PRINCIPAIS MÉTODOS DE DIAGNÓSTICO PARA SÍNDROME DE CUSHING ENTRE 2009 E 2016 encaminhado

Prévia do material em texto

PRINCIPAIS MÉTODOS DE DIAGNÓSTICO PARA SÍNDROME DE CUSHING 
ENTRE 2009 E 2016 
 
Gabriela Zimmermann Prado Rodrigues¹, Marina Griebeler Moreira¹, Lauren Felipetti 
Ellwanger¹, Danielle Caroline de Bairros Fossá², Gustavo Muller Lara⁵, Eloir Dutra 
Lourenço⁶. 
1- Graduada em Biomedicina pela Universidade Feevale – RS 
2- Graduanda em Biomedicina pela Universidade Feevale - RS 
3- Mestre em Ciências Médicas Endocrinológicas (Hospital de Clínicas) e 
professor do curso de Biomedicina na Universidade Feevale – RS 
4- Mestre em Diagnóstico Genético e Molecular (ULBRA) e professor do curso de 
Biomedicina da Universidade Feevale – RS 
 
RESUMO 
A Síndrome de Cushing é uma doença rara caracterizada por níveis 
elevados de cortisol, pode ser originada por uma causa endógena, como um tumor 
na glândula supra- renal, ou por causa exógena (administração excessiva e/ou 
incorreta de corticoides) como em pacientes portadores de Lúpus, Artrites e outras 
patologias. Os sinais clássicos geralmente incluem obesidade centrípeta, estrias 
na região abdominal, hipertensão, face lunar além do hipercortisolismo. O 
diagnóstico consiste na associação de alguns desses sintomas a exames 
laboratoriais, sendo a dosagem de cortisol livre urinário o exame comumente 
solicitado para início de pesquisa. Nesse contexto o artigo objetiva-se em revisar 
os principais métodos para diagnóstico da doença entre o período de 2009 e 2014. 
 
ABSTRACT 
Cushing syndrome is a rare disease characterized by high level of the 
hormone cortisol, may be caused by an endogenous cause, such as a tumor of the 
adrenal gland, or exogenous causes (excessive and / or improper administration 
of corticoids) such as in patients with lupus, arthritis and other pathologies.Classic 
signs usually include central obesity, striae on the skin of the abdomen, 
hypertension, moon face beyond the hypercortisolism.The diagnosis consists of 
the association of some of these symptoms to laboratory tests, being dosage 
urinary free cortisol the exam commonly requested to the beginning the search.In 
this context, the aim of this article is to review the main methods for diagnosis of 
the disease between the period 2009 to 2014. 
 
 
INTRODUÇÃO 
 
A Síndrome de Cushing (SC) é uma doença rara causada por exposição crônica, 
excessiva e inapropriada ao corticoide (4,26), seja de origem exógena ou endógena (24). 
Apesar de rara, apresenta uma prevalência maior em certos grupos populacionais, como 
hipertensos, diabéticos e obesos (27). 
 O quadro clínico da Síndrome de Cushing é variado, com a gravidade dos sinais 
e sintomas dependendo do grau e duração do hipercortisolismo, assim como as 
manifestações clínicas são múltiplas e envolvem muitos aparelhos e sistemas, incluindo 
sinais e sintomas cardiovasculares, dermatológicos, psiquiátricos e metabólicos (4). 
Na SC verifica-se a perda do ritmo cicardiano do cortisol (12), ao contrário da 
produção fisiológica do hormônio, que tem a secreção aumentada entre as três e as quatro 
horas da manhã e atinge o pico entre as sete e as nove horas, decrescendo ao longo do dia 
até os níveis mínimos verificados durante o sono (16). 
 O diagnóstico inicial da SC é realizado pela observação de presença das 
manifestações clínicas sugestivas de hipercortisolismo associadas a exames laboratoriais 
confirmatórios da hipersecreção de cortisol (7). Nesse contexto, o trabalho tem por 
objetivo revisar os métodos mais utilizados no diagnóstico da patologia a partir de artigos 
publicados entre 2009 e 2014. 
METODOLOGIA 
 
