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Ernst (2017) - Heart-rate variability - More than heart beats

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Variabilidade da frequência cardíaca - Mais do que batimentos cardíacos
Gernot Ernst
RESUMO
A variabilidade da frequência cardíaca (VFC) é frequentemente introduzida como um desequilíbrio de espelhamento no sistema nervoso autônomo. Muitas investigações são baseadas no paradigma de que o aumento do tônus ​​simpático está associado à diminuição do tônus ​​parassimpático e vice-versa. Mas a VFC é provavelmente mais do que um indicador de prováveis ​​perturbações no sistema autônomo. Algumas perturbações desencadeiam mudanças não recíprocas, mas paralelas da atividade nervosa vagal e simpática. A VFC também foi considerada um parâmetro substituto da complexa interação entre o cérebro e o sistema cardiovascular. A biologia de sistemas é um campo de estudo interdisciplinar com foco em interações complexas dentro de sistemas biológicos como o sistema cardiovascular, com a ajuda de modelos computacionais e análise de séries temporais, além de outros. As séries temporais são consideradas substitutas de um sistema específico, refletindo robustez ou fragilidade. O aumento da variabilidade é geralmente visto como associado a uma boa condição de saúde, enquanto o aumento da variabilidade pode significar alterações patológicas. Isso pode explicar por que parâmetros mais baixos da VFC foram relacionados à diminuição da expectativa de vida em vários estudos. Teorias de integração mais recentes foram propostas. Segundo eles, a VFC reflete tanto o estado do coração quanto o estado do cérebro. A teoria polivagal sugere que o estado fisiológico determina a faixa de comportamento e a experiência psicológica. Eventos estressantes perpetuam os ritmos dos estados autonômicos e, posteriormente, os comportamentos. De acordo com essa teoria, a variabilidade reduzida será não apenas um substituto, mas também representará um mecanismo fundamental de homeostase em um estado patológico. O modelo de integração neurovisceral propõe que o tônus ​​vagal cardíaco, descrito na VFC além de outros como índice de IC, pode refletir o equilíbrio funcional das redes neurais implicadas nas interações da cognição emocional. Ambos os modelos recentes representam uma abordagem mais holística para entender a importância da VFC.
Palavras-chave: variabilidade da frequência cardíaca, sistema nervoso autônomo, sistema nervoso simpático, sistema nervoso parassimpático, teoria dos sistemas, séries temporais
INTRODUÇÃO
O corpo humano consiste em muitos sistemas diferentes de interação. O cérebro não sobreviveria sem circulação, e a circulação só é possível quando o metabolismo energético está funcionando. Comer alimentos só é seguro quando o fígado extrai as substâncias tóxicas e o sistema imunológico se defende contra germes patológicos, e assim por diante. Na biociência reducionista, a fisiologia humana é investigada identificando suas partes e concentrando-se em uma delas. Em experimentos controlados, um fator é alterado e todos os outros possíveis controlados o máximo possível. Essa abordagem foi extraordinariamente bem-sucedida na compreensão dos princípios básicos da fisiologia humana (ou animal). Em princípio, a abordagem reducionista pressupõe que, se os cientistas investigarem todas as partes do corpo humano e suas possíveis interações com outras partes e, quando reunirem tudo, entenderão a fisiologia humana.
Essa abordagem não necessariamente funciona. Mesmo reducionistas concordam que um cérebro morrerá dentro de 3 minutos quando a circulação se romper. No entanto, a abordagem reducionista não aprecia a estreita interconexão de diferentes partes do corpo para funcionar em tempo real. A abordagem fisiológica básica baseada em pesquisas no século XIX ainda é válida quando se olha algumas funções gerais. A função cardíaca pode ser descrita por uma equação linear em que o débito cardíaco é multiplicado pela frequência cardíaca. A visualização muda, no entanto, quando o nível de detalhe é aumentado. Cada batimento cardíaco é pelo menos um pouco diferente; o débito cardíaco é influenciado por fatores tão simples como pré-carga, pós-carga ou resistência sistêmica, ou tão complicados quanto uma infinidade de fatores humorais, uma variedade de sinais eferentes e a condição do músculo cardíaco. Entradas neurais nunca são as mesmas; seus padrões dependem de sinais aferentes do coração para diferentes centros cerebrais e novamente sinais humorais. Estes são modificados pelo metabolismo energético, cascatas de sinais imunológicos, o estado interno do próprio cérebro. É possível identificar centenas de fatores diferentes que provavelmente influenciam o débito cardíaco de várias maneiras. No entanto, também é possível inverter. O ciclo cardíaco tem efeitos sobre a função cerebral, além de simplesmente fornecer fluxo sanguíneo suficiente. As oscilações no cérebro são acopladas aos batimentos cardíacos e as oscilações em outros sistemas. O estado do sistema imunológico tem efeitos no cérebro, que novamente tem efeitos no sistema circulatório, aparentes na sepse, mas relevantes também em situações menos dramáticas. Acontece que o corpo humano consiste em partes intimamente interconectadas que se comunicam em tempo real no nível das mudanças nas ordens de tempo entre milissegundos e horas, até dias.
Outra parte da imagem diz respeito à influência de perturbações. Em um mundo linear e reducionista, uma mudança em uma condição terá um efeito direto no sistema conectado. Aumente a adrenalina duas vezes e os batimentos cardíacos aumentam duas vezes. Tire um pouco de sangue e a pressão sanguínea diminua, tire o dobro e a pressão sanguínea diminua o dobro. A realidade é diferente. Uma mudança de fator interno ou externo geralmente induz apenas pequenas alterações. Perder meio litro de sangue provavelmente induzirá pequenas alterações na pressão sanguínea e aumentará ligeiramente a frequência cardíaca. Remover mais resultará em mudanças repentinas, no final de uma quebra de circulação.
