Patologias das mamas

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Luciana Santos ATM 2023/2
PATOLOGIA – Mamas
KUMAR, Vinay; ABBAS, Abul K.; ASTER, Jon C. Robbins patologia básica. 9. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2013.
As mamas diferenciam-se dos outros órgãos por 3 características principais: 
Suporte nutricional de outro indivíduo, o lactente; Sofrem alterações periódicas marcantes na fase adulta (principalmente na gravidez); Significado social, cultural e pessoal.
ANATOMIA
Duas estruturas principais: ductos e lóbulos
Dois tipos de células epiteliais: luminal e mioepitelial
Dois tipos de estroma: interlobular e intralobular
De 6-10 orifícios principais dos ductos se abrem na superfície da pele do mamilo
Ductos terminais se ramificam em conglomerado de ácinos (formato de cacho de uva) formam um lóbulo
Mamas aumentam e diminuem a cada ciclo menstrual. 1ª metade do ciclo lóbulos relativamente inertes. Após a ovulação (estrogênio e progesterona) proliferação celular aumenta, assim como o nº de ácinos por lóbulo. Estroma intralobular fica edemaciado. Durante a menstruação queda dos hormônios regressão dos lóbulos e desaparecimento de edema. Início da gravidez mama madura e funcional. Lóbulos aumentam em número e tamanho. Final da gravidez mama composta por lóbulos separados por estroma relativamente escasso. Após parto lóbulos produzem colostro (+ proteínas), que se transforma em leite (+ gorduras e calorias) em até 10 dias enquanto a progesterona diminui. Fim da lactação células epiteliais entram em apoptose e lóbulos regridem. Não há atrofia completa. Outra gravidez acarretará um aumento permanente no tamanho e número de lóbulos. 
DISTÚRBIOS DO DESENVOLVIMENTO
· Remanescentes da linha mamária: mamilos ou mamas supranumerários devido a persistência do espessamento epidérmico ao longo da linha mamária. Doenças que afetam a mama situada normal raramente comprometem o tecido mamário ectópico (clinicamente apresenta-se na forma de aumento doloroso no período pré-menstrual).
· Tecido mamário axilar acessório: sistema ductal normal se estende para o subcutâneo da parede torácica ou para a fossa axilar (cauda axilar de Spence).
· Mamilo invertido congênito: falha da eversão do mamilo durante o desenvolvimento. Comum e pode ser unilateral. Pouco significado clínico (correção espontânea durante a gravidez ou por tração). OBS.: retração adquirida do mamilo pode indicar neoplasia invasiva ou doença inflamatória do mamilo.
APRESENTAÇÕES CLÍNICAS DAS DOENÇAS MAMÁRIAS 
· DOR: mastalgia ou mastodinia pode ser cíclico com as menstruações ou não. Dor não cíclica em apenas uma área da mama pode ser causada por cistos rompidos, lesão física e infecções. Quase todas as massas dolorosas são benignas. 
· MASSAS PALPÁVEIS: deve-se distinguir da nodularidade normal da mama. Lesões palpáveis mais comuns cistos, fibroadenomas, carcinomas invasivos. As massas benignas são mais comuns na pré-menopausa probabilidade de malignidade aumenta com a idade. 
10% das massas em mulheres jovens (<40) são malignas.
60% das massas em mulheres >50 anos são malignas.
50% dos carcinomas estão localizados no QUADRANTE SUPERIOR EXTERNO. 10% no restante dos quadrantes.
1/3 dos carcinomas podem ser detectados primeiramente como uma massa palpável. Maioria dos tumores que podem metastatizar terão o feito quando alcançarem um tamanho palpável (2-3cm).
· DESCARGA PAPILAR: menos comum e mais indicativo de carcinomas quando é espontânea e unilateral. Manipulação da mama normal pode gerar pequena descarga. 
Descargas lácteas/Galactorréia associadas a níveis altos de prolactina, hipotireoidismo ou síndromes endócrinas anovulatórias, podem ocorrer em usuárias de ACO, antidepressivos tricíclicos, metildopa ou fenotiazínicos. Galactorreia NÃO está associada a malignidade. 
Descargas hemorrágicas ou serosas mais comumente causadas por papilomas ductais ou cistos. Na gravidez pode haver descarga hemorrágica pelo rápido crescimento das mamas. 
Risco de malignidade em uma mulher com descarga papilar aumenta com a idade.
MAMOGRAFIA
Aos 40 anos probabilidade de lesão ser câncer é de 10%
Aos 50 anos probabilidade de lesão ser câncer aumenta para >25%
PRINCIPAIS SINAIS MAMOGRÁFICOS DE CARCINOMA MAMÁRIO
· Densidades: quando arredondadas estão mais associadas a lesões benignas, fibroadenomas ou cistos. Massas irregulares estão mais associadas a carcinomas invasivos. Mamografia pode detectar lesões pequenas e não palpáveis, de até 1cm.