Foram selecionados artigos que caracterizassem a Síndrome de Cushing nos 
principais bancos de informações científicas (PubMed, Scielo, ScienceDirect), 
posteriormente foi realizado uma revisão literária sobre os principais métodos para 
diagnóstico da síndrome entre os anos de 2009 e 2016, para observação das melhores 
técnicas disponíveis atualmente. 
TEXTO 
Existem duas formas básicas da doença: exógena e endógena (24). A forma 
exógena da doença é a mais frequente e é decorrente da administração de doses elevadas 
de glicocorticóides. A forma endógena pode ser dependente ou independente de ACTH 
(22). A Síndrome de Cushing ACTH dependente é responsável por cerca de 80-85% dos 
casos, enquanto que a ACTH independente representa 15-20% dos casos (18), e ocorre 
devido a produção excessiva de cortisol na supra- renal, mediada por tumores benignos e 
malignos ou hiperplasia bilateral micro ou macronodular (4). A causa mais frequente da 
SC ACTH dependente é o adenoma hipofisário (70-80%) (28). 
As manifestações clínicas mais específicas incluem: pletora e rubicundez facial, 
fragilidade capilar, estrias na pele, fraqueza muscular proximal, osteopenia/osteoporose 
e ganho ponderal (7), enquanto que as menos específicas incluem: obesidade centrípeta, 
hipertensão arterial sistêmica, hiperglicemia, diabetes, transtornos psiquiátricos, 
irregularidade menstrual, hipogonadismo e outras (23). Além disso, pode também haver 
queda de cabelo semelhante à calvície masculina e diminuição das mamas (8). 
Em condições normais, neurônios dos núcleos paraventriculares do hipotálamo 
produzem o hormônio liberador de corticotropina (CRH), que atua sobre os corticotrópos 
da hipófise anterior induzindo a liberação do hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) (13). 
A secreção do hormônio ACTH pela pituitária, estimula a secreção de glicocorticóides 
pelo córtex adrenal (15). O cortisol exerce numerosas ações no organismo, algumas delas 
essenciais para a sobrevivência. (11) Participa de vários processos homeostáticos do 
organismo, destacando suas ações metabólicas, como elevações nos índices glicêmicos, 
através do estímulo à gliconeogênese hepática, que aumenta a oferta de glicose para as 
células, e ações catabólicas periféricas no músculo, pele e tecido adiposo, que leva à 
liberação de ácidos graxos, aumentando a oferta de energia, necessária para a resposta ao 
estresse e para a recuperação celular após algum dano (19). As concentrações plasmáticas, 
da ordem de nanomoles ou micromoles por litro, não exigem ensaios muito sensíveis, por 
outro lado, a semelhança estrutural dos esteróides exige anticorpos altamente específicos 
ou a necessidade de extração e de cromatografia prévia (5). A dosagem de cortisol salivar 
é um excelente indicador da concentração plasmática do cortisol livre, as amostras podem 
ser obtidas várias vezes ao dia, de maneira fácil, rápida e não invasiva (25). 
Embora uma doença rara, com incidência de 1:100.000 por ano, a síndrome de 
Cushing (SC) espontânea é uma situação devastaste com morbidade e mortalidade que 
exigem terapêutica rápida e eficiente na maioria dos casos (17) estima-se que haja de 0,7 a 
3 milhões de casos ao ano, com prevalência de 39,1 casos por milhão de habitante. (7) 
Acomete adultos jovens com pico de incidência entre a terceira e quarta década 
de vida e predominantemente em mulheres, no entanto a síndrome é pouco frequente 
durante a gravidez (aproximadamente 150 casos reportados na literatura) (28) 
No ano de 2002 um estudo (3) descreve que a incidência de tumores adrenais 
unilaterais causando a SC é de 2 casos por 1.000.000/habitantes/ano, com maior 
frequência em mulheres (4:1), os carcinomas de adrenal nos adultos, também possuem 
discreta predileção pelo sexo feminino: 2:1 
O diagnóstico torna-se difícil na maioria das vezes (2) visto que algumas 
anormalidades do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA) e do metabolismo periférico 
do cortisol têm sido descritas em indivíduos obesos ou em portadores de síndrome 
metabólica, causando um falso pseudo- Cushing. O quadro clínico do SC é variável, 
variando com o sexo, idade, gravidade e duração da doença.(27) 
A escolha dos exames na avaliação inicial da suspeita de hipercortisolismo 
endógeno pode ser difícil (2), sendo os testes usados inicialmente para rastreamento da 
SC: excesso de excreção do cortisollivre urinário de 24h CLU (mínimo de duas amostras) 
(7), cortisol plasmático da meia noite (2), cortisol salivar noturno (mínimo de duas 
amostras) (1), cortisol pós supressão noturna com 1 miligrama de dexametasona (cortisol 
após 1 miligrama de dexa overnight - OST) e teste de Liddle 1 (cortisol após 0,5 
miligrama de dexametasona de 6 em 6 horas por 48 horas), sendo este último e mais 
indicado nos casos de possível hiperativação do eixo HHA secundária aos transtornos 
psiquiátricos, obesidade mórbida, alcoolismo e diabetes descompensado.(27) Para o 
diagnóstico algumas características são comuns (Tabela 1). 
 