Conheça outro paradigma. O corpo humano pode ser considerado como um sistema. Um sistema pode ser definido como um conjunto de componentes independentes ou em interação que formam um todo. Cada sistema possui limites que definem um interior e um exterior. Os sistemas novamente podem consistir em um conjunto de sistemas (subsistemas) interagindo da mesma maneira. Essa definição pode ser aplicada a entidades físicas, corpos humanos ou construções sociais da mesma maneira. Os sistemas podem ser estudados dividindo-os em partes, como fazem os reducionistas, mas a noção do sistema inclui que um sistema "é mais do que suas partes" (1). Os sistemas, em geral, têm algumas propriedades em comum. Eles podem ser notavelmente estáveis ​​contra perturbações, mas também podem ser notáveis ​​frágeis no caso de uma perturbação específica, levando a uma mudança repentina. Essa possível mudança é freqüentemente denominada mudança de fase, e a capacidade de mudar é denominada emergência. Aparentemente, mudanças bruscas no sistema devido a pequenas mudanças nas perturbações não são lineares, mas não lineares. Isso significa simplesmente que uma pequena perturbação pode causar uma grande mudança no sistema ou uma perturbação significativa apenas uma pequena modificação. A vantagem dessa abordagem do corpo humano é que foram elaboradas uma compreensão sofisticada e ferramentas sofisticadas para investigar sistemas (2, 3).
A pesquisa biomédica nas últimas décadas alcançou um nível enorme de detalhes. Independentemente da área de investigação, o conhecimento de genética, mecanismos de tradução, vias intracelulares, sistemas receptores e seus ligantes ou mecanismos imunológicos atingiram um nível em que é desafiador entender o sistema como um todo. Verificou-se que sistemas simples não são tão simples, é melhor presumir que os sistemas fisiológicos são mais complexos do que inicialmente aparentes até que se possa demonstrar o contrário (2). Todos os sistemas fisiológicos podem ser entendidos de maneira cibernética. Eles consistem em ciclos de controle usando mecanismos de feedback positivo ou negativo,identificados na segunda metade do século passado. Sistemas com mais de três círculos de feedback positivo e negativo em combinações geralmente não são previsíveis; eles mostram um comportamento complexo.
No final do século passado, o nível crescente de detalhes fornecidos pela pesquisa biomédica provocou debates sobre como entender todo o sistema. Debates semelhantes também ocorreram em outras disciplinas científicas. A teoria dos sistemas e a cibernética evoluíram gradualmente para algo chamado ciência da complexidade, embora uma definição exata fosse desafiadora e nenhuma teoria unificada existisse. No mesmo período, a teoria dos sistemas evoluiu para a teoria dinâmica dos sistemas além de outras influências, também com a ajuda de informações da teoria do caos que, na realidade, investiga o comportamento de sistemas não lineares determinísticos (3). Outra direção em evolução das investigações foi baseada no aumento do poder computacional, que possibilitou simular grandes sistemas artificiais em tempo real. Modelagem de base de agentes, autômatos celulares e algoritmos genéticos foram desenvolvidos. Todas essas abordagens fizeram contribuições para entender sistemas complexos; As principais ferramentas utilizadas repetidamente foram a análise de séries temporais de sinais e simulações em computador (4).
No início dos anos 2000, a biologia de sistemas foi estabelecida. É um campo de estudo interdisciplinar baseado em biologia, com foco em interações complexas dentro de sistemas biológicos em vários níveis - intracelular, intercelular, hormonal, macroscópico - usando uma abordagem abrangente e como ferramentas de mineração de dados, modelos matemáticos e análise de séries temporais (4). 5) Uma série temporal é uma sequência de observações feitas ao longo do tempo, no caso de batimentos cardíacos de variabilidade da frequência cardíaca (VFC), mas também outros parâmetros (como resultados de amostras de sangue, sinais de EEG, etc.) (6). A análise de séries temporais pode ajudar a identificar padrões ocultos e até causalidades em sistemas fisiológicos (7). A biologia de sistemas analisa diferentes partes do corpo como um tipo de rede (8). A maioria das investigações é conduzida no nível subcelular, observando redes de regulação metabólica e genética e analisando-as com a ajuda de métodos sofisticados de rede, que são novamente validados com dados experimentais. A análise ou os modelos de rede podem até ser aplicados no caso de relações quantitativas desconhecidas ou na falta de dados precisos (por exemplo, usando redes booleanas) (9, 10).
Esta revisão está organizada da seguinte forma. Após uma breve introdução da VFC, alguns sistemas fisiológicos com influência na VFC serão revisados. Na próxima parte, diferentes paradigmas da VFC são apresentados - a VFC como análise de séries temporais, como proxy para os sistemas vegetativos autonômicos e como proxy para um complexo sistema regulatório. Finalmente, as implicações serão discutidas.
PRINCÍPIOS E PARÂMETROS DA HRV
Os princípios da VFC são simples. O batimento cardíaco é medido, geralmente com a ajuda de um sinal de ECG, obtido com um dispositivo adequado. Recomenda-se uma taxa de amostragem mínima entre pelo menos 250 e 500 Hz (11). As distâncias QRS são medidas (chamadas distâncias NN) após a identificação de extra-sístoles ventriculares e supraventriculares, que geralmente são interpoladas. Indivíduos com uma alta taxa de extra-sístoles ou fibrilação atrial (FA) geralmente não são viáveis ​​para análise [mas consulte a ref. (12)] No final do período de medição, uma série temporal de milissegundos pode ser processada no domínio do tempo, domínio da frequência, medidas geométricas e diferentes medidas não lineares como parâmetros fractal ou diferentes cálculos de entropia (13). Os parâmetros mais comuns utilizados são o DP dos intervalos NN (SDNN) e a diferença quadrática sucessiva das médias das raízes (rMSSD), calculada ao quadrado de cada intervalo NN, calculando o valor médio e traçando a raiz quadrada (14). Os métodos geométricos são derivados de sequências de intervalos NN. Diferentes métodos geométricos incluem o histograma de 24 horas, o índice triangular da VFC, a interpolação triangular dos histogramas de intervalo NN e métodos como o gráfico de Poincaré. O domínio da frequência (densidade espectral de potência) descreve as oscilações periódicas do sinal da frequência cardíaca, transformadas em diferentes áreas de frequências, e retorna valores numéricos sobre sua intensidade relativa (14). Com maior frequência, os parâmetros do domínio da frequência são calculados não parametricamente com a rápida transformação de Fourier. Os parâmetros mais utilizados são Potência total, VLF (frequência muito baixa, <0,003–0,04 Hz), LF (potência de baixa frequência, 0,04–0,15 Hz), HF (potência de alta frequência, 0,15–0,4 Hz) e a razão LF / HF. A IC é frequentemente entendida como uma proxy para o sistema nervoso parassimpático (SNP). Pode ser influenciado pela frequência da respiração ou pelas formas patológicas da respiração, mas é confiável com a respiração normal (15) e é, até certo ponto, semelhante à arritmia do seio respiratório (RSA) (16). Tanto o sistema nervoso simpático (SNS) quanto o SNP modulam a FL. LF alta reflete atividade simpática frequentemente aumentada. A razão LF / HF pode refletir o equilíbrio global simpático / vagal. A FV é provavelmente influenciada pelo sistema renina-angiotensina e também está associada à atividade simpática (15, 17). Métodos não lineares geralmente se concentram em (auto) semelhanças nas séries temporais. Algoritmos clássicos para a análise de auto-semelhanças são métodos fractal. Diferentes formas de medidas de entropia têm sido utilizadas (18). Um padrão para mensuração e interpretação foi publicado em 1996 e a maioria dos estudos posteriores se baseia nele (11).
