração, que determina a direção da reação (ALBERTS et al., 2010). A difusão é o movimento de moléculas de uma área de maior concentração para outra de me- nor concentração (SILVERTHORN, 2010). Você sente a fragrância de um perfume pela sala, pois as moléculas dele se difundiram de onde eram mais concentradas (frasco) para onde havia menos concentração (sala). Nesse sentido, a difusão facilitada segue algumas propriedades. São elas: a. utiliza apenas a energia cinética das próprias moléculas; b. o movimento das moléculas ocorre de uma área de maior concentração para uma área de menor concentração (gradiente de concentração), a favor do gra- diente, da concentração mais alta para a mais baixa; c. o movimento de moléculas ocorre até a concentração ficar igual em todo lugar, se espalhando gradualmente por todo o espaço disponível; d. é rápida em curtas distâncias e lenta para longas distâncias; e. é diretamente relacionada com a temperatura (mais rápida nas temperaturas mais altas); f. a taxa de difusão é inversamente relacionada ao tamanho molecular; quanto maior a molécula, mais lenta será sua difusão em determinado meio; FISIOLOGIA HUMANA E BIOQUÍMICA 23 g. pode acontecer em um sistema aberto ou através de uma divisória que separa dois sistemas, como a difusão de um perfume de dentro do frasco para o am- biente da sala, que não recebe forças de barreiras, mas ocorre em ambiente aberto (GOUAUX; MACKINNON, 2005; ALBERTS et al., 2010). Difusão facilitada Difusão facilitada Espaço extracelular Proteína carreadora Citoplasma Receptor Glicose Já o transporte ativo (ou reação “morro acima”) ocorre a partir da atuação de uma proteína carreadora-transportadora, normalmente contra uma resistência. Isso se dá durante a passagem de íons de um meio menos concentrado para um meio mais concentrado. Para realizar essa tarefa, se faz necessária a presença de energia, que é obtida a partir da utilização da molécula de ATP (HIGGINS, 2007). Um grande exemplo do transporte ativo é a bomba sódio-potássio (Na+/K+), que desempenha constante troca dos íons sódio e potássio entre o meio intra e extracelu- lar, de modo a manter o equilíbrio dessas moléculas, especialmente no tecido nervoso, muscular e cardíaco. No ambiente extracelular as concentrações de Na+ são maiores, ao passo que no ambiente intracelular as concentrações de K+ são maiores. Portanto, para manter as concentrações ideais nos dois ambientes, o bombeamento dos íons, e, por conseguinte, seu transporte pela membrana, é realizado contra o gradiente de concentração para os dois íons, o que torna necessário a liberação de energia por meio da hidrólise da molécula de ATP. Em resumo, a bicamada lipídica representa a estrutura básica das membranas celulares, e as proteínas desempenham papel-chave como receptores específicos, enzimas e transporte de substâncias. Algumas proteínas transportadoras levam uma substância “morro abaixo”, a favor do gradiente, ao passo que outras podem atuar como bombas para transportar um soluto “morro acima” contra seu gradiente eletro- químico, com energia do ATP (ALBERTS et al, 2010). © D es ig nu a // Sh ut te rs to ck . ( A da pt ad o) . Fisiologia Humana e Bioquímica 24 Portanto, a compreensão dos conceitos inerentes às formas de organização e fun- ções das membranas celulares é verdadeiramente importante. Tais mecanismos aconte- cem em todo o organismo, seja no transporte de oxigênio, seja na difusão dos nutrientes advindos dos alimentos para as células, e, portanto, impactam diretamente a vida. 1.2 Organização e funções do citoplasma A partir daqui, vamos discorrer sobre as formas de organização e as funções do citoplasma e do citoesqueleto, assim como suas organelas e seus processos metabóli- cos. Vamos pensar biologicamente? Do ponto de vista interno, a célula é dividida em citoplasma e núcleo. O cito- plasma consiste em uma porção fluida, denominada citosol, composto por partículas insolúveis, também chamadas de inclusões e estruturas delimitadas por membranas, também conhecidas como organelas (FOX, 2007; SILVERTHORN, 2010). O citoplasma representa todo o material envolvido na membrana celular, exceto o núcleo. Tais mate- riais podem ser divididos em três componentes, como mostra a tabela a seguir. Componentes do citoplasma Citosol Líquido intracelular semigelatinoso separado do líquido extracelular pela mem- brana celular. Contém nutrientes e proteínas dissolvidos, íons e resíduos. Inclusões Partículas de materiais insolúveis. Contêm nutrientes armazenados e são respon- sáveis por algumas funções específicas da célula, sendo denominadas organelas não membranosas. Organelas Pequenos órgãos – desempenham papéis específicos na célula como por exemplo a mitocôndria, que é uma usina de produção de energia (ATP). Fonte: SILVERTHORN, 2010. (Adaptado). Dessa forma, para que o funcionamento celular esteja adequado, os mecanismos de interação no espaço devem ser respeitados, especialmente porque o movimento e o posicionamento das organelas e dos elementos celulares estão sob regulação e orga- nizados pelo citoesqueleto, que é altamente dinâmico. 