 
 
Tabela 1: Sinais e sintomas de pacientes que deveram ser rastreados para SC (2). 
 
Mesmo com o avanço da imaginologia o diagnóstico laboratorial é considerado 
um desafio (6), no entanto entre os exames confirmatórios o excesso de excreção do 
cortisol livre urinário de 24h (CLU) tem sido o pilar do diagnóstico (7) baseando-se no 
aumento da produção diária (2). Quando os níveis de cortisol plasmático aumentam, a 
capacidade de ligação da transcortina (globulina transportadora de cortisol) é saturada, 
aumentando assim a excreção urinária de cortisol livre (9). O cortisol da meia noite é mais 
especifico do da manhã, pois se estiver superior a 7,5 µg/ dL indicam SC (2). Já o cortisol 
salivar noturno é simples e reprodutível (1), sendo dosado geralmente as 23 horas, no 
entanto apresenta baixa especificidade (2). Nesse 
contexo, alguns autores (2,14) classificam o radioimunoensaio da dexametasona como o 
teste mais sensível, mas também com baixa especificidade, precisando do auxílio de 
exames complementares para o diagnóstico. O diferencial é que quando dosado entre as 
23 e 24 horas em pacientes normais resulta em supressão da secreção do ACTH e cortisol, 
e já em pacientes com SC não haverá a supressão (14). O diagnóstico de 
Síndrome de Cushing exige verificação bioquímica de hipercortisolismo endógeno (20), 
portanto o primeiro passo no rastreio é verificar a elevação patológica dos níveis de 
cortisol, inferindo assim uma alteração anormal do ritmo circadiano do cortisol. (9) Para 
definição da causa é necessário a realização do teste de concentração de ACTH no plasma 
onde seus valores define a causa de ACTH dependente ou independente.Deve- se realizar 
Sinais Sintomas
Face pletórica e em lua cheia
 Aumento da gordura supraclavicular ou cévico- dorsal
Equimoses fáceis
Estrias violáceas largas (mais de 1 cm)
Miopatia proximal
 Aumento do pêlo lanuginoso
 Infecções fúngicas superficiais
Atraso de crescimento (crianças
Diabetes Mellitus (A1c >8%)
Hipertensão arterial
 Dislipidemia
Síndrome de ovário poliquístico
Oligoamenorreia/amenorreia/infertilidade
 Diminuição da líbido e impotência
especialmente fracturas das costelas
Indivíduos com menos de 65 anos
Incidentaloma da supra-renal
Obesidade central
Sindorme metabolica
Hipogonadismo Hipogonadotrofico
Osteoporose
duas amostras de 15 minutos de intervalo, nos horários entre 8 e 10 da manhã e seu valor 
de referência não deve passar de 2,2 a 13 pmol/L, em condições basais.Para se afirmar 
que a causa é ACTH dependente sua concentração deve ser superior há 3,3 pmol/L e para 
ser ACTH independente sua concentração deve ser inferior há 1,1 pmol/L.( 21) 
DISCUSSÃO 
Avaliando os métodos utilizados para diagnóstico dos principais artigos utilizados 
como referência, destaca-se Cortisol Plasmático da meia noite, Cortisol Livre Urinário, e 