A HRV É MAIS DO QUE O SISTEMA NERVOSO AUTONÔMICO: ALGUNS SISTEMAS FISIOLÓGICOS COM INFLUÊNCIA NA HRV
Sistema Nervoso Autônomo
O sistema nervoso autônomo (SNA) é uma parte importante no controle de diferentes sistemas fisiológicos, por exemplo, coração, músculos lisos, glândulas endócrinas e exócrinas. Possui partes aferentes (sensoriais) e eferentes e é distinto do sistema nervoso somático de várias maneiras. A principal função do SNA é a homeostase, amplamente regulada por reflexos autonômicos, (quase) não sob controle voluntário. As informações sensoriais são frequentemente transmitidas através das fibras nervosas vegetativas aferentes para os centros de controle homeostáticos, reações processadas e específicas são enviadas através das fibras vegetativas eferentes. O ANS mencionou substâncias transmissoras específicas - principalmente acetilcolina (ACh) e noradrenalina (NE) - receptores correspondentes e pode ser dividido em fibras pré-ganglionares e pós-ganglionares. O controle central do sistema nervoso vegetativo foi identificado em várias subdivisões do hipotálamo, mas várias outras regiões do cérebro, incluindo as áreas de associação do córtex límbico, a amígdala e o córtex pré-frontal, também estão conectadas a esses núcleos do hipotálamo.
O próprio hipotálamo controla mais dois sistemas, além do SNA, o sistema endócrino e um sistema neural mal definido, envolvido na motivação (19) e no comportamento social ((20, 21)). O SNA tem três divisões principais: simpático (SNS), parassimpático (PNS) e enteral (o último é frequentemente subestimado). Numa visão tradicional, os sistemas simpático e parassimpático se opõem. Nesta visão, o SNS é responsável pelas reações de estresse e o PNS pelo relaxamento. Todos os reflexos viscerais são processados ​​por circuitos locais na medula espinhal e no tronco cerebral (22). A atividade fásica do sistema simpático é desencadeada por estresse (positivo e negativo) e aumenta a demanda de energia cardíaca, aumentando a frequência cardíaca e a contratilidade através da ligação do NE aos adrenorreceptores nos cardiomiócitos (23). A atividade mais tônica do sistema parassimpático mantém as frequências cardíacashomeostáticas e a contratilidade sem esgotar, desencadeadas pela liberação da ligação da ACh diretamente aos receptores muscarínicos nos cardiomiócitos e também nos receptores nicotínicos nos neurônios pós-sinápticos (24, 25). O PNS reage mais rapidamente às mudanças externas e internas, dentro de 1 s, enquanto o SNS reage após> 5 s (26). O papel do SNA na regulação da função cardíaca é importante, mas existem muito mais influências, o que o torna um sistema complexo com vários subsistemas igualmente complexos. As seguintes interações com outros sistemas são apenas exemplos.
Nó Sinoatrial
O nó sinoatrial é, naturalmente, a origem do ritmo do coração. No entanto, ele próprio pode ser considerado como um sistema de osciladores fracamente acoplados com propriedades auto-organizadas, sincronizados por um mecanismo de arrastamento mútuo ou bloqueio de fase (27).
Já no nível intracelular, as organelas celulares se comportam como osciladores fracamente acoplados. Um estudo combinado de simulação e experimental mostrou, com a ajuda de dois microscópios de varredura a laser, um comportamento de rede oscilante das mitocôndrias cardíacas, distintamente diferente do comportamento aleatório na forma de uma lei de potência inversa, típica para o comportamento fractal. Eles podem desempenhar um papel de cronometrista intracelular e ter uma função de memória de longa duração das oscilações, sugerida por uma dimensão fractal calculada próxima a 1,0 (28). Esse tipo de comportamento de rede é de particular importância quando a VFC é interpretada dentro de um paradigma da teoria da complexidade (8), conforme discutido abaixo.
Os neurônios cardíacos estão localizados no coração, como neurônios intrínsecos e intratorácicamente. Eles formam uma rede distributiva local, controlada pelos neurônios do tronco encefálico e da medula espinhal, e processa informações centrais e locais para controlar o coração (29). O plexo ganglionado cardíaco intrínseco importante possui neurônios sensoriais que respondem a alterações metabólicas em determinadas regiões do coração (30). Tais informações sensoriais podem ser responsáveis ​​pelo comportamento geralmente estocástico exibido por muitos neurônios atriais e ventriculares (31). Da mesma maneira que as organelas intracelulares, os neurônios intratorácicos têm propriedades de memória de longa data baseadas em eventos cardiovasculares durante os últimos ciclos cardíacos subsequentes e influenciam as entradas neuronais eferentes (29). Por esse motivo, as perturbações podem ter efeitos nos próximos ciclos cardíacos já baseados no acoplamento de neurônios intratorácicos. Devido a vários círculos de feedback, já existe um comportamento complexo nesse nível. Típico para um sistema complexo, seu comportamento é robusto, mesmo quando algumas subpopulações são comprometidas (32, 33).
Sistema respiratório
Uma das principais causas de arritmia sinusal é provavelmente o acoplamento central do impulso respiratório aos neurônios motores vagais cardíacos (34–36). Os neurônios respiratórios medulares fornecem sinais eferentes aos neurônios pré-motores simpáticos medulares (36).