1.2.1 Funções do citoesqueleto O citoesqueleto é formado por uma estrutura tridimensional flexível, modificá- vel, com microfilamentos de actina, filamentos intermediários e microtúbulos que se estendem por todo o citoplasma (SILVERTHORN, 2010). A maioria das proteínas do citoesqueleto é sintetizada de acordo com a necessidade da célula, com algumas sendo proteínas permanentes. Fisiologia Humana e Bioquímica 25 Nesse sentido, o citoesqueleto tem pelo menos cinco funções importantes: Forma da célula: o citoesqueleto determina a forma da célula, o que influencia a absorção de materiais;A Organização interna:o citoesqueleto estabelece o posicionamento das organelas;B Transporte intracelular: o citoesqueleto atua como um trilho intracelular para o desloca- mento de organelas, transportando materiais para dentro da célula e do citoplasma;C União das células no tecido: o citoesqueleto possui proteínas fibrosas que se conectam com as células do espaço extracelular e auxiliam na transferência de informações de uma célula à outra; D Movimento: o movimento celular é dependente do citoesqueleto e pode ocorrer especial- mente pelo deslizamento através das fibras do citoesqueleto. E Todas essas funções organizacionais, do ponto de vista espacial e de suas proprie- dades mecânicas, são dependentes de filamentos do citoesqueleto, como já mencio- nado. Contudo, esses filamentos seriam completamente ineficientes se não houvesse centenas de moléculas acessórias que interligam os filamentos entre si e os conectam aos outros componentes celulares (ALBERTS et al, 2010). Tais moléculas pertencem a grupos de proteínas acessórias essenciais ao controle da montagem dos filamen- tos do citoesqueleto em locais definidos, incluindo proteínas motoras, que são fantás- ticas máquinas moleculares que convertem a energia do ATP em força mecânica, até mesmo como ocorre na contração muscular (FOX, 2007). Desse modo, os filamentos do citoesqueleto são dinâmicos e capazes de se adap- tar de acordo com as necessidades, assim como um conjunto de formigas que está em direção a uma fonte de alimento. Se de repente uma delas encontra uma fonte melhor de alimento, ou se aquela primeira fonte deixa de existir, rapidamente a estrutura dinâmica do percurso se altera por meio de comunicação entre elas. Fisiologia Humana e Bioquímica 26 1.2.2 Organelas celulares e suas funções As organelas celulares possuem a capacidade de criar compartimentos para desempenhar funções especializadas. A partir disso, podem ser divididas em cinco gru- pos principais: mitocôndria, retículo endoplasmático, aparelho de Golgi, lisossomos e peroxissomos (FOX, 2007). Conheça, detalhadamente, cada um deles a seguir. Mitocôndria: mitos = filamentos; condros = grânulos; são organelas pequenas, com uma parede dupla e forma esférica a elíptica. A membrana da mitocôndria pos- sui dois compartimentos extremamente importantes e que estão separados em seu interior. No primeiro, ao centro da membrana interna, está o compartimento cha- mado matriz mitocondrial, que contém enzimas, ribossomos, grânulos e DNA. Já o outro compartimento se localiza entre a membrana interna e externa e desempe- nha um papel importante na produção de ATP a partir de combustíveis energéticos. Por esse motivo, as mitocôndrias são conhecidas como “usinas de energia”, pelo seu grande envolvimento na geração de ATP. Adicionalmente, são organelas incomuns por dois motivos. O primeiro é que ela possui um DNA próprio e isso permite que sinte- tize as próprias proteínas. O outro motivo é sua capacidade de se replicar, como ocorre especialmente no tecido musculoesquelético, a partir de esforços com altas demandas energéticas, resultando em biogênese mitocondrial, ou seja, o aumento no número de mitocôndrias no citoplasma (SAHLIN, 2009). O número de mitocôndrias em uma célula depende de sua necessidade energética. O tecido muscular utiliza grande quantidade de energia, por isso apresenta conteúdo mitocondrial signi- ficativo, com influência direta na produção de energia para o organismo (SILVERTHORN, 2010). Retículo endoplasmático (RE): é uma continuação da membrana externa que cir- cunda o núcleo da célula por meio de uma rede de tubos membranosos interconecta- dos. O termo reticulum vem da palavra