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PROBLEMA 02-TUTORIA "VERMELHO OU AMARELO" OBJETIVOS: 1. Explicar a eritropoese e degradação das hemácias, além da liberação de fósforo. 2. Descrever as células-tronco (tipos, função e aplicabilidade). 3. Caracterizar a icterícia e seu diagnóstico (clínico/laboratorial). 4. Descrever o local de produção de hemácias em fetos e adultos. 5. Descrever o microambiente medular (medula óssea vermelha). RESOLUÇÃO: 1. ERITROPOESE: os eritrócitos são formados a partir dos precursores eritrocitários (eritroblastos) na medula óssea. Sua maturação ocorre a partir das células precursoras eritroides, os proeritroblastos, que seguem a sequência maturativa de eritroblastos basófilos, eritroblastos policromáticos, eritroblastos ortocromáticos, que perdem o núcleo, se transformam em reticulócitos, os quais passam dois a três dias na medula óssea, para irem para o sangue periférico, no qual, depois de um dia, completam sua hemoglobinização e, finalmente, tornam-se eritrócitos maduros, os quais circulam por 100 a 120 dias, quando, então, envelhecem (sob forma de esferócitos) e são sequestrados pelos macrófagos do baço e medula óssea. A intensidade da eritropoese é regulada pelo nível de oxigenação do sangue, de modo que, independentemente do motivo, um indivíduo que tiver baixa tensão de oxigênio (hipóxia) no sangue terá aumento na produção do hormônio estimulante da eritropoese, a eritropoetina (EPO), que é produzida principalmente nos rins. Desse modo, pacientes anêmicos (pouca Hb), pessoas que vão para altas altitudes (ar rarefeito), dentre outros, terão elevação na produção da EPO e, caso todos os demais fatores necessários para eritropoese ótima estejam presentes (fatores de proliferação, maturação e medula óssea sadia), aumentarão a produção de eritrócito. A EPO é o fator de estimulação, a vitamina B12 e o folato (ácido fólico na forma ativa) são os principais fatores de proliferação (mitose celular) e ferro, vitamina B6, aminoácidos, os principais fatores de maturação (hemoglobinização). Caso falte algum desses fatores, ou caso a medula óssea não esteja normal, mesmo que haja elevadas taxas de EPO, não haverá eritropoese. Define-se medula óssea sadia como aquela em que possua microambiente medular com células hematopoiéticas sadias (células progenitoras e precursoras sem alterações que comprometam a sua funcionalidade e seu desenvolvimento), células estromais e acessórias que promovam a produção dos fatores de crescimento (citosinas) para as células hematopoiéticas progenitoras e fatores que direcionem a célula tronco pluripotente a seguir o caminho eritroide no processo hematopoiético. Qualquer falha em algum desses elementos necessários para eritropoese ótima pode levar um indivíduo à anemia por falta de produção. Por outro lado, qualquer defeito na estrutura do eritrócito ou qualquer motivo que os destrua antes do seu tempo normal de vida, acarreta anemia por excesso de destruição ou hemólise (anemia hemolítica). •eritrócito maduro: cada eritrócito maduro é uma célula anucleada, constituída basicamente por uma membrana plasmática lipoproteica, e um citosol cujo conteúdo se restringe à proteína Hb, às enzimas para seu metabolismo (glicose e desvio das pentoses), à água e os eletrólitos. Sua principal função é assegurar o estado natural da Hb para transporte de oxigênio aos tecidos. Seu metabolismo de geração de energia é dependente de um conteúdo enzimático limitado, que tem por finalidade a degradação da glicose como fonte de energia (ATP) para manutenção do ferro em estado ferroso. •pró-eritroblasto: é uma célula grande que apresenta todos os elementos característicos de uma célula que sintetiza intensamente proteínas. As proteínas sintetizadas pelo pró-eritroblasto destinam-se principalmente a reconstruir o tamanho das células, que se divide ativamente. O ferro é levado para os pró-eritroblastos e os outros eritroblastos pela transferina, uma proteína plasmática transportadora de ferro. Os eritroblastos contém receptores para transferina na membrana. Após se combinarem, o complexo receptor-transferina penetra o citoplasma por endocitose. •eritroblasto basófilo: é uma célula menor do que a anterior. A cromatina é condensada em grânulos grosseiros. Não há núcleos visíveis. •eritroblasto policromático: célula ainda menor, com núcleo contendo cromatina mais condensada. O eritroblasto policromático contém hemoglobina em quantidade suficiente para aparecer uma acidofilia citoplasmática (cor-de-rosa). •eritroblasto ortocromático: por sua riqueza em hemoglobina, o citoplasma do eritroblasto ortocromático é acidófilo, podendo apresentar traços de basofilia, devido aos restos de RNA. •eritrócito policromático (reticulócito): o normoblasto perde o seu núcleo, tornando-se reticulócitos, que saem da medula óssea e vão para o sangue, onde permanecem por pouco mais de 1 dia, antes