O termo RSA é usado para descrever a flutuação da freqüência cardíaca durante o ciclo respiratório. É altamente dependente do tônus ​​vagal no coração e é observável em uma faixa de frequência de 0,15 a 0,4 Hz. Geralmente, a RSA é interpretada para refletir a atividade vagal (37), envolvendo vários níveis de interação. Além de outros, as flutuações da pressão arterial devido a mudanças na pressão intratorácica durante o ciclo respiratório têm sido discutidas como um dos mecanismos mais importantes da RSA (38). O barorreflexo - um loop de feedback rápido em que a pressão arterial elevada resulta em diminuição da freqüência cardíaca e na pressão arterial diminui a ativação do barorreflexo - foi associado à RSA, mas algumas evidências indicam que o barorreflexo está principalmente envolvido na posição vertical, mas não na posição supina (onde A VFC é frequentemente obtida) (37, 39, 40). Uma explicação alternativa baseia-se na noção de que as redes neurais que geram o impulso respiratório também influenciam os padrões oscilatórios nas saídas vagais e simpáticas, como já proposto várias décadas atrás (41–43).
Uma interação clássica entre o sistema respiratório e cardíaco ocorre na insuficiência cardíaca congestiva, presente em mais de 50% dos pacientes (44). A fisiopatologia da respiração de Cheyne-Stokes é baseada na combinação de baixo débito cardíaco, congestão pulmonar e alta ativação simpática. Tanto os pulmões congestionados quanto a hiperatividade simpática levam à hiperventilação, causando uma diminuição do CO2 arterial para um nível abaixo do limiar apnênico. O padrão de hiperventilação se torna consecutivo periódico, porque a diminuição do CO2 arterial atinge o tronco cerebral atrasado devido ao baixo débito cardíaco. Quando primeiro a baixa pressão parcial de CO2 é detectada, o acionamento da respiração é interrompido até o CO2 aumentar. Isso novamente é detectado tardiamente, o que resulta em hiperventilação até que o CO2 esteja novamente em um nível baixo e um novo ciclo comece (45). O aumento do impulso simpático é causado principalmente pelo aumento da pressão parcial de CO2 no sangue (46). O significado da respiração de Cheyne-Stokes pode ser um mecanismo para melhorar a eficácia das trocas gasosas pulmonares por meio do batimento cardíaco com bloqueio de fase com hiperpnéia fásica dentro da duração do ciclo respiratório (47). A respiração de Cheyne-Stokes afeta novamente o ritmo sinusal e a FA. Este último geralmente não reage à ventilação normal, possivelmente devido a alterações no período refratário atrioventricular nodal (48, 49).
Sistema Endocrinológico
Diferentemente de outras condições patológicas, as doenças endocrinológicas podem estar associadas ao aumento dos parâmetros da VFC. Indivíduos com aumento da excreção de sódio associada a um número aumentado de alelos CYP11B2-344T apresentaram uma relação LF / HF mais alta, mas não indivíduos com o alelo AT1R 1166C. A excreção aumentada de sódio está correlacionada com o volume plasmático expandido, o que pode explicar o efeito no tônus ​​parassimpático (50). A concentração de cortisol está negativamente correlacionada com a VFC (51). O estrogênio aumenta os parâmetros parassimpáticos e os parâmetros simpáticos à progesterona da VFC (52, 53). A aplicação de ocitocina aumenta (bastante moderada) a IC e o expoente da escala de flutuação prejudicado (54).
Sistema imunológico
A infecção, lesão ou trauma causa uma reação inflamatória no corpo, que visa restaurar a homeostase. A resposta inflamatória do hospedeiro é baseada em uma combinação complexa de diferentes mecanismos imunológicos, contribuindo para a neutralização dos patógenos invasores, a restauração dos tecidos lesionados e a cicatrização de feridas (55). Os primeiros passos das reações inflamatórias envolvem a liberação de mediadores pró-inflamatórios, principalmente a interleucina (IL) -1 e o fator de necrose tumoral (TNF), mas também moléculas de adesão, mediadores vasoativos e espécies reativas de oxigênio. Essa primeira liberação de citocinas pró-inflamatórias é iniciada por macrófagos ativados e é considerada crucial para desencadear resposta inflamatória local (56).
A produção excessiva de citocinas, como TNF, IL-1 e grupo de alta mobilidade B1, no entanto, está causando mais danos do que patógenos invasores, como no caso de sepse, onde as reações imunológicas causam lesão tecidual, hipotensão, coagulação difusa e alta proporção de pacientes, óbito (57). Portanto, a resposta inflamatória precisa ser equilibrada, com base na liberação quase simultânea de fatores anti-inflamatórios, como as citocinas IL-10 e IL-4, receptores solúveis de TNF e fator de crescimento transformador (TGF-beta). O uso dos termos pró e anti-inflamatório é, no entanto, bastante simplista, mas amplamente utilizado na discussão da complexa rede de citocinas. Se a inflamação local aumentar, o TNF e a IL-1 β começam acircular no sangue e em outros fluidos corporais. Isso tem grandes consequências para o SNC, porque essas moléculas também são moléculas sinalizadoras para a ativação das respostas imunomoduladoras neuroendócrinas derivadas do cérebro. Outro exemplo de controle superordenado da reação imune é baseado em vias neuroendócrinas, como o conhecido eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, mas, geralmente subestimado, a divisão simpática do SNA (SNS) (58, 59). O SNC também é capaz de controlar a inflamação e contribui para outros mecanismos de equilíbrio anti-inflamatório (55).
A conversa cruzada entre o sistema imunológico e o cérebro baseia-se, portanto, não apenas nas vias humorais clássicas, mas também substancialmente nas vias neurais recentemente descobertas. As fibras sensoriais aferentes do nervo vago desempenham um papel vital na comunicação entre corpo e cérebro quando a inflamação está ocorrendo. Os estímulos imunogênicos estimulam os aferentes vagais, tanto diretamente pelas citocinas liberadas pelas células dendríticas, macrófagos e outras células imunes associadas aos vagos, quanto indiretamente pelas células ganglionares vagos quimiorreceptivas (55).