em latim para se referir à rede e diz respeito à aparência em forma de rede dos túbulos. Existem duas formas diferentes de RE: retículo endoplasmático rugoso e retículo endoplasmático liso. Entretanto, ambos possuem as mesmas três funções principais: síntese, armazenagem e transporte de biomoléculas. Aparelho de Golgi: consiste em uma série de sacos ocos empilhados no topo um do outro, circundados por esferas delimitadas por membranas chamadas de vesículas. Ele possui a capacidade de receber proteínas do RE rugoso, as modifica e as empacota nas vesículas. FISIOLOGIA HUMANA E BIOQUÍMICA 27 Lisossomos: lis = dissolução; soma = corpo; representam o sistema digestório da célula e são formados por pequenas vesículas esféricas de armazenamento que apa- recem no citoplasma como grânulos separados por membrana. Nesse papel digestó- rio, os utilizam enzimas poderosas para degradar bactérias ou organelas velhas, como as mitocôndrias. Peroxissomos: possuem menor capacidade de armazenamento que os lisos- somos e, por muitos anos, acreditou-se que eram um tipo de lisossomo. Porém, são vesículas menores com a função de degradação de ácidos graxos de cadeia longa e moléculas com potencial tóxico. Organelas celulares Núcleo Retículo endoplasmático Aparelho de Golgi Mitocôndria Centrossomos Lisossomos Ribossomos As organelas estão separadas por uma ou mais membranas fosfolipídicas do cito- sol com estrutura igual à da membra celular; dessa forma, conseguem isolar substân- cias e separar funções, especialmente substâncias que podem ser prejudiciais à célula. Observamos, então, que no ambiente celular existe um universo de acontecimen- tos metabólicos, que são influenciados pelos componentes do citoplasma, pela estru- tura do citoesqueleto e pelas diferentes organelas. No próximo tópico, vamos estudar o núcleo celular, que representa outro universo de possibilidades fisiológicas. © T im on in a // S hu tt er st oc k. (A da pt ad o) . Fisiologia Humana e Bioquímica 28 1.3 Organização e funções do núcleo celular Neste tópico vamos abordar as funções do núcleo celular, os ácidos nucleicos e a síntese de proteínas. Vamos desbravar biologicamente juntos a importância dessas estruturas? O material genético que controla todos os processos celulares está no DNA, contido no núcleo da célula. Inúmeros pesquisadores têm destinado estudos para compreender o envolvimento e sinalização do DNA nos processos de transcrição e tra- dução gênica que resulta na síntese de novas proteínas que, no caso, é uma das mais importantes funções do DNA. O núcleo é composto por um envoltório, também denominado envelope nuclear, constituído por uma estrutura com membrana dupla que delimita o núcleo do compar- timento citoplasmático. Já a membrana externa do envelope é conectada com o RE, porém ambas são perfuradas por orifícios circulares, conhecidos como complexos de poros nucleares (SILVERTHORN, 2010). Por meio desses complexos de poros nucleares ocorre a comunicação entre o núcleo e o citosol, de modo que íons e pequenas molé- culas se movem livremente através desse canal. Já proteínas e moléculas maiores pre- cisam ser transportadas com a utilização de energia. Por consequência, essa condição permite restringir o DNA ao núcleo e limitar diversas enzimas ao citoplasma. 1.3.1 Componentes e funções do núcleo celular Um dos principais componentes do núcleo celular é a cromatina, um mate- rial granular espalhado aleatoriamente, composto por DNA e proteínas associadas. Normalmente, o núcleo também contém de um a quatro corpos maiores de coloração escura contendo DNA, RNA e proteínas denominadas nucléolos (pequeno núcleo). A cromatina desempenha um papel de ancoramento na membrana nuclear interna, que é circundada pela membrana nuclear externa, de forma contínua com a membrana do retículo endoplasmático. Por isso, a membrana nuclear externa tam- bém apresenta ribossomos envolvidos na síntese proteica, assim como a membrana do RE. As proteínas sintetizadas por esses ribossomos são levadas para o espaço entre as membranas nucleares (JOHNSON; RAFF; WALTER, 2010). Importante destacar que existe um fluxo e tráfego bidirecional entre o núcleo e o citosol. Proteínas com a função nuclear são seletivamente importadas para o DNA, assim como os RNAs transportadorespodem ser exportados para o citosol. No entanto, ainda não está clara na literatura quais são os mecanismos envolvidos entre o citosol e o núcleo nesse fluxo bidirecional que impedem o aparecimento de tráfego e colisões entre as moléculas, especialmente porque até 500 macromoléculas por Fisiologia Humana e Bioquímica 29 segundo podem ser transportadas nos dois sentidos. A partir disso, o envelope nuclear possui de 3 a 4 mil complexos de poro nuclear, que contém um ou mais canais aquosos, que por meio de difusão pequenas moléculas solúveis em água podem se difundir. 