testes com Dexametasona, as metodologias mais utilizadas entre os autores (Tabela 2). 
Autor (es) Métodos 
Alexandraki et al., 2010. Cortisol plasmático da meia noite 
Alves et al., 2010. Cortisol livre urinário, cortisol plasmático 
da meia noite, Cortisol salivar, provas de 
com dexametasona, teste de diferenciação 
(bioquímica). 
Ceccato et al., 2013. Cortisol salivar 
Costerano et al., 2012. Cortisol livre urinário, Cortisol salivar 
noturno, provas com dexametasona. 
Hayashi et al., 2012. Dexametasona no soro. 
Lopes, 2009. Cortisol livre urinário, Cortisol salivar 
noturno, provas com dexametasona, teste 
de diferenciação (bioquímica). 
Tavares et al., 2014. Cortisol livre urinário, cortisol salivar, 
provas com dexametasona. 
Pereira et al., 2016 Cortisol urinário, cortisol sérico, doagem 
hormônio adrenocorticotrófico. 
Pedicelli et al., 2016 Clínica do paciente sem confirmação 
diagnóstica. 
Antonelli et al., 2015 Cortisol salivar por LC-MS 
(Espectrometria de massa e cromatografia 
líquida). 
Luiz et al., 2015. Cortisol livre urinário de 24 horas, provas 
de dexametasona. 
Tabela 2: Relação entre autores e escolha de métodos para diagnóstico da 
Síndrome de Cushing. 
Síndrome de Cushing é uma desordem endócrina causada por níveis séricos 
elevados de glicocorticoides no sangue, especialmente o cortisol (28). Para o diagnóstico 
da SC primeiramente deve-se descobrir a etiologia, após isso inicia-se a dosagem 
hormonal. Os principais métodos utilizados são: dosagem do cortisol urinário livre de 24 
horas, dosagem de cortisol sérico após dexametasona em dose baixa, dosagem de cortisol 
plasmático à meia noite e dosagem do cortisol salivar à meia noite. Para pesquisa da 
etiologia da doença, são usados os seguintes métodos: Dosagem de ACTH, para 
diferenciação da SC ACTH- dependente e ACTH independente. Se o paciente for 
diagnosticado com SC ACTH independente serão necessários exames de imagem para 
identificação de possíveis lesões nodulares adrenais. No entanto, em grande parte (80%) 
dos pacientes diagnosticados com SC ACTH dependente a causa é hipofisária (10). A 
revisão permite validar o quão complexo é o diagnóstico para esta síndrome, visto que os 
achados laboratoriais e sinais clínicos nem sempre são tão característicos. Mesmo assim, 
a importância da diferenciação etiológica é muito importante pois definirá a opção 
diferenciada de tratamentos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
REFERÊNCIAS 
 
 
1. Alexandraki, KI. et. al. Assessment of serum‐free cortisol levels in patients with 
adrenocortical carcinoma treated with mitotane: a pilot study. Clinical 
endocrinology, v. 72, n. 3, p. 305-311, 2010. 
 
2. Alves, M. Neves, C. Medina, JL. Diagnóstico laboratorial de Síndrome de 
Cushing, Acta Médica Portuguesa, 23, n. 1, p. 63- 76, 2010. 
 