A acetilcolina desempenha um papel importante como neurotransmissor e neuromodulador no SNC. A ACh é uma substância transmissora importante nas sinapses dos gânglios dos neurônios simpáticos e parassimpáticos e é o principal neurotransmissor nos neurônios eferentes parassimpáticos pós-ganglionares. Dois tipos de receptores têm alta afinidade com ACh: muscarínico (metabotrópico) e nicotínico (ionotrópico). No entanto, como outras substâncias mediadoras como opioides, a ACh também está envolvida nas respostas imunes. O RNA para receptores muscarínicos e nicotínicos foi detectado em populações mistas de linfócitos e outras células produtoras de citocinas (60, 61).
A maioria das células também é capaz de produzir ACh (62). O ACh tem um efeito anti-inflamatório, além de outros, porque o ACh diminui a produção de TNF por meio de um mecanismo pós-transcricional. A ACh também bloqueia a liberação de outras citocinas pró-inflamatórias induzíveis por endotoxina, como IL-1b, IL-6 e IL-18, pelos mesmos mecanismos; no entanto, não suprime a citocina anti-inflamatória IL-10 (63, 64). Em vários modelos experimentais de sepse, isquemia miocárdica e pancreatite, todos caracterizados por uma reação imune excessiva, a estimulação do vago foi suficiente para bloquear a atividade das citocinas (65-67). O sistema vegetativo pode, portanto, desempenhar um papel importante na defesa imunológica (68). Isso funciona dos dois modos: a atividade alterada do sistema vagal modula a resposta inflamatória aumentando a liberação de substâncias transmissoras no espaço sináptico, como noradrenalina ou ACh. Por outro lado, influências inflamatórias também podem aumentar ou bloquear a atividade vagal. As citocinas pró-inflamatórias ativam a sinalização aferente vagal, que novamente ativa a sinalização vagal eferente diretamente através do núcleo do trato solitário (NTS) ou indireta através da ativação dos neurônios NTS dos eferentes vagais no núcleo motor dorsal. O sistema vagal pode ser considerado como um circuito de controle inflamatório para o estado inflamatório na periferia (69). Se esse sistema em animais é destruído, eles são mais sensíveis ao choque endotoxêmico (55). A área postrema, uma região do cérebro estimulada pelo aumento das concentrações sanguíneas de IL-1 beta também pode ativar a via anti-inflamatória colinérgica (70).
A sepse é uma condição com risco de vida, geralmente causada por bactérias invasivas. O sucesso no tratamento depende da identificação e tratamento precoces com antibióticos apropriados (71). A sepse é tradicionalmente diagnosticada com a ajuda do quadro clínico e de amostras de sangue de parâmetros imunológicos (72). Às vezes, as alterações da VFC são as primeiras medidas antes que os primeiros efeitos clínicos da sepse sejam observados (73, 74). Isso pode se basear na estreita interação entre o PNS e o sistema imunológico, conforme descrito. Os parâmetros da VFC mudam sob condições inflamatórias. Receptores solúveis de TNF-α e IL-6 correlacionam-se (negativamente) com variáveis ​​de VFC no domínio do tempo (SDNN, SDANN) (75-77), também a concentração sanguínea de endotelina 1 é correlacionada negativamente com TP e ULF (78). Embora o TNF-α possa não estar associado às variáveis ​​da VFC, foi demonstrada uma clara relação entre a IL-6 e a diminuição da VFC (79). O fígado libera a PCR como resposta ao aumento das concentrações de IL-1 e Il-6; os parâmetros diminuídos da VFC estão associados ao aumento da PCR (80-83). Em pacientes diabéticos recém-diagnosticados e crônicos, o aumento da IL-6 está correlacionado com a diminuição no domínio do tempo (SDNN) e parâmetros no domínio da frequência (84). Em um estudo de coorte de longa duração com acompanhamento de 15 anos, os parâmetros lineares da VFC e a AFD foram associados a parâmetros inflamatórios no início do estudo. VLF, LF, TP e SDNN foram negativamente correlacionados com PCR, Il-6 e WBC, o DFA apresentou associação inversa com Il-6 e CRP, e inclinação da TRH para WBC e Il-6 (85).
Em conclusão, parâmetros inflamatórios, como IL-6, PCR e TNF alfa, correlacionam-se negativamente com diferentes parâmetros da VFC. Isso não é observado apenas em parâmetros "parassimpáticos" clássicos como rMSSD ou HF, mas também para parâmetros mais gerais ou "simpáticos" como SDNN, SDANN, TP, VLF e LF (86). O sistema imunológico é uma causa fisiológica e fisiopatológica ainda subestimada da dinâmica da VFC.
Função metabólica
A insulina é um participante importante na função metabólica. No coração, duas vias diferentes de sinalização da insulina foram identificadas: a via da fosfatidilinositol-3-OH cinase, predominante nos tecidos metabólicos e a via do tipo fator de crescimento (mediada pela proteína cinase ativada por mitogênio). A resistência à insulina no coração inibe a via metabólica e estimula a via semelhante ao fator de crescimento (87, 88). Isso leva à diminuição da captação de glicose com possíveis conseqüências para o metabolismo das células cardíacas (88, 89) e é um processo bastante complexo, envolvendo também fatores de coagulação e o sistema imunológico (88). A obesidade já isolada está associada ao aumento da liberação de citocinas e outros marcadores inflamatórios, como a molécula de adesão intercelular-1 (90). As ilhotas com células beta produtoras de insulina no pâncreas são inervadas por neurônios simpáticos e parassimpáticos, possibilitando um controle direto pelo SNC. Isso também pode indicar que os circuitos nervosos centrais têm um papel importante na adaptação funcional às alterações na sensibilidade à insulina. Quando o hipotálamo ventromedial é lesionado em experimentos, observa-se aumento da atividade vagal e liberação de insulina, que pode ser bloqueada pela vagotomia (91). O efeito do PNS nas células beta é mediado pela ACh e seu efeito no receptor muscarínico M2. A ativação do SNS através do receptor α2-adrenérgico está associada à diminuição da liberação de insulina, a estimulação dos receptores β-adrenérgicos aumenta a produção de insulina (92, 93).