1.3.2 Estudo dos ácidos nucleicos Os nucleotídeos são pequenas unidades monoméricas que formam as macromo- léculas gigantes conhecidas como ácidos nucleicos. Cada nucleotídeo é formado por três partes: a. uma base nitrogenada (contém nitrogênio); b. uma pentose (monossacarídeos com cinco átomos de carbono); c. um ou mais fosfatos. Uma variedade de funções no metabolismo celular é realizada pelos nucleotídeos, devido a sua capacidade de fornecimento energético durante as transações metabóli- cas, nas ligações químicas em resposta a hormônios e outros estímulos extracelulares. Contudo, possivelmente a sua constituição é o atributo mais importante, pois é formado pelo ácido desoxirribonucleico (DNA) e ácido ribonucleico (RNA), que são repositores moleculares da informação genética (FOX, 2007). A estrutura de cada proteína, de cada componente celular e biomolécula segue exatamente a informação programada na sequência nucleotídica dos ácidos nucleicos da célula (NELSON; COX, 2014). Por consequência, isso impacta diretamente a capaci- dade de transmissão de informações genéticas entre biomoléculas de uma geração a outra, que de fato é uma condição fundamental para a vida. Os blocos de construção dos ácidos nucleicos, assim como são chamados os nucleotídeos, possuem uma sequência de aminoácidos de cada proteína e a sequência nucleotídica do DNA na célula. A informação necessária para a síntese de um produto, seja uma proteína, seja um RNA, está armazenada em um segmento de DNA, também conhecido como gene (NELSON; COX, 2014). Uma célula normalmente tem muitos milhares de DNA e genes, que tendem a ser muito grandes. Portanto, a capacidade de armazenar e transferir informação biológica são as únicas funções conhecidas do DNA. Por outro lado, o RNA tem uma variedade de funções nas células e pode ser divi- dido em RNA ribossomais, RNA mensageiros e RNA transportadores. Os RNAs ribos- somais (rRNAs) são componentes dos ribossomos e estão intimamente ligados com a síntese de novas proteínas. Os RNAs mensageiros (rRNAm), por sua vez, carregam a informação genética de um ou alguns genes para os ribossomos, onde ocorrerá a síntese proteica (FOX, 2007). Os RNAs transportadores (tRNAs) são moléculas que traduzem fielmente a informação do mRNAs em uma sequência específica de ami- noácidos dispostos em códons (tripletes de nucleotídeos – adenina, guanina, timina, citosina, uracila) (NELSON; COX, 2014). Fisiologia Humana e Bioquímica 30 Adicionalmente, os ácidos nucleicos possuem bases púricas e pirimídicas, tanto no DNA quanto no RNA. As duas bases púricas principais são conhecidas como ade- nina (A) e guanina (G); já as duas bases pirimídicas são a citosina (C) e timina (T) no DNA, e a uracila (U) no RNA. Constituição dos ácidos nucleicos – bases púricas e pirimídicas Citosina Guanina Adenina Citosina Guanina Adenina Timina Uracila Essas bases são demasiadamente importantes na síntese de proteínas, pois por meio delas várias sequências específicas de códons passarão por processos de transcri- ção e tradução gênica para resultar em uma nova proteína. 1.3.3 Síntese de proteína A compreensão dos mecanismos envolvidos na síntese de proteínas tem sido um dos maiores desafios da biologia molecular, celular e da bioquímica. Nós, seres humanos, somos um amontoado de proteínas com as mais diversas funcionalidades, portanto nosso organismo tem a necessidade de constantemente produzir novas pro- teínas para os diversos sistemas e tecidos com objetivo de substituir proteínas que morrem ao longo do tempo, conhecido como turnover proteico (síntese e degradação de proteínas) (NELSON e COX, 2014). É sabido que a síntese proteica pode consumir até 90% do total de energia utilizada por uma célula, o que demonstra a enorme importância desse mecanismo (NELSON; COX, 2014). Contudo, embora a síntese de proteínas seja fisiologicamente complexa, todo o processo é fortemente regulado, de modo que a produção é feita apenas em números suficientes para suprir as necessidades metabólicas daquele momento. © U da ix / / S hu tt er st oc k Fisiologia Humana e Bioquímica 31 Para manutenção da organização e combinação das concentrações apropria- das de proteínas, deve haver uma relação entre a degradação e a síntese, pois possi- velmente a degradação proteica estimula a síntese proteica (ALBERTS et al., 2010). Com isso, as pesquisas atuais estão descobrindo cada vez mais sobre a dança celular que guia cada proteína para seu local apropriado na célula e sua degradação seletiva