Aula 5 - Fisiopatologia e avaliação laboratorial da função renal

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Letícia Morais | Bioquímica Aplicada às Análises Clínicas – Aula 5: Fisiopatologia e avaliação laboratorial da função renal
BURTIS, C.A.; BRUNTS, D. Tietz Fundamentos de Química Clinica e Diagnostico Molecular. 7ª ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. Capítulo 21 e 35. 
CAPÍTULO 35 – DOENÇAS RENAIS
► Rins: papel central nos mecanismos homeostáticos do corpo humano.
► ↓Função renal = ↑morbimortalidade.
ANATOMIA
Rins são um sistema de órgãos pareados localizados na região lombar. Sua função é filtrar sangue e excretar produtos finais do metabolismo do corpo na forma de urina; regular concentrações de hidrogênio, sódio, potássio, fosfato e outros íons no fluido extracelular; e produzir hormônios em um adulto.
Néfron
Unidade funcional do rim. Consiste em um glomérulo, túbulo proximal, alça de Henle, túbulo distal e túbulo coletor. O glomérulo é formado a partir de uma rede capilar especializada e o túbulo contorcido proximal é a parte mais metabolicamente ativa do néfron, reabsorvendo 60-80% do volume do filtrado glomerular e secretando 90% dos íons de hidrogênio excretados pelos rins. A alça de Henle tem como principal papel proporcionar capacidade de gerar urina concentrada (hipertônica em relação ao plasma).
Aparelho Justaglomerular: manutenção da PA sistêmica através da regulação do volume de sangue intravascular circulante e da concentração de sódio. 
FUNÇÃO RENAL
As principais funções biológicas dos rins são excreção, regulação homeostática e sistema endócrino. Rins integram essas funções para manter homeostase e regulação do meio interno.
Função excretora
Figura 1: Urina e seu caminho
► Urina saudável: estéril e clara, cor âmbar, pH ligeiramente ácido (5-6), odor característico. Contem compostos dissolvidos, fragmentos celulares, células completas, moldes proteicos e cristais.
Figura 2: Micção
► Diferentes regiões do túbulo são especializadas em determinadas funções:
a) Túbulo proximal: 60-80% do ultrafiltrado são reabsorvidos de forma obrigatória, juntamente com sódio, cloro, bicarbonato, cálcio, fosfato, sulfato e íons. Glicose quase totalmente reabsorvida (processo passivo) e ácido úrico é reabsorvido por mecanismo passivo dependente de sódio;
b) Alça de Henle: cloreto de sódio e água são reabsorvido (urina diluída);
c) Túbulo distal: secreção é atividade proeminente com íons orgânicos, potássio e íons de hidrogênio transportados a partir do sangue na arteríola aferente para fluido tubular.
Função Reguladora
Mecanismos de reabsorção e secreção diferencial, localizados no túbulo de um néfron, são efetores da regulação. Participam deste processo fatores extra- e intrarrenais.
Homeostase Eletrolítica: Quantidade de reabsorção de bicarbonato está relacionada com Taxa de Filtração Glomerular (TFG) e a taxa de secreção de íons de hidrogênio. Substancias de alto limiar, como a glicose, são reabsorvidas por meio de sistemas de transporte intracelular ativos específicos. No ramo ascendente da alça de Henle, 20-20-25% do sódio filtrado são reabsorvidos sem reabsorção de agua concomitante, gerando urina diluída (osmolaridade de 100-150 mOsm/kg de água) e auxiliando a estabelecer gradiente osmótico corticomedular.
Homeostase da Água: Aproximadamente 70% do teor de água do fluido tubular são reabsorvidos no túbulo proximal, 5% na alça de Henle, 10% no túbulo distal e restante nos dutos coletores. Reabsorção da água ocorre isosmoticamente em associação com reabsorção de eletrólitos (túbulo proximal) e em resposta à ação do ADH. O fluxo continuo ao longo do circuito gera gradiente osmótico na extremidade do ciclo que pode chegar a 1400 mOsmol/kg/H2O.