Existem vários fatores que podem afetar a VFC nas alterações metabólicas agudas e crônicas. O envolvimento direto do sistema nervoso vegetativo pode ser atenuado em condições mais crônicas, quando a neuropatia autônoma diabética, que ocorre necessariamente após um certo período de doença (94). A VFC é uma ferramenta estabelecida no diagnóstico de neuropatia diabética. Durante sua fase subclínica, a VFC pode ajudar na detecção de neuropatia autonômica cardíaca antes que a doença seja sintomática (95). Curiosamente, a redução da VFC no diabetes pode estar relacionada ao aumento da variabilidade glicêmica (96). Teoricamente, isso poderia ser explicado com a ajuda do conceito de osciladores acoplados - quando o sistema HRV como um oscilador flutua menos, o acoplamento diminui, o que novamente permite que o sistema glicêmico flutue independentemente,com menos controle.
O parâmetro LF da VFC tem sido utilizado para prever hipoglicemia (97), podendo até funcionar em pacientes com neuropatia diabética avançada (98). Parâmetros como SDNN e rMSSD são reduzidos quando a glicose e a insulina são elevadas (99). Em relação ao metabolismo lipídico, a mudança de dieta tem sido associada a alterações da VFC (100), mas há relatos conflitantes quanto a possíveis correlações entre as concentrações de lipídios no sangue e a VFC (101, 102).
HRV AS TIME SERIES
As séries temporais mostram a variação de um parâmetro durante um período. Na teoria da complexidade, eles são considerados substitutos de um sistema específico, fornecendo informações sobre o estado do sistema. As séries temporais típicas podem consistir em uma série de amostras de sangue (por exemplo, PCR, creatinina, contagem de glóbulos brancos), medições físicas como batimentos cardíacos, pressão arterial, EEG; ou movimentos como marcha, piscar de olhos ou variabilidade dos padrões respiratórios. Mesmo séries temporais curtas também podem fornecer informações sobre um sistema. Geralmente, a maioria das propriedades das séries temporais é ignorada. Eles são resumidos por cálculos estatísticos simples, como a média e o DP. No caso da VFC, vários algoritmos lineares e não lineares foram finalmente introduzidos. A literatura de pesquisa pode ser dividida em três áreas. No primeiro, os parâmetros da VFC são usados ​​como uma ferramenta prognóstica. Resultados a curto ou longo prazo em ensaios clínicos estão associados a (geralmente diminuídos) parâmetros da VFC. Essa abordagem tem sido muito bem-sucedida ao fornecer estudos em que uma análise de apenas 2 min de batimentos cardíacos previu mortalidade por todas as causas muitos anos depois, por exemplo, na ref. (103-105). A segunda abordagem utiliza a VFC como proxy do estado do sistema vegetativo, com base na noção secular de uma situação equilibrada da parte simpática e parassimpática. A terceira abordagem baseia-se no paradigma da complexidade. Considera a variabilidade como um proxy para a saúde de um sistema e a diminuição da variabilidade como um sinal de uma condição patológica. Na próxima seção, discutirei as evidências científicas das associações entre a VFC e o estado do sistema vegetativo, seguido por uma seção na qual apresento a terceira abordagem.
HRV COMO PROXY PARA O SISTEMA NERVOSO VEGETATIVO
A variabilidade da frequência cardíaca é frequentemente usada para descrever a atividade do SNS e PNS. Isso é baseado nas suposições de que existe algo como um nível geral de atividade do ANS, que os parâmetros da VFC refletem essa atividade e que o SNS e o PNS estão em equilíbrio, o que significa que alta atividade do SNS está associada à baixa atividade do PNS e vice-versa. Se for esse o caso, deve ser possível medir padrões consistentes na atividade de diferentes eferentes vegetativos. Mas essa suposta consistência freqüentemente não foi encontrada. Diferentes outras partes do SNS não têm necessariamente o mesmo tipo de oscilação que a parte cardíaca do SNS, se tiverem alguma oscilação. As fibras vasoconstritoras cutâneas, fibras sudomotoras, neurônios pré-ganglionares adrenais reguladores da adrenalina e nervos que suprem o adiposo marrom não apresentam oscilações, como observado em outras partes do SNS (106-109).
O resultado simpático também pode ser semelhante em diferentes subsistemas medidos em paralelo (110). O fisiologista William Cannon propõe no início do século passado um modelo de controle autonômico, em que a ativação simpática é alta e a ativação parassimpática é baixa ou vice-versa (111). Em contradição a esse modelo frequentemente usado, foram fornecidas evidências de que influências descendentes de sistemas neurais superiores podem desencadear todos os padrões de alterações no SNS e no PNS, sejam recíprocos, independentes ou mesmo coativos (112, 113). Já observações iniciais indicaram que ambas as divisões do sistema nervoso vegetativo poderiam ser ativas semelhantes e trabalhar em conjunto com o sistema motor somático para regular a maioria dos comportamentos, tanto em condições normais quanto em situações de emergência (114). Mesmo quando o SNS ou o PNS são predominantes no controle de um órgão ou região anatômica (110) e mesmo quando a divisão simpática e a parassimpática têm efeitos opostos sobre essas áreas, o equilíbrio é mais complicado. A coativação ou um grau de padrões de ativação opostos podem ser importantes para manter a homeostase quando as condições externas mudam (22). Um grande desafio é interpretar abordagens experimentais que geralmente usam sistemas orgânicos isolados em experimentos artificiais, onde outros sistemas estão ausentes.
A descrição clássica de uma resposta ao estresse do SNS inclui frequência aumentada de batimento cardíaco, vasoconstrição, piloereção e dilatação pupilar (115). No entanto, a resposta ao estresse pode ser independente da ativação do SNS.