 
3. Beauregard, C. Dickstein, G. Lacroix, A. Classic and recent etiologies of 
Cushing’s syndrome. Treatments in endocrinology, v. 1, n. 2, p. 79-94, 2002. 
 
4. Boscaro, M. Arnaldi, G. Approach to the patient with possible Cushing's 
syndrome. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism v. 94, n. 9, 
p.3121-31, 2009. 
 
 
5. Castro, Margaret; Moreira, Ayrton C. Análise crítica do cortisol salivar na 
avaliação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal 
Arquivos Brasileiros de Endocrinologia e Metabologia ;v.47, n.4,p. 358-367, 
ago. 2003. 
 
6. Ceccato F1, et.al Performance of salivary cortisol in the diagnosis of Cushing’s 
syndrome, adrenal incidentaloma, and adrenal insufficiency, European Journal 
of Endocrinology v.169 p. 31–36, 2013. 
 
 
7. Costenaro, F. Rodrigues, et. al Avaliação do eixo hipotálamo- hipófise adrenal no 
diagnóstico e na remissão da doença de Cushing, Arquivos Brasileiros de 
Endocrinologia e Metabologia, v. 56, n.3, p. 159- 67, 2012. 
 
http://portal.revistas.bvs.br/transf.php?xsl=xsl/titles.xsl&xml=http://catserver.bireme.br/cgi-bin/wxis1660.exe/?IsisScript=../cgi-bin/catrevistas/catrevistas.xis|database_name=TITLES|list_type=title|cat_name=ALL|from=1|count=50&lang=pt&comefrom=home&home=false&task=show_magazines&request_made_adv_search=false&lang=pt&show_adv_search=false&help_file=/help_pt.htm&connector=ET&search_exp=Arq.%20bras.%20endocrinol.%20metab
http://portal.revistas.bvs.br/transf.php?xsl=xsl/titles.xsl&xml=http://catserver.bireme.br/cgi-bin/wxis1660.exe/?IsisScript=../cgi-bin/catrevistas/catrevistas.xis|database_name=TITLES|list_type=title|cat_name=ALL|from=1|count=50&lang=pt&comefrom=home&home=false&task=show_magazines&request_made_adv_search=false&lang=pt&show_adv_search=false&help_file=/help_pt.htm&connector=ET&search_exp=Arq.%20bras.%20endocrinol.%20metabhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Ceccato%20F%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23610124
8. Faiçal, S. Uehara, MH, Efeitos sistêmicos e síndrome de retirada em tomadores 
crônicos de corticosteróides. Revista da Associação Médica Brasileira, v. 44, n. 
1, p. 69-74, 1998. 
 
 
9. Ferreira AMA. Cardoso MH. Oliveira JC, Validação laboratorial do teste de 
cortisol salivar e índice cortisol/creatinina na primeira urina da manhã no 
Hospital Santo António, Centro Hospitalar do Porto ,[ Artigo de Investigação 
Médica],Porto Alegre,Centro hospitalar de Porto, 2011. 
 
10. Freire, DS. MedicinaNet. Endocrinologista do Hospital de Clínicas da Faculdade 
de Medicina da USP. São Paulo, 2009. Disponível em 
<www.medicinanet.com.br/conteudos/revisoes/1696/sindrome_de_cushing.htm
> Acesso em: 9 nov. 2014 
 
 
11. García. Miralles JM Hipercortisolismo de origen suprarrenal:síndrome de 
Cushing.Medicine - Programa de Formacion Medica Continuada Acreditado, 
v. 10, n. 15, P. 967-975 
 
12. Glass, A.R. et. al Circadian rhythm of serum cortisol in Cushing's disease. The 
Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, v. 59, n. 1, p.161-65, 1984. 
 
 
13. Gutiérrez- Restrepo J, et.al Sindrome de Cushing. Medicina & Laboratorio, v. 
15 p. 411- 430, 2009 
 
14. Hayashi, LK. et.al Desenvolvimento de um radioimunoensaio de dexametasona 
no soro como subsídio para o diagnóstico da síndrome de Cushing, Jornal 
Brasileiro de Patologia e Medicina Laboratorial, v. 47, n. 5, p. 505-510, 2011. 
 