de se tornarem eritrócitos maduros. Por esse motivo, sua porcentagem no sangue de adultos é baixa. •eritropoetina: não há reservas pré-formadas, o estímulo para a produção de eritropoetina é a tensão de oxigênio (O2) nos tecidos do rim. A produção de eritropoetina, portanto, aumenta na anemia, ao menos que está se deva à insuficiência renal e se houver tumor secretar de eritropoetina. •DEGRADAÇÃO DE HEMÁCIAS: quando alcançam aproximadamente 120 dias, os eritrócitos tornam-se senescentes e eles são removidos extravascularmente pelos macrófagos do sistema reticuloendotelial (RE). O sistema de macrófagos do baço, da medula óssea e do fígado fagocita e degrada os eritrócitos senescentes. O heme e a globina dissociam-se, e a globina é hidrolisada à aminoácidos, os quais passam para o reservatório metabólico para serem novamente hidrolisadas. O ferro do heme é liberado, entra no reservatório de armazenamento do ferro no baço, na forma de hemossiderina ou ferritina e é armazenado para ser reutilizado na síntese de hemoglobina. A parte restante do heme da molécula de hemoglobina é parcialmente degradada em bilirrubina, a qual se liga a albumina, é liberada na corrente sanguínea e transportada até o fígado, onde é conjugada e excretada pela vesícula biliar na forma de glicuronídio de bilirrubina da bile e convertidos em estercobilinogênio e em estercobilina (excretada nas fezes). O estercobilinogênio e a estercobilina são parcialmente reabsorvidose excretados na urina como urobilinogênio e urobilina. 2. CÉLULAS TRONCO: as células tronco são células com capacidade de auto-renovação e de diferenciação em diversas categorias funcionais de células. Elas podem ser classificadas como: •totipotentes: células que são capazes de se diferenciar em todos os tecidos que formam o corpo humano, incluindo a placenta e anexos embrionários. As células totipotentes são encontradas nos embriões nas primeiras fases de divisão, correspondendo a 3 ou 4 dias de vida. •pluripotente: células capazes de se diferenciar em quase todos os tecidos humano, exceto a placenta e anexos embrionários. •oligopotentes: células que se diferenciam em poucos tecidos. •unipotentes: células que se diferenciam em um único tecido. Com relação aos tipos de células tronco, é possível dividi-las em dois grupos, as células tronco embrionárias e as células tronco não embrionárias (adultas). Ambos os grupos possuem sua importância e particularidades, sendo que compartilham as mesmas características basilares (potencial de diferenciação e maturação). •células tronco embrionárias: se tratam das células oriundas de etapas bastante iniciais do desenvolvimento fetal. Mais especificamente após a fecundação,quando ocorrem eventos de divisão celular visando aumentar o número de células. Esse grupo de células tronco são as que estão presentes na parte interna do blastocisto. Elas têm alta capacidade de diferenciação, podendo dar origem à quase todos os tipos celulares no organismo. Não obstante, essa capacidade não é plena. Isso ocorre porque existem estruturas específicas que não conseguem formar, como os anexos embrionários. Por essa razão são chamadas células pluripotentes. •células tronco adultas: estão presentes em pequenas quantidades no organismo, dispersas nos diferentes tecidos. Esse grupo possui um potencial de diferenciação bastante diminuído em relação ao outro, em razão dessa maior restrição, elas são categorizadas como células multipotentes. Isso quer dizer que, embora exista determinada restrição em qual tipo celular será originado, há a capacidade dessas células se multiplicarem originando outro grupo de células. Este grupo pode ainda ser dividido em dois subgrupos principais: células tronco hematopoiéticas (CTH) e células tronco mesenquimais (CTM). A medula óssea é uma fonte rica de células tronco, como as hematopoiéticas, que são responsáveis pela formação das células sanguíneas, e as mesenquimais que, além de fornecer suporte às células sanguíneas, são capazes de se diferenciar em adipócitos, osteócitos, condrócitos, hepatócitos, neurônios, células musculares e células epiteliais. As CTH são obtidas apenas através do sangue, do cordão umbilical e da porção sanguínea da medula óssea. 