quando não é mais necessária. Outra área relacionada à síntese proteica e que tem recebido substancial atenção de pesquisadores é a do treinamento físico e esportivo. Atualmente, inúmeras pessoas têm procurado programas de treinamento com objetivos de hipertrofia e emagreci- mento. A partir disso, vem à pergunta: qual a relação desses dois eventos biológicos com a síntese de proteínas? O treinamento físico possui a capacidade de estimular a síntese de proteínas no tecido muscular, e com isso aumentar a força, a massa mus- cular, a capacidade cardiorrespiratória, os estoques e o fornecimento energético (HAWLEY, 2009). Consequentemente, o treinamento físico, seja realizado com méto- dos de força, seja de endurance, tem capacidade de ativar segmentos específicos de gene, que, por sua vez, irão realizar caminhos de sinalização e expressão proteica a partir de cascatas de enzimas e do envolvimento mediado pelo DNA. Treinamento físico e esportivo e relação com a síntese proteica Treinamento de força Treinamento de resistência Síntese proteica Hipertrofia muscular Biogênese mitocondrial PI3 - k AKT mTOR 4E-BP1 EIF4E p70 S6k AMPK Ca2+ p38 MAPK CaMK PGC-1 Fonte: HAWLEY, 2009. (Adaptado). Como pode ser observado na figura anterior, cada método de treinamento pode desencadear uma cascata de sinalização enzimática. Essa ativação é dependente de uma série de envolvimentos, e o treinamento de força envolve a demanda meta- bólica da sessão de treinamento, a secreção de hormônios e fatores de crescimento, © F ab ri CO Fisiologia Humana e Bioquímica 32 como GH (hormônio do crescimento), IGF1 (fator de crescimento ligado à insulina), MGF (fator de crescimento mecânico) e insulina, além da ativação do sistema imunoló- gico e de células satélites. Já para o treinamento de endurance, os envolvimentos pare- cem estar ligados à demanda metabólica da sessão e ao estresse cardiorrespiratório. No treinamento de força, o envolvimento de todos esses fatores engatilha cami- nhos de sinalização, compostos por enzimas como a PI3k (fosfatidil inositol 3 quinase), a AKT-mTOR (complexo da rapamicina em mamíferos), 4EBP1 (fator eucariótipo), P70S6K (fator ribossomal), que juntas sinalizam ao DNA a necessidade de realizar a síntese de proteínas por meio de processos de transcrição e tradução gênica por meio dos fatores de iniciação eucarióticos (eIF). A principal adaptação a partir da ativação dessa cascata de enzimas é a síntese de proteínas estruturais que aumentarão a área de seção transversa das fibras musculares e desencadearão hipertrofia. Já no treinamento de endurance, uma cascata de sinalização diferente pode ser ativada, composta pelas enzimas como a AMPK (adenosina monofosfato quinase) e/ou a CaMK (cálcio calmodulina quinase), que são ativadas sob condições de grande hidrólise do ATP e, por consequência,ativam outra enzima importante chamada PGC1a (proliferador peroxissomo co-ativador 1 alfa), que também sinaliza ao DNA a neces- sidade de realizar a síntese proteica por meio dos processos de transcrição e tradução gênica (HAWLEY, 2009). Porém, diferentemente do treinamento de força, a ativação da cascata de enzimas específicas do treinamento de endurance resulta no aparecimento de novas mitocôndrias (biogênese mitocondrial), que, por consequência, incrementa a capacidade de oxidação e de fornecimento de substratos energéticos. A biogênese mitocondrial representa a síntese de uma nova mitocôndria (HAWLEY, 2009). Ribossomos Ribossomos Cadeia de aminoácidos (proteína) Aminoácidos RNA transportador RNA mensageiro Códon Grande subunidade Pequena subunidade © D es ig nu a // S hu tt er st oc k Fisiologia Humana e Bioquímica 33 Independentemente do método de treinamento utilizado e/ou de qual proteína será sintetizada, todos os processos (transcrição e tradução gênica) são regulados pelo DNA, RNAm e RNAt e realizados pela leitura sucessiva e sem sobreposição dos triple- tes de nucleotídeos (códons) (NELSON; COX, 2014). A partir da disposição e sequência dos códons ocorrerá a codificação de dada proteína. Depois de termos discutido neste tópico informações relevantes sobre as funções e a organização do núcleo celular, a importância dos ácidos nucleicos, bem como suas implicações na síntese de proteínas, é hora de compreendermos os mecanismos envol- vidos na divisão celular e na genética. É o que faremos a seguir. 