 
15. Juruena, MF. Cleare, AJ. Pariante, CM. The hypothalamic pituitary adrenal axis, 
glucocorticoid receptor function and relevance to depression. Revista Brasileira 
de Psiquiatria, v. 26, n. 3, p. 189-201, 2004. 
 
16. Krieger, DT. et. al Characterization of the normal temporal pattern of plasma 
corticosteroid levels. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 
v. 32, n. 2, p. 266-84, 1971. 
 
17. Liberman, B. Papel da terapia medicamentosa na síndrome de 
Cushing. Brasileiros de Endocrinologia e Metabologia, v. 47, n. 4, p. 381-7, 
2003. 
 
 
18. Mantero, F. et.al Cyclic Cushing's syndrome: an overview. Pituitary, v.7, p. 203-
7, 2004. 
 
19. Marik, PE. Zaloga, GP. Adrenal insufficiency in the critically illa new look at an 
old problem. CHEST Journal, v. 122, n. 5, p. 1784-1796, 2002. 
 
20. Melmed, Shlomo and Jameson, J. Larry (2005) Disorders of the anterior 
pituitary and hypothalamus In: Kasper et al., Harrison’s Principles of Internal 
Medicine. 16th ed. New York, NY:McGraw-Hill; 2005:946 
 
21. N, López. Síndrome de Cushing: Diagnóstico Bioquímico. EDUCACIÓN 
CONTINUADA EN EL LABORATORIO CLÍNICO. v.12, p.51-60, 2009 
 
 
22. Newell-Price, J. et.al Cushing's syndrome. The Lancet, v. 367, p. 1605-17, 2006. 
 
23. Nieman, LK. et. al The diagnosis of Cushing's syndrome: an Endocrine Society 
clinical practice guidelines. The Journal of Clinical Endocrinology and 
Metabolis, v. 93, n. 5, p. 1526-40, 2008. 
 
 
24. Peixoto, I. et.al Dermatofitose por Tricophyton rubrum como infecção oportunista 
em pacientes com doença de Cushing. Anais Brasileiros de Dermatologia, Rio 
de Janeiro, v. 85, n. 6, p. 888-90, 2010. 
 
25. Raff, H. et.al Late-night salivary cortisol as a screening test for Cushing's 
syndrome. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolis, v. 83, p. 
2681-6, 1998. 
26. Sonino, N. Boscaro, M. Medical therapy for Cushing's disease. Endocrinology 
Metabolism Clinics of North America, v. 28, p. 211-22, 1999. 
 
27. Tavares, ABW. et.al Obesidade e hipercortisolismo: armadilhas no diagnóstico. 
Revista HUPE, Rio de Janeiro, v.13, n.1, p. 38-46, 2014. 
 
 
28. Vilar, L. et. al. Pitfalls in the diagnosis of Cushing’s Syndrome. Arquivos 
Brasileiros de Endocrinologia e Metabologia, v. 51, n. 8, p.1207-16, 2007. 
 
29. Antonelli, G. et al. Salivary cortisol and cortisone by LC–MS/MS: validation, 
reference intervals and diagnostic accuracy in Cushing's syndrome. Clinica 
Chimica Acta, v. 451, p. 247 – 251, 2015. 
 
30. Luiz, H.V. et al. Síndrome de Cushing cíclica – apresentação de um caso clínico 
e revisão da literatura. Revista Portuguesa de Endocrinologia, Diabetes e 
Metabolismo, v. 10, n.2, p. 166-170, 2015. 
 
31. Pereira, M.T. et al. Exogenous Cushing's syndrome as a result of ritonavir–
budesonide interaction – A case report. HIV & AIDS Review, 2016. 
 
32. Pedicelli, I. et al. Cushing’s like syndrome in typical bronchial carcinoid a case 
report and review of the literature. International Journal of Surgery Case 
Reports, 2016.