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Ernst (2017) - Heart-rate variability - More than heart beats

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circular no sangue e em outros fluidos corporais. Isso tem grandes consequências para o SNC, porque essas moléculas também são moléculas sinalizadoras para a ativação das respostas imunomoduladoras neuroendócrinas derivadas do cérebro. Outro exemplo de controle superordenado da reação imune é baseado em vias neuroendócrinas, como o conhecido eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, mas, geralmente subestimado, a divisão simpática do SNA (SNS) (58, 59). O SNC também é capaz de controlar a inflamação e contribui para outros mecanismos de equilíbrio anti-inflamatório (55).
A conversa cruzada entre o sistema imunológico e o cérebro baseia-se, portanto, não apenas nas vias humorais clássicas, mas também substancialmente nas vias neurais recentemente descobertas. As fibras sensoriais aferentes do nervo vago desempenham um papel vital na comunicação entre corpo e cérebro quando a inflamação está ocorrendo. Os estímulos imunogênicos estimulam os aferentes vagais, tanto diretamente pelas citocinas liberadas pelas células dendríticas, macrófagos e outras células imunes associadas aos vagos, quanto indiretamente pelas células ganglionares vagos quimiorreceptivas (55).
A acetilcolina desempenha um papel importante como neurotransmissor e neuromodulador no SNC. A ACh é uma substância transmissora importante nas sinapses dos gânglios dos neurônios simpáticos e parassimpáticos e é o principal neurotransmissor nos neurônios eferentes parassimpáticos pós-ganglionares. Dois tipos de receptores têm alta afinidade com ACh: muscarínico (metabotrópico) e nicotínico (ionotrópico). No entanto, como outras substâncias mediadoras como opioides, a ACh também está envolvida nas respostas imunes. O RNA para receptores muscarínicos e nicotínicos foi detectado em populações mistas de linfócitos e outras células produtoras de citocinas (60, 61).
A maioria das células também é capaz de produzir ACh (62). O ACh tem um efeito anti-inflamatório, além de outros, porque o ACh diminui a produção de TNF por meio de um mecanismo pós-transcricional. A ACh também bloqueia a liberação de outras citocinas pró-inflamatórias induzíveis por endotoxina, como IL-1b, IL-6 e IL-18, pelos mesmos mecanismos; no entanto, não suprime a citocina anti-inflamatória IL-10 (63, 64). Em vários modelos experimentais de sepse, isquemia miocárdica e pancreatite, todos caracterizados por uma reação imune excessiva, a estimulação do vago foi suficiente para bloquear a atividade das citocinas (65-67). O sistema vegetativo pode, portanto, desempenhar um papel importante na defesa imunológica (68). Isso funciona dos dois modos: a atividade alterada do sistema vagal modula a resposta inflamatória aumentando a liberação de substâncias transmissoras no espaço sináptico, como noradrenalina ou ACh. Por outro lado, influências inflamatórias também podem aumentar ou bloquear a atividade vagal. As citocinas pró-inflamatórias ativam a sinalização aferente vagal, que novamente ativa a sinalização vagal eferente diretamente através do núcleo do trato solitário (NTS) ou indireta através da ativação dos neurônios NTS dos eferentes vagais no núcleo motor dorsal. O sistema vagal pode ser considerado como um circuito de controle inflamatório para o estado inflamatório na periferia (69). Se esse sistema em animais é destruído, eles são mais sensíveis ao choque endotoxêmico (55). A área postrema, uma região do cérebro estimulada pelo aumento das concentrações sanguíneas de IL-1 beta também pode ativar a via anti-inflamatória colinérgica (70).