1.4 Divisão celular e genética A divisão celular, a genética e seus processos inerentes à biologia molecular têm sido alvo de inúmeros debates acadêmicos e científicos na atualidade. Portanto, esse tema será o centro de nossas discussões neste tópico. Diversos fatores controlam o comportamento celular em humanos e são respon- sáveis pelas diferenças que existem entre nós em relação a outros animais. Porém, quais são esses fatores que explicam as diferenças entre o comprimento da tromba de um elefante ou o tamanho do cérebro e fígado de um humano? Infelizmente a ciên- cia ainda não possui uma resposta concreta, mas pode, em parte, ser encontrada nos ingredientes básicos da divisão celular. A divisão celular talvez seja o fator que mais diferencia organismos unicelulares de organismos multicelulares, devido ao fato de que células de organismos multicelulares se dividem somente quando necessário, ao passo que os organismos unicelulares tendem a crescer e se dividir o mais rápido possível a partir de grande disponibilidade de nutrientes no ambiente (ALBERTS et al., 2010). Portanto, para que haja proliferação de uma célula, ela deve receber sinais extracelulares estimuladores sob a forma de mitógenos, geral- mente de células vizinhas. Isso ocorre porque os mitógenos possuem a capacidade de superar os mecanismos que freiam e bloqueiam a progressão ao ciclo celular. O fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF – platelet-derived growth factor) é um dos primeiros mitógenos identificados, e é apenas uma das mais de 50 proteínas que atuam como mitógenos. A maioria delas tem funcionalidade ampla, por exemplo, estimulação da divisão celular durante a cicatrização de feridas e divisão dos fibroblastos e células musculares lisas. Outros mitógenos como o fator de cresci- mento epidérmico (EGF – epidermal growth factor), a eritropoietina (EPO) e o TGF-ß1 e TGF-ß2 também são bem conhecidos. O EGF age não somente em células epidérmi- cas, mas também em muitos outros tipos celulares, incluindo células epiteliais e não epiteliais. A eritropoietina, por sua vez, induz a proliferação de precursores de células Fisiologia Humana e Bioquímica 34 sanguíneas vermelhas e pode desempenhar papel fundamental no desempenho espor- tivo (ALBERTS et al, 2010). Já o TGF-ß1 e TGF-ß2 atua na regulação e ativação do sis- tema imunológico. Por outro lado, muitas células humanas têm limite do número de vezes que podem se dividir. Em dado momento, podem parar de se dividir e sofrer uma interrup- ção permanente do ciclo celular. Isso ocorre com os fibroblastos retirados de humanos, que passam por somente cerca de 25 a 50 duplicações populacionais (ALBERTS et al., 2010); depois disso, entram em um estado de não divisão do qual nunca mais se recu- peram. Por fim, é importante destacar que danos ao DNA também podem bloquear a divisão celular; podem ocorrer por respostas químicas espontâneas e erros na replica- ção do DNA ou até mesmo exposição à radiação e/ou produtos químicos. 1.4.1 Mitose A mitose é dividida em cinco estágios, e tal divisão é feita a partir do compor- tamento dos cromossomos. As divisões dos estágios da mitose são conhecidas como prófase, prometáfase, metáfase, anáfase e telófase. No quadro a seguir está ilus- trada tal divisão. Divisão dos estágios da mitose Prófase Os cromossomos replicados se condensam. Prometáfase Os cromossomos se ligam aos microtúbulos e são submetidos a movimentos ativos. Metáfase Os cromossomos são alinhados entre os polos. Anáfase Ocorre separação das cromátides, de modo que surgem dois cromossomos. Telófase Os dois cromossomos se descondensam, formam-se dois novos núcleos e ocorre o fim da mitose. Fonte: ALBERTS et al. (2010). (Adaptado). Do ponto de vista de regulação, a mitose pode ser dividida em duas partes princi- pais. A primeira diz respeito ao aumento da atividade de uma enzima-chave na mitose, a Cdk (cyclin-dependent kinases – quinases dependentes de ciclinas), que desencadeia os eventos iniciais da mitose (prófase, prometáfase e metáfase). Nesse mesmo período, outras enzimas de família quinases mitóticas também ativam uma série de proteí- nas, levando à montagem do fuso mitótico e à ligação aos pares de cromátides-irmãs. Em adição, a segunda parte principal da mitose se inicia na transição entre metá- fase e anáfase, quando o APC/C (complexo promotor da anáfase ou ciclossomo) pro- voca a destruição da securina (complexo proteico), o que libera uma protease que cliva a coesina (complexo proteico), e, portanto, realiza a separação das cromátides-irmãs. Posteriormente, o APC/C também promove a destruição de ciclinas e a inativação da Cdk. Isso se faz necessário para que os eventos completem a fase final da mitose, incluindo a desmontagem do fuso e a formação de um novo envelope nuclear. Fisiologia Humana e Bioquímica 35 1.4.2 Meiose A meiose (meiosis = diminuição ou redução) é um processo especializado de ivisão nuclear que ocorre por meio de uma reprodução sexuada e produz células