Função Endócrina
Podem ser consideradas primaria (rins são órgãos endócrinos na produção de hormônios) ou secundaria (são local de ação de hormônios ativados ou produzidos em outro local). Rins são locais de degradação de hormônios e produzem EPO, prostaglandinas, tromboxano, renina e 1,25 (OH2) Vitamina D3.
Eritropoetina (EPO): hormônio estimulante da eritropoese. Rins detectam ↓liberação de oxigênio para tecidos através do sangue e liberar EPO, estimulando MO a produzir eritrócitos.
Prostaglandinas e tromboxanos: sintetizados a partir do ácido araquidônico pelas enzimas da COX. 
Renina: produzida pelas células justaglomerulares apos processamento e clivagem da pró-renina. ↑renina → formação de angiotensina II (potente vasoconstritor e estimula da liberação de aldosterona) → vasoconstrição sistêmica, intrarrenal e ↑liberação de aldosterona.
FISIOLOGIA RENAL
Taxa de Filtração Glomerular (TFG)
► Medida confiável da capacidade funcional dos rins, indicativo do número de néfrons funcionais. Útil marcador de mudanças na função renal total. 
► Decréscimo na TFG precede insuficiência renal em todas as formas de doença progressiva.
► Em doença estabelecida, a medição da TFG é útil para direcionamento do tratamento, monitorização da progressão, previsão de quando TSR será necessária e guia para dosagem de medicamentos excretados pelos rins (prevenir toxicidade).
Conceito de Depuração Total: medições de TFG podem se basear na depuração urinaria ou plasmática de um marcador. A depuração renal é o volume de plasma a partir do qual substancia é completamente eliminada pelos rins por unidade de tempo.
Substancia utilizada para medir depuração renal deve:
a) Concentração estável no plasma;
b) Fisiologicamente inerte;
c) Filtrada livremente no glomérulo;
d) Não ser secretada, reabsorvida, sintetizada e metabolizada pelo rim.
A insulina satisfaz estes critérios e tem sido considerada como estimativa mais precisa da TFG. 
Marcadores Utilizados: para uma coleta de urina confiável, fluxo urinário deve ser adequado, período de coleta longo e deve haver completo esvaziamento da bexiga. Ainda, é essencial que secreção ou reabsorção tubular renal não contribua para eliminação do composto e ligação às proteínas plasmáticas do fármaco seja negligenciável.
a) Marcadores exógenos: insulina e iohexol;
b) Marcadores endógenos: creatinina e proteínas de baixo peso molecular.
Permeabilidade Glomerular, Filtração e Perda de Proteínas
A capacidade de permeabilidade e de filtração glomerular do rim controla a quantidade de proteína perdida na urina.
Permeabilidade e Filtração Glomerular: glomérulo atua como filtro seletivo do sangue. Em geral, proteínas de pesos moleculares maiores que albumina são retidas pelos glomérulos saudáveis e algumas de pesos moleculares mais baixas também são retidas. 
Perda Urinária de Proteína: A proteinúria é o resultado de qualquer aumento na carga filtrada, aumento da concentração de proteínas circulantes de baixo peso molecular ou redução da capacidade de reabsorção. A perda total de proteína urinaria normal é inferior a 150 mg/24h.
Figura 3: Tipos de proteinúria
Consequências da Proteinúria: acumulo de proteínas em quantidades anormais no lúmen tubular pode desencadear reação inflamatória, que contribui para o dano intersticial estrutural e de expansão e para a progressão da doença renal. Estudos demonstram que a proteinúria é um marcador de risco para a progressão da doença renal não-diabética e diabética.
Considerações sobre a Coleta de Amostra: amostra de 24h é o meio definitivo de demonstrar presença de proteinúria.
FISIOPATOGENIA DA DOENÇA RENAL
A progressão da doença renal levando à perda da função e à insuficiência renal é um processo caracterizado por inflamação precoce, acumulo e deposição de matriz extracelular, fibrose tubulointersticial, atrofia tubular e glomeruloesclerose. O aumento da regulação de angiotensina II contribui direta e indiretamente para essas alterações. Na medida mais sensível e especifica de alteração funcional, TFG é reduzida para menos de 60 mL/min/1,73, antes que sinais e sintomas sejam observados.