A sepse é uma condição com risco de vida, geralmente causada por bactérias invasivas. O sucesso no tratamento depende da identificação e tratamento precoces com antibióticos apropriados (71). A sepse é tradicionalmente diagnosticada com a ajuda do quadro clínico e de amostras de sangue de parâmetros imunológicos (72). Às vezes, as alterações da VFC são as primeiras medidas antes que os primeiros efeitos clínicos da sepse sejam observados (73, 74). Isso pode se basear na estreita interação entre o PNS e o sistema imunológico, conforme descrito. Os parâmetros da VFC mudam sob condições inflamatórias. Receptores solúveis de TNF-α e IL-6 correlacionam-se (negativamente) com variáveis ​​de VFC no domínio do tempo (SDNN, SDANN) (75-77), também a concentração sanguínea de endotelina 1 é correlacionada negativamente com TP e ULF (78). Embora o TNF-α possa não estar associado às variáveis ​​da VFC, foi demonstrada uma clara relação entre a IL-6 e a diminuição da VFC (79). O fígado libera a PCR como resposta ao aumento das concentrações de IL-1 e Il-6; os parâmetros diminuídos da VFC estão associados ao aumento da PCR (80-83). Em pacientes diabéticos recém-diagnosticados e crônicos, o aumento da IL-6 está correlacionado com a diminuição no domínio do tempo (SDNN) e parâmetros no domínio da frequência (84). Em um estudo de coorte de longa duração com acompanhamento de 15 anos, os parâmetros lineares da VFC e a AFD foram associados a parâmetros inflamatórios no início do estudo. VLF, LF, TP e SDNN foram negativamente correlacionados com PCR, Il-6 e WBC, o DFA apresentou associação inversa com Il-6 e CRP, e inclinação da TRH para WBC e Il-6 (85).
Em conclusão, parâmetros inflamatórios, como IL-6, PCR e TNF alfa, correlacionam-se negativamente com diferentes parâmetros da VFC. Isso não é observado apenas em parâmetros "parassimpáticos" clássicos como rMSSD ou HF, mas também para parâmetros mais gerais ou "simpáticos" como SDNN, SDANN, TP, VLF e LF (86). O sistema imunológico é uma causa fisiológica e fisiopatológica ainda subestimada da dinâmica da VFC.
Função metabólica
A insulina é um participante importante na função metabólica. No coração, duas vias diferentes de sinalização da insulina foram identificadas: a via da fosfatidilinositol-3-OH cinase, predominante nos tecidos metabólicos e a via do tipo fator de crescimento (mediada pela proteína cinase ativada por mitogênio). A resistência à insulina no coração inibe a via metabólica e estimula a via semelhante ao fator de crescimento (87, 88). Isso leva à diminuição da captação de glicose com possíveis conseqüências para o metabolismo das células cardíacas (88, 89) e é um processo bastante complexo, envolvendo também fatores de coagulação e o sistema imunológico (88). A obesidade já isolada está associada ao aumento da liberação de citocinas e outros marcadores inflamatórios, como a molécula de adesão intercelular-1 (90). As ilhotas com células beta produtoras de insulina no pâncreas são inervadas por neurônios simpáticos e parassimpáticos, possibilitando um controle direto pelo SNC. Isso também pode indicar que os circuitos nervosos centrais têm um papel importante na adaptação funcional às alterações na sensibilidade à insulina. Quando o hipotálamo ventromedial é lesionado em experimentos, observa-se aumento da atividade vagal e liberação de insulina, que pode ser bloqueada pela vagotomia (91). O efeito do PNS nas células beta é mediado pela ACh e seu efeito no receptor muscarínico M2. A ativação do SNS através do receptor α2-adrenérgico está associada à diminuição da liberação de insulina, a estimulação dos receptores β-adrenérgicos aumenta a produção de insulina (92, 93).
Existem vários fatores que podem afetar a VFC nas alterações metabólicas agudas e crônicas. O envolvimento direto do sistema nervoso vegetativo pode ser atenuado em condições mais crônicas, quando a neuropatia autônoma diabética, que ocorre necessariamente após um certo período de doença (94). A VFC é uma ferramenta estabelecida no diagnóstico de neuropatia diabética. Durante sua fase subclínica, a VFC pode ajudar na detecção de neuropatia autonômica cardíaca antes que a doença seja sintomática (95). Curiosamente, a redução da VFC no diabetes pode estar relacionada ao aumento da variabilidade glicêmica (96). Teoricamente, isso poderia ser explicado com a ajuda do conceito de osciladores acoplados - quando o sistema HRV como um oscilador flutua menos, o acoplamento diminui, o que novamente permite que o sistema glicêmico flutue independentemente,