O aumento do fluxo sanguíneo muscular, por exemplo, é desencadeado pela ativação de uma via de vasodilatação colinérgica, com apenas um pequeno envolvimento das vias adrenérgicas (115, 116). Também durante o reflexo do mergulho, foi observada a ativação simultânea da parte simpática e parassimpática do SNA. Quando a cabeça está submersa, causa uma ativação maciça de fibras nervosas aferentes trigêmeos, que novamente inicia uma reação intensa e simultânea do SNS e PNS. O SNS desencadeia constrição vascular maciça em todos os lugares (exceto cérebro e coração), a ativação vagal desencadeia bradicardia grave e diminui a contratilidade cardíaca. O significado do reflexo do mergulho é reduzir a demanda de energia em uma situação de estresse com uma falta prevista de oxigênio no corpo (117, 118). Curiosamente, a intensa ativação simultânea de SNS e PNS está associada a uma perda dramática das propriedades fractais do sinal da VFC (119). Outro exemplo é a influência patológica simultânea do SNS e PNS na FA (120), provavelmente subestimada porque a VFC geralmente não pode ser usada como ferramenta nesses pacientes. Uma observação diária na sala de operações é a alteração da freqüência cardíaca causada por uma entrada nociceptiva repentina em um paciente com anestesia superficial: anestesistas especializados notam um declínio moderado repentino da freqüência cardíaca, seguido de um aumento acentuado alguns segundos depois, provavelmente causado pela simultânea aumento da atividade do SNS e PNS, mais acentuado observado na cirurgia do estrabismo (121). Cem anos após as idéias de Walter Cannon, devemos aceitar que a alta atividade do SNS não implica necessariamente uma baixa atividade do PNS.
Outra questão importante é se os diferentes parâmetros da VFC refletem o estado da ANS. Foi demonstrado que as representações do SNA no cérebro e nos centros cerebrais envolvidos na VFC são basicamente os mesmos (122–125). No entanto, a IC se correlaciona com o tônus ​​parassimpático? A evidência apresentada geralmente consiste em estudos farmacológicos nos quais o sistema simpático é bloqueado com, por exemplo, atropina (126-128). Em um experimento complexo, a relação entre a atividade parassimpática da VFC foi descrita por uma função com uma parte ascendente que passa para o nível do platô (129). Esses resultados foram contestados e alguns autores argumentam que a IC é um índice possível, mas não ideal (130), ou que só funciona quando a respiração é controlada (131). Semelhante no caso de FL e atividade simpática: vários estudos confirmam a relação (128, 132, 133), mas não em todos os sujeitos (134) e alguns resultados foram contestados (135). Os resultados contraditórios são, por exemplo, quando uma sessão de treinamento intenso em pessoas saudáveis ​​(que geralmente deve aumentar a atividade simpática) está associada a uma diminuição dos parâmetros da VFC (136). Espera-se que a alta dose de atropina bloqueie a atividade parassimpática completamente vagal e, de acordo com o modelo de Cannon, aumente a atividade simpática, mas quase todo o poder LF (e poder HF) desapareceuem uma investigação (126, 127). A maioria dos estudos sobre componentes da VFC e diferentes partes do SNA foi realizada há mais de 20 anos. Desde então, o debate se acalmou, e essas associações foram assumidas pela maioria dos autores usando a VFC. A relação entre os parâmetros da VFC e o SNA certamente existe, mas a realidade é provavelmente mais complicada e são necessárias mais pesquisas.
HRV COMO INDICADOR DE SISTEMA
Kauffman, afiliado ao renomado Instituto Santa Fe para Pesquisa de Complexidade, propôs que a noção de vida estivesse geralmente à beira do caos (137, 138). Com base em teorias de sistemas complexos (adaptativos), a vida é definida como estando na fronteira entre o comportamento caótico matemático e (algum tipo de) ordem. Ordem é aqui definida como a possibilidade de estimar o comportamento do sistema com base em seus estados internos durante o último período. A mesma argumentação é usada por alguns autores argumentando teoricamente que “saúde” é definida como não estando em completo equilíbrio termodinâmico; proximidade muito próxima (variação reduzida, pouca dissipação de energia, baixa entropia) ou distância muito longa (variação maior e dissipação de energia, alta entropia) indicaria patologia (139). Parâmetros reduzidos da VFC são geralmente considerados patológicos, de acordo com a noção de Goldberger (140). A variabilidade alterada da VFC, como vista em indivíduos idosos, é explicada como número reduzido de componentes do sistema e acoplamento reduzido entre elementos em um paradigma das teorias da complexidade (141, 142). Muitos estudos parecem apoiar esse paradigma, mas também existem relatos contraditórios nos quais uma maior variabilidade está associada à doença. Nas doenças endocrinológicas, a VFC pode ser aumentada em comparação com controles saudáveis. Em pacientes com acromegalia (causada pelo aumento dos níveis de hormônio do crescimento devido ao adenoma da hipófise), a quantidade de liberação do hormônio do crescimento ao longo de 24 horas se correlaciona com maior complexidade aproximada (143). Também em pacientes com síndrome de Cushing, a entropia aproximada é maior quando os níveis de concentração de ACTH e cortisol aumentam (144). O uso do mesmo algoritmo apenas em uma série temporal de concentração hormonal também mostrou maior entropia aproximada das concentrações de hormônio luteinizante e testosterona em homens mais velhos (145). Várias doenças têm sido associadas à diminuição ou aumento da complexidade, em comparação com indivíduos saudáveis ​​(142).
Porges introduziu um modelo com uma abordagem evolutiva (146-149). Segundo ele, o sistema autônomo possui três circuitos neurais: o vago mielinizado, o vago não mielinizado e o sistema adrenal simpático (Tabela 1). Todos os três circuitos estão envolvidos na regulação dos estados fisiológicos. A parte simpático-adrenal está envolvida principalmente em comportamentos relacionados à mobilização (luta e fuga), enquanto os circuitos vagais estão relacionados a comportamentos relacionados à imobilização. Essa abordagem já pode ser descoberta na descrição clássica de Cannon (111), mas Porges a estendeu a comportamentos sociais. Inicialmente, um sistema voltado principalmente para a homeostase, o ANS tornou-se, durante a evolução, cada vez mais importante na regulação do comportamento social, segundo essa teoria. A teoria polivagal propõe, assim, que o desenvolvimento do SNA dos mamíferos forneça os substratos neurofisiológicos para as experiências emocionais e processos afetivos que são os principais componentes do comportamento social (147).
Tabela 1. Três estágios filogenéticos do controle neural do coração, como proposta da teoria polivagal; modificado da referência (147).