haploides que levam somente uma cópia de cada cromossomo. A meiose tem início com um ciclo de duplicação de cromossomo, conhecido como fase S meiótica, seguido de dois ciclos de separação cromossômica, conhecidos como meiose I e meiose II. A meiose I separa os homólogos compostos por pares de cromátides-irmãs, ao passo que a meiose II, assim como a mitose, separa as cromátides-irmãs de cada homólogo (ALBERTS et al., 2010). Diferentemente da mitose, na meiose I os homólogos paternos e maternos que levam consigo dois cromossomos sexuais replicados pareiam um ao lado do outro e trocam informações genéticas por meio de um processo de recombinação genética. A partir disso, as ligações entre os homólogos são travadas em seu devido lugar. Então, eles se alinham no equador do fuso meiótico, e depois, em vez das cromátides-irmãs, os homólogos duplicados é que são tracionados até se separarem e serem segre- gados em duas células-filhas. Apenas na meiose II, que ocorre sem uma replicação adicional de DNA, as cromátides-irmãs são separadas e segregadas para produzir célu- las-filhas haploides (ALBERTS et al, 2010). Dessa forma, cada célula diploide que entra em meiose produz quatro células haploides, e cada uma herda a cópia materna ou a paterna de cada cromossomo, mas não ambas. Mitose e meiose Meiose Replicação Replicação Divisão Celular Divisão Celular Divisão Celular Mitose Duas CélulasFilhas © S na pg al le ri a // S hu tt er st oc k Fisiologia Humana e Bioquímica 36 Contudo, a meiose pode frequentemente funcionar mal, pois precisa que a célula não perca nenhum dos seus 92 cromátides divididos em 46 cromossomos duplicados, sendo necessário distribuir um conjunto completo de cada cromossomo para cada uma das quatro células haploides descendentes. Portanto, não seria surpresa se ocorressem erros durante essa distribuição devido à complexidade do evento biológico. Tais erros são especialmente comuns em mulheres, visto que a meiose I só é completada na ovu- lação e a meiose II na fecundação do ovócito (ALBERTS et al., 2010). Por consequên- cia, quando ocorre um erro na separação de cromossomos durante o desenvolvimento do ovócito, pode haver impactos diretos na ocorrência de abortos espontâneos ou no aparecimento de retardo mental. 1.4.3 Genética mendeliana Gregor Mendel (1822-1884), considerado o pai da genética, conseguiu explicar, por meio de cruzamentos de ervilhas, como as características são passadas de uma geração para outra. A partir disso, descobriu que as informações são passadas espe- cialmente pelos gametas, formados a partir de uma divisão celular já discutida ante- riormente denominada meiose. Os dois cromossomos pareados possuem um gene alelo cada, e durante a fase anáfase da meiose eles se duplicam na fita de DNA, o que, por conseguinte, duplica o alelo. Posteriormente, os cromossomos pareados são separados levando cada um seu alelo para uma célula, e o outro para outra célula. Ao final da meiose, duas células irão conter alelos com os seus respectivos genes. Portanto, você percebeu que quando for- mamos gametas pela meiose, o par de genes alelos é separado, sendo um levado para cada gameta? Isso significa que um espermatozoide e/ou um óvulo poderá carregar um ou outro gene alelo, conforme mostra a figura a seguir. A A A A A A A a a a a a a a separação dos homólogos separação das cromátide células com dois cromossomos homólogos cromossomos duplicados – duas cromátides © F ab ri CO Fisiologia Humana e Bioquímica 37 A partir disso, Mendel estabeleceu sua primeira lei: cada característica é determi- nada por um par de fatores que são separados na formação dos gametas, ficando em doses simples cada uma. Bom, e qual a aplicabilidade disso? Vejamos! Vamos imaginar que os sujeitos que carregam o gene alelo “A” possuem uma con- dição genética conhecida como doença de Huntington, que se manifesta entre os 40 a 50 anos, causando uma demência muito grave, atrofia do sistema nervoso e parali- sia, podendo levar ao óbito. O gene dominante que desencadeia tal doença é expresso pelo cromossomo 4. A partir disso, a união do gameta vindo do óvulo e um gameta obtido de um espermatozoide trarão seus genes alelos podendo ser genes dominan- tes (AA) ou genes recessivos (aa), o que influenciará o aparecimento ou não da doença. Mas como calcular a probabilidade de a doença aparecer? Imaginemos que um homem possua genes dominantes para o cromossomo 4 (AA), mas que ainda não manifestou a doença, e se relacione com uma mulher que possua genes recessivos para o cromossomo 4 (aa). Baseado na primeira lei de Mendel, o homem só irá formar gametas com o gene alelo “AA” e a mulher só conseguirá for- mar gametas com o gene