CAPÍTULO 21 – TESTES DE FUNÇÃO RENAL: CREATININA, UREIA E ÁCIDO ÚRICO
A creatinina, ureia e ácido úrico são metabolitos nitrogenados não proteicos que são depurados do organismo pelo rim após filtração glomerular. As dosagens das suas concentrações em plasma ou soro são utilizadas como indicadores da função renal e outras condições.CREATININA
Creatinina é um anidrido cíclico de creatina produzido como produto final de decomposição da fosfocreatina. É excretada na urina e suas dosagens são usadas como indicadores diagnósticos da função renal.
Bioquímica e Fisiologia
Creatina é sintetizada nos rins, fígado e pâncreas por duas reações mediadas enzimaticamente. Uma proporção da creatina livre no musculo converte-se em seu produto de excreção (creatinina). Assim, quantidade de creatinina produzida diariamente é relativamente constante e está relacionada à massa muscular. Esta presente em todos os fluidos e secreções corporais e é livremente filtrada pelos glomérulos.
Importância Clínica: utilizada como marcador da TFG.
Metodologia Analítica: geralmente dosada utilizando-se métodos químicos ou enzimáticos. Podem ser adotados espectrometria de massa com diluição de isótopos e HPLC.
UREIA
O catabolismo de proteínas e aminoácidos resulta na formação da ureia, a qual é eliminada do organismo, predominantemente, pelos rins.
Bioquímica e Fisiologia
A ureia é o principal produto metabólico nitrogenado do catabolismo proteico em seres humanos, sendo responsável por mais de 75% do nitrogênio não proteico eventualmente excretado. Sua biossíntese a partir de amônia derivada do nitrogênio de aminoácidos é realizada exclusivamente por enzimas hepáticas do ciclo da ureia. A doença renal esta associada com o acumulo de ureia no sangue. A ureia não é reabsorvida ativamente nem secretada pelos túbulos, entretanto, é filtrada livremente pelos glomérulos. A depuração de ureia geralmente subestima TFG.
Importância clínica: dosagens de ureia sérica e urinaria podem fornecer informações clinicas uteis em circunstancias particulares e dosagem de ureia em líquidos de dialise são amplamente utilizadas para avaliar terapia adequada em transplante renal. Pode ainda ser utilizada como diferenciador bruto entre uremia pré- e pós-renal.
Métodos analíticos: métodos químicos e enzimáticos são utilizados para quantificar ureia em líquidos corporais.
ÁCIDO ÚRICO
O ácido úrico é um composto nitrogenado encontrado em pequenas quantidades na urina de mamíferos e seus sais depositam-se nas articulações nos episódios de gota.
Bioquímica e Fisiologia
Em humanos, é o principal produto do catabolismo dos nucleosídeos de purina, adenosina e guanosina. A taxa de síntese diária é de aproximadamente 400 mg. Pacientes com artrite gotosa e deposição tecidual de urato podem ter reservas de urato de 18000-30000 mg. A superprodução de ácido úrico pode resultar de um aumento da síntese de precursores de purina.
Importância Clínica: 
Hiperuricemia: concentrações séricas de ácido úrico superiores a 7 mg/dL em homens ou maior que 6 mg/dL em mulheres. As causas podem ser devido ao aumento da síntese ou excreção reduzida.
Hipouricemia: condição em que concentrações de urato sérico são menores do que 2 mg/dL. Pode ser secundaria a inúmeras condições.
Metodologia Analítica: técnicas frequentes para dosar ácido úrico em fluidos corporais incluem PTA, uricase e métodos baseados em HPLC.
Adulto normal
500 mL/dia
Anúria
< 100 mL/dia
Oligúria
< 400 mL/dia
Poliúria
> 3 L/dia ou 50 mL/kg de peso corporal/dia
Glomerular
Transbordamento
Proteinúria tubular
Excreção (rins)
Ureteres
Armazenamento (bexiga)
Descarregada (uretra)