A abordagem de Thayer é baseada no paradigma das teorias da complexidade já mencionado. Ele propõe usar a VFC como uma medida do grau em que um sistema fornece regulação flexível e adaptativa de seus sistemas componentes, ou seja, como uma medida da adaptabilidade do sistema cérebro-corpo (150, 151). Eles descrevem sua visão da seguinte maneira: “Quando os processos se restringem mutuamente, o sistema como um todo tende a oscilar espontaneamente em vários estados. Os vários processos são equilibrados no controle de todo o sistema e, portanto, o sistema pode responder com flexibilidade a uma variedade de entradas. No entanto, esses sistemas também podem se tornar desequilibrados, e um processo específico pode vir a dominar o comportamento do sistema, deixando-o sem resposta à faixa normal de entradas (…) Um sistema que está 'preso' a um padrão específico é desregulado ” (124) Essa abordagem foi desenvolvida além de um modelo chamado Modelo de Integração Neurovisceral (124, 152, 153). Thayer e Lane propuseram no início que a VFC pode ser um biomarcador para a regulação da emoção, mas eles a estenderam eventualmente como um parâmetro substituto para a capacidade geral de cima para baixo de auto-regulação, que é novamente acoplada ao nervo vago no coração. Como base nervosa central geral para a auto-regulação, uma Rede Autonômica Central (CAN) foi definida (154). Essa rede consiste em partes do córtex pré-frontal (cingulado anterior, ínsula, orbitofrontal e córtex ventromedial), estrutura límbica (amígdala e hipotálamo) e tronco cerebral (substância cinzenta periaquedutal, núcleo ambíguo, medula ambulatorial ventrolateral e ventromedial). Essas estruturas acopladas e seus padrões de sinal oscilatório são integrados ao núcleo do trato solitário (NTS) e novamente acoplados através de partes eferentes do nervo vago com órgãos fora do cérebro. O acoplamento é bidirecional, como oscilações periféricas no coração, pulmão, mas também no sistema imunológico (e outros) podem levar a alterações no CAN. De acordo com o modelo, isso diz respeito principalmente à atividade parassimpática e deve estar associado a variações do sinal de IC. Esse modelo foi recentemente expandido definindo oito níveis de controle vagal, começando pelo controle intra-cardíaco no nível mais baixo até os níveis mais altos, onde as interações entre diferentes partes do córtex pré-frontal moldam o tônus ​​vagal por períodos mais longos (152). O modelo é sofisticado e baseado em novas evidências neurocientíficas. Especialmente no nível da rede, ainda é necessária pesquisa. Uma investigação recente, por exemplo, não relatou associação entre diferentes níveis individuais de IC e atividade geral na rede de modo padrão ou na rede de saliência no cérebro humano (155).
Além desses dois modelos, outras teorias foram publicadas. O modelo comportamental biológico de Grossman se concentra na regulação da troca de energia, sincronizando os processos respiratórios e cardiovasculares durante as mudanças metabólicas e comportamentais. Também o componente principal são os sinais vagais, refletindo as reservas funcionais de energia como capacidade adaptativa (156). O modelo de Lehrer e Gevirtz está interessado nos efeitos da respiração lenta para aumentar o tônus ​​vagal como substituto benéfico para a saúde, principalmente como uma possível explicação para os efeitos do biofeedback da VFC (157). McGraty e Childre publicaram um modelo semelhante em um contexto mais amplo de saúde física e mental (158).
Com base nas duas abordagens, vários estudos foram publicados, com foco principalmente na regulação emocional e controle executivo. Abordagens mais recentes também incluem covariáveis ​​sociodemográficas (159), indicando que a VFC dos componentes vagais inferiores reflete a adaptabilidade reduzida na auto-regulação, supostamente associada ao menor status sociodemográfico. Isso indicaria que a VFC poderia ser aplicada como proxy do controle executivo e até ser usada como medida para invenções terapêuticas. Uma associação de menor status sociodemocrático e menor função executiva, no entanto, tem sido questionada em trabalhos recentes (160).
Uma questão subnotificada é a conseqüência de índices de VFC relativamente mais altos, com base no interesse pela associação entre menor VFC e condições patológicas.Algumas evidências de que a VFC relativamente maior está associada a uma melhor saúde mental e física foram relatadas. Por exemplo, rMSSD mais alto está associado a uma melhor autoavaliação da saúde (161).
IMPLICAÇÕES PARA PRÁTICA CLÍNICA E PESQUISA ADICIONAL
Uma questão principal na pesquisa sobre HRV é que a maioria dos estudos relata parâmetros de HRV, mas a principal questão de pesquisa não estava relacionada à HRV. Freqüentemente, informações relevantes ou resultados não significativos não são relatados. As covariáveis ​​relevantes além da idade e do sexo, como o Índice de Massa Corporal, o status físico ou o contexto social são frequentemente omitidas, pelo menos nos grupos de controle. A associação bem documentada entre o estado imunológico e os diferentes resultados da VFC, por exemplo, raramente é relatada, por exemplo, na forma de valores de PCR.
No caso da análise de séries temporais, parâmetros lineares foram estabelecidos e estão sendo usados ​​com confiabilidade. A parte não linear, no entanto, é mais difícil. Um grande número de formas diferentes de medidas fractais, medidas de entropia ou outros índices não lineares foram introduzidas nas últimas duas décadas, mas sua relevância ainda não é clara. A relação entre diferentes índices de VFC e a atividade de vários subsistemas simpáticos e parassimpáticos também ainda não está clara. Nos últimos anos, os parâmetros da VFC (especialmente a IC) que espelham a função do cérebro executivo, em particular no córtex pré-frontal, foram investigados. Como apontado por Holzman e Bridgett (162), uma relação pequena, mas significativa, entre as funções descendentes do córtex pré-frontal e a VFC é agora estabelecida, mas definições mais exatas e sua relevância clínica continuam sendo mostradas.
A variabilidade da frequência cardíaca é uma observação fascinante e a percepção de seus mecanismos está aumentando. Uma questão principal permanece: as diferenças interindividuais são altas e os efeitos estatísticos geralmente são mostrados apenas no nível do grupo. Em particular no que diz respeito ao funcionamento psicológico, embora agora seja estabelecida uma associação entre menor VFC e menor adaptabilidade (162), as diferenças são freqüentemente, embora significativas, muito pequenas - veja como exemplo o trabalho recente sobre VFC e depressão (163), que torna sua clínica aplicação difícil.
Do ponto de vista da ciência de sistemas, a medição da VFC começa a ser uma ferramenta sofisticada e relevante para insights científicos e clínicos.

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