alelo “aa”. Logo, fica evidente que 100% dos filhos gera- dos por esse casal desencadearão a doença, visto que o alelo “AA” é dominante em relação ao alelo recessivo “aa”. No entanto, suponhamos outra situação que tenha o envolvimento de um casal em que cada um expressa os alelos “Aa”. Ao realizar os gametas, ocorrerá a separação do “A” e do “a” para cada indivíduo, e a partir disso, se um gameta “A” encontrar outro gameta “A”, irá formar um indivíduo “AA” (responsivo à doença); se um gameta “A” encontrar um gameta “a” irá formar um indivíduo “Aa” (responsivo à doença); se um gameta “a” encontrar outro gameta “a” irá formar um indivíduo “aa” (livre da doença). Para observarmos isso em probabilidade, podemos utilizar o famoso quadro de Punett, conforme mostrado a seguir. GAMETAS A a A AA Aa A Aa aa Como se podemos perceber, nesse caso a doença se expressa em 75% dos filhos, a partir dos três quadros em destaque, atribuindo 25% de chances para cada quadro levando em consideração os quatro quadros. Baseado nesse conceito, Mendel conse- guiu demonstrar como as características são transmitidas para os descendentes. No entanto, a maior limitação de estudos na área da genética é o tempo, visto que são anos entre uma geração e outra. Por isso, Mendel estudou tais acontecimentos com ervilhas, que possuem uma capacidade de reprodução muito mais rápida. Fisiologia Humana e Bioquímica 38 A primeira lei de Mendel também é conhecida como a lei de segregação dos fato- res, pois os genes alelos são segregados e levam consigo suas características específicas. Mendel observou isso a partir da coloração das sementes, da altura das plantas, entre outras características, mesmo sem ter nenhum conhecimento sobre meiose na época até então. Por meio desse conceito de segregação, surgiu a segunda lei de Mendel, conhecida como lei da herança ou lei da segregação independente dos fatores. Isso porque, além de observar isoladamente, Mendel também verificou a transmis- são combinada de duas ou mais características. Por exemplo: cor da semente (amarela ou verde) e a textura da casca da semente (rugosa ou lisa). Foi considerado que plantas amarelas e lisas eram dominantes, ao passo que as verdes e rugosas eram recessivas. Veja o quadro a seguir, que detalha a segunda lei de Mendel. 2ª Lei de Mendel – Segregação independente dos fatores P (parental) VVRR (amarela e lisa) Vvrr (verde e rugosa) F1 (primeira geração) VvRr – 100% das plantas seriam amarela e lisa F2 (segunda geração – autofecundação) 9 V_R (amarela e lisa); 3 V_rr (amarela e rugosa); 3 vvR_ (verde e lisa); 1 vvrr (verde e rugosa). Fonte: ALBERTS et al. (2010). (Adaptado). Pela observação da tabela, fica claro que diversas possibilidades podem acontecer. Porém, de 16 possibilidades, são 9 possibilidades de que a cor seja amarela e a textura lisa; 3 possibilidades da a cor ser amarela com textura rugosa; 3 possibilidades de a cor ser verde com textura lisa e 1 possibilidade de a cor ser verde com textura rugosa. Por isso, é a lei da segregação dos alelos independente dos fatores, segundo Mendel. 1.4.4 Introdução à biologia molecular As células têm sido constantemente melhoradas do ponto de vista da maquina- ria molecular, especialmente porque registram o resultado de suas alterações advindas do ambiente interno ou externo por meio de instruções genéticas passadas de geração em geração. Atualmente, a ciência conhece mais sobre o universo, sobre as questões relacionadas ao tempo e ao espaço, do que propriamente sobre as células vivas. Cientistas podem calcular a distância em anos-luz entre a Terra e uma galáxia longínqua, mas ainda temos dúvida do por que um ser humano pode viver em média 80 anos e uma borboleta apenas 24 horas. Temos acesso a sequências completas de genomas de várias espécies, mas ainda não podemos prever acontecimentos relacio- nados à expressão de um gene ainda não estudado. Possivelmente, a compreensão celular seja mais difícil do que a compreensão de estruturas gigantes como as estrelas. Fisiologia Humana e Bioquímica 39 Nesse sentido, a biologia molecular estuda fortemente complexos de proteínas, a organização celular, o posicionamento específico de moléculas, as ligações e susten- tações entre enzimas, reações eletroquímicas, sequenciamento de genomas, armaze- namento e expressão de informações, junções celulares, adesão celular, reprodução, funcionamento do sistema imunológico, organismos multicelulares, células-tronco, câncer e outras diversas funções. Portanto, a compreensão dos eventos celulares e moleculares e seu comporta- mento podem impactar diretamente parâmetros biológicos, como
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