3. ICTERÍCIA: caracteriza-se pelo acúmulo de bilirrubina no plasma e nos tecidos e consequentemente coloração amarelada da esclera, pele e mucosas. Na degradação da hemoglobina pelo sistema fagocitário mononuclear, a estrutura cíclica do composto ferro-porfirina (heme) é aberta, o ferro é removido e reutilizado pelo corpo. A cadeia aberta de porfirina é convertida num pigmento verde, denominado biliverdina. Em seguida, a biliverdina é reduzida pela biliverdina redutase, até a bilirrubina, um pigmento laranja-amarelado. Sucessivamente ligada à albumina, a bilirrubina é transportada das células fagocitárias mononucleares até o fígado através da circulação. No hepatócito, o pigmento é clivado da albumina, conjugado ao ácido glicurônico e, excretado na bile como diglicuronato de bilirrubina. No intestino a bilirrubina conjugada sofre redução pelas bactérias até urobilinogênio, em que parte é reabsorvido na circulação portal, conduzido até o fígado e reexcretado na bile. Nesse esquema, três pigmentos têm importância fundamental para o diagnóstico de icterícia: (1) diglicuronato de bilirrubina, também chamado de bilirrubina conjugada ou bilirrubina de reação direta (reage diretamente no teste de Van den Bergh); (2) bilirrubina não conjugada, que também é chamada de bilirrubina de reação indireta (reagem indiretamente no teste de Van den Bergh); (3) urobilinogênio. •diagnóstico clínico: a anamnese e o exame físico adequados geralmente indicam a etiologia da icterícia. Pacientes com doença aguda podem apresentar febre, calafrios, dor abdominal. O diagnóstico de hepatite viral aguda é sugerido em um paciente que tem icterícia acompanhada de sinais prodrômicos de febre e hepatomegalia. Os pacientes com causas não infecciosas de icterícia podem apresentar perda de peso, mudança no padrão da icterícia ou do prurido. Deve-se pesquisar na história do paciente o consumo de álcool e o uso de medicamentos. •diagnóstico laboratorial: o objetivo de solicitar exames laboratoriais é para definir se a hiperbilirrubinemia é de origem pré-hepática, hepática ou pós-hepática. Para iniciar a investigação é necessário solicitar: hemograma, bilirrubinas totais e frações, aspartato aminotransferase (ATS), alanina aminotransferase (ALT), fosfatase alcalina (FA), γ-glutamil-transferase (γ-GT), tempo de protrombina. 4. PRODUÇÃO DE HEMÁCIAS: •Fetos: nas primeiras semanas de gestação, o saco vitelino é um local transitório de hematopoese. De 6 semanas até 7 meses de vida intra-uterina, o fígado e o baço são os principais órgãos hematopoiéticos e continuam a produzir células sanguíneas até cerca de 2 semanas após o nascimento. A placenta também contribui para a hematopoese fetal. A medula óssea é o sítio hematopoiético mais importante a partir de 6 a 7 meses de vida fetal e, durante a infância e a vida adulta, é a única fonte de novas células sanguíneas. As células em desenvolvimento situam-se fora dos seios da medula óssea; as maduras são liberadas nos espaços sinusais, na microcirculação medular e, a partir daí, na circulação geral. •Crianças e adultos: nos dois primeiros anos, toda a medula óssea é hematopoiética, porém, durante o resto da infância, há substituição progressiva da medula dos ossos longos por gordura, de modo que a medula hematopoiética no adulto é confinada ao esqueleto central e às extremidades proximais do fêmur e do úmero. Mesmo nessas regiões hematopoiéticas, cerca de 50% da medula é composta de gordura. A medula óssea gordurosa remanescente é capaz de reverter para hematopoiética e, em muitas doenças, também pode haver expansão da hematopoese aos ossos longos. Além disso, o fígado e o baço podem retomar seu papel hematopoiético fetal ("hematopoese extramedular"). 5. MICROAMBIENTE MEDULAR: é composto basicamente pelo sistema celular hematopoiético e estromal, conjuntamente com a matriz extracelular a ele associada, e por substâncias solúveis, apresentando-se como uma estrutura compartimentalizada e dinâmica que, além de fornecer o parênquima de sustentação para as célulashematopoiéticas, permite um "ambiente bioquímico" fundamental para a proliferação, diferenciação e maturação das mesmas. •estroma: as células do estroma incluem células-tronco mesenquimais, adipócitos, fibroblastos, osteoblastos, células endoteliais e macrófagos. Secretam moléculas extracelulares, como colágeno, glicoproteínas (fibronectina e trombospondina) e glicosaminoglicanos (ácido hialurônico e derivados condroitínicos) para formar uma matriz extracelular, além de secretarem vários fatores de crescimento necessários à sobrevida da célula-tronco. A hematopoese encontra-se restrita ao espaço extra vascular e as células maduras trafegam para o sangue atravessando o citoplasma das células endoteliais, e não através das junções célula-célula. As células adiposas situam-se adjacentes aos sinusóides e também participam da regulação da hematopoese secretando fatores insolúveis e funcionando como uma reserva de lipídios necessária ao metabolismo das células em proliferação. Interações entre as células hematopoiéticas e as células endoteliais se fazem via moléculas de adesão específicas, as quais incluem as integrinas ß1, ß2 e selectinas e, acredita -se que sejam muito importantes para o tráfego e proliferação das células-tronco e precursoras da medula óssea. As células progenitoras hematopoiéticas possuem receptores de superfície para estas macromoléculas e se ligam a sítios específicos do estroma, o que acredita-se que contribua na sua regulação da proliferação e diferenciação.
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