Aula 9 - Leucemia Linfoide Aguda (LLA) e Leucemia Linfoide Crônica (LLC)

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Letícia Morais | Hematologia – Aula 9: Leucemia Linfoide Aguda (LLA) e Leucemia Linfoide Crônica (LLC)
HOFFBRAND, A.V.; MOSS, P.A.H. Fundamentos em hematologia. 6ª ed. Porto Alegre: Artmed, 2013. 454 p. CAPÍTULOS 17 e 18.
CAPÍTULO 17 – LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA (LLA)
LLA é causada pelo acumulo de linfoblasto na MO e é a doença maligna mais comum na infância.
INCIDÊNCIA E PATOGENESE
► Incidência máxima: 3-7 anos, 75% casos < 6 anos.
► Elevação secundaria após 40 anos.
► 85% dos casos = LLA-B → incidência igual em ambos os sexos. Na LLA-T, há predominância masculina.
► Patogênese variada; certos polimorfismos da linha germinal em um grupo de genes envolvidos no desenvolvimento de células B são mais comuns em pacientes com LLA-B. 
► Evento inicial = in utero, translocação ou mutação pontual; segundo evento: alterações no numero de copias em todo o genoma.
CLASSIFICAÇÃO
► Subclassificada pela OMS de acordo com defeitos genéticos subjacentes.
► LLA-B: subtipos geneticamente caracterizados, sendo importante para escolha do melhor protocolo de tratamento e prognostico. 
► LLA-T: cariótipo anormal encontrado em 50-70% dos casos e via sinalizadora NOTCH ativada.
ASPECTOS CLÍNICOS
► Aspectos clínicos: decorrem das duas consequências principais da proliferação leucêmica.
Insuficiência da MO
Infiltração de órgãos
ACHADOS LABORATORIAIS
Hemograma: anemia normocítica e normocrômica, trombocitopenia, contagem de leucócitos alterada (baixa, alta ou normal).
Distensão sanguínea: blastos em números variados.
Medula óssea: hipercelular com >20% de blastos* leucêmicos.
*Caracterizados por morfologia, citoquímica, exames imunológicos e citogenética.
► Identificação de rearranjo dos genes de Ig e do receptor de células T do imunofenótipo e da genética molecular → importante para escolha do tratamento e detecção na doença residual mínima. 
Bioquímica sanguínea: ↑ácido úrico, ↑desidrogenase láctica e, às vezes, hipercalcemia.
Exames radiológicos: lesões ósseas líticas e massa mediastinal causada por aumento do timo e/ou linfonodos mediastinais, característica da LLA-T.
Diagnostico diferencial: LMA, anemia aplástica, infiltração da MO por outras células malignas, infecções, AR infantil e purpura trombocitopênica imunológica.
Citogenética e genética molecular
► Anormalidade especifica mais comum na LLA infantil: TEL-AML1.
► Frequência da translocação Filadelfia t(9;22) aumenta com idade e significa mau prognostico.
TRATAMENTO
Pode ser de suporte ou especifico.
CAPÍTULO 18 – LEUCEMIAS LINFÓIDES CRÔNICAS
► Várias doenças incluídas no grupo.
► Acúmulo de linfócitos maduros no sangue, do tipo celular B ou T.
► Doenças incuráveis com evolução crônica e flutuante.
DIAGNÓSTICO
► Linfocitose crônica persistentes.
► Subtipos: distintos por morfologia celular, imunofenótipo e citogenética.
DOENÇAS DE CÉLULAS B
LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÔNICA
Leucemia linfoide mais comum, com pico de incidência entre 60 aos 80 anos. Ao contrario das demais leucemias, incidência não aumenta com radioterapia e quimioterapia previas. Células se acumulam no sangue, MO, fígado, baço e linfonodos. Número de células B monoclonais circulantes é inferior a 5000/µL.
► Linfocitose B monoclonal: acredita-se que LLC clínica desenvolva-se a partir desse estágio, onde linfócitos monoclonais tem alterações genéticas similares às da LLC.
Aspectos clínicos
Achados laboratoriais
Marcadores prognósticos
► Citogenética: anomalias cromossômicas mais comuns são deleção de 13q14, trissomia 12, deleções em 11q23, anomalias estruturais de 17p envolvendo gene p53 e deleção 6q21.
► Hipermutação somática dos genes de Ig: gene IGVH mostra evidencia de hipermutação em 50% dos casos. 
► Fenótipo das células leucêmicas: proteína ZAP-70 expressa de forma aberrante na LLC, ela e expressão forte de CD38 são prognósticos desfavoráveis. 
Tratamento: controlar sintomas (quimioterapia combinada, clorambucil, Ac monoclonais, corticosteroides, radioterapia, esplenectomia, transplante de células-tronco e etc.).
LEUCEMIA PROLINFOCÍTICA B (LPL-B)
► Diagnostico: presença de maioria de prolinfócitos no sangue.
► LPL-B é 3x mais comum que LPL-T.
► Apresenta esplenomegalia, sem linfonodopatias e contagem de linfócitos alta e rapidamente crescente.
► Anemia = mau prognostico.
LEUCEMIA DE CÉLULAS PILOSAS (HCL)
► Doença linfoproliferativa incomum de células B.
► Predomínio em homens entre 40 a 60 anos.
► Apresenta infecções, anemia ou esplenomegalia. Pancitopenia é comum e contagem de linfócitos raramente >20000/µL. Em distensão sanguínea, número variável de linfócitos grandes com projeções citoplasmáticas pilosas. Imunofenotipagem positiva para CD22, FMC7 e CD103
DOENÇAS DE CÉLULAS T
LEUCEMIA PROLINFOCÍTICA T (LPL-T)
Alta contagem de leucócitos com linfonodopatias acentuadas e lesões cutâneas e efusões nas serosas. Células são geralmente CD4+.
LEUCEMIA DE LINFÓCITOS GRANDES E GRANULARES (L-LGG)
Caracterizada por linfocitose no hemograma a expensas de linfócitos com citoplasma abundante e grandes grânulos azurófilos. Podem ser células T ou naturalmente citotóxicas e mostram expressão variável de CD16, CD56 e CD57. Neutropenia, anemia, esplenomegalia e artropatia com AR positiva são comuns. Pacientes tem idade média de 50 anos.
LEUCEMIA/LINFOMA DE CÉLULAS T DO ADULTO (LLTA)
Primeira doença maligna associada a um retrovírus humano. Doença é muita rara em pessoas que não vivem no Japão e linfócitos tem morfologia com núcleo em “folha de trevo” e fenótipo CD4+ consistente. 
Dor óssea
Linfonodopatia
Esplenomegalia moderada
Hepatomegalia
Síndrome meníngea
Febre
Edema de papila
Hemorragia
Menos comum: tumefação testicular, compressão do mediastino (LLA-T)
Leucemias linfoides crônicas
Células B
LLC
LPL
Células T
Leucemia de linfócitos grandes e granulares
LPL-T
Leucemia/linfoma de células T do adulto
HCL
Leucemia plasmocítica
Predomínio: idosos ♂
Maioria diagnosticada em hemograma de rotina
↑Simétrico de linfonodos cervicais, axilares ou inguinais
Linfonodos delimitados e insensíveis
Aumento tonsilar
Sinais e sintomas de anemia
Esplenomegalia e hepatomegalia
Imunussupressão
Linfocitose
Células B expressando fracamente IgM ou IgD
Anemia normocítica e normocrômica
MO: Substituição dos elementos mieloides normais por linfócitos
↓Ig séricas
Doenças autoimunes
Anemia 
Palidez;
Letargia;
Dispneia.
Neutropenia
Febre;
Mal-estar;
Infecções da boca, garganta, pele, vias aereas, perianal e outras.
Trombocitopenia
Equimoses espontâneas; 
Púrpura;
Sangramento gengival;
Menorragia.