· Calcificações: geralmente associadas a lesões benignas como grupamentos de cistos apócrinos, fibroadenomas hialinizados ou adenose esclerosante. Quando pequenas, irregulares, numerosas e agrupadas estão associadas a malignidade. Carcinoma ductal in situ é mais comumente detectado como calcificações. 
· 10% dos carcinomas invasivos não são detectados pela mamografia, devido a tecido radiodenso adjacente (jovens) que ocultam o tumor, tamanho pequeno, padrão infiltrativo difuso, localização perto da parte torácica ou periferia.
· Ultrassonografia distingue lesões sólidas de císticas e define com maior precisão os limites das lesões sólidas. A ressonância magnética detecta carcinomas pela rápida captação de contraste devido ao aumento da vascularização e fluxo sanguíneo tumoral.
· 70-80% dos tumores detectados na mamografia já são invasivos e muitos já metastatizaram. Carcinomas que mais levam a morte são os que menos são detectados na mamografia.
DISTÚRBIOS INFLAMATÓRIOS
São raros – menos de 1% dos sintomas mamários. Causas: infecções, autoimune, reações do tipo corpo estranho à queratina ou secreções extravasadas.
· MASTITE AGUDA: bacteriana. Geralmente no 1º mês da amamentação, devido a fissuras e rachaduras nos mamilos. Staphylococcus aureus ou menos comum Streptococcus. Eritema, dor, febre. Se não tratada pode se espalhar por toda a mama. Abscessos por Staphylo podem ser únicos ou múltiplos, e por Strepto a infecção se desenvolve na forma de celulite. Tto com antibióticos. Raramente drenagem é necessária.
· METAPLASIA ESCAMOSA DOS DUCTOS GALACTÍFEROS/ABSCESSO SUBAREOLAR RECORRENTE: também chamada de mastite periductal, doença de Zuska. Massa subareolar eritematosa e dolorosa, parece abscesso. Pode haver fistulização abaixo da musculatura lisa do mamilo se abrindo na pele, no topo da aréola. 90% dos acometidos são fumantes alterações na diferenciação do epitélio ductal.
Principal característica é a metaplasia escamosa com queratinização dos ductos camada de queratina obstrui o sistema ductal dilatação e ruptura do ducto resposta inflamatória crônica granulomatosa ocorre se há extravasamento de queratina no tecido periductal adjacente pode ocorrer infecção secundária por bactérias anaeróbicas.
Recorrência: comum que o epitélio queratinizado lesado permaneça. Remoção cirúrgica em bloco dos ductos e fístula é curativo. 
· ECTASIA DUCTAL: massa palpável periareolar, associada a descarga papilar espessa, esbranquiçada, retração da pele. Dor e vermelhidão são incomuns. Ocorre mais na 5ª ou 6ª década de vida em multíparas. Não associada ao tabagismo. Ductos dilatados preenchidos por secreções espessas com macrófagos rompimento reação inflamatória crônica intersticial e periductal granuloma fibrose produz massa irregular com retração da pele e mamilo. SIMULA UM CARCINOMA INVASIVO!! (massa palpável e irregular).
· NECROSE GORDUROSA: pode simular câncer (massa palpável indolor, espessamento ou retração da pele, densidades e calcificações). História prévia de trauma mamário ou cirurgia. Macroscopicamente: nódulos firmes e mal delimitados, coloração branco acinzentada, contendo pequenos focos de calcificações. 
· MASTOPATIA LINFOCÍTICA (LOBULITE LINFOCÍTICA ESCLEROSANTE): 1 ou + nódulos endurecidos e palpáveis ou aparece como densidades na mamografia. Ductos atróficos e lóbulos possuem espessamento da membrana basal e são envolvidos por infiltrado linfocitário. Associado a diabetes tipo 1 ou doença tireoidiana autoimune. Acredita-se em origem autoimune. Distinguir do câncer de mama.
· MASTITE GRANULOMATOSA: manifestação de doença granulomatosa sistêmica (sarcoidose, tuberculose)ou de doenças que estão localizadas nas mamas (mastite lobular granulomatosa). Pode ser causada por uma reação de hipersensibilidade a antígenos durante a lactação – é uma doença incomum que acomete mulheres que amamentaram. Pode-se tratar com corticoide. 
OBS.: Doenças inflamatórias da mama são raras fora do período de lactação 
Possibilidade de carcinoma inflamatório de mama simulando condição inflamatória não neoplásica deve ser considerada.
LESÕES EPITELIAIS BENIGNAS
Classificadas em três grupos, de acordo com o risco de desenvolvimento de câncer de mama:
1. Alterações mamárias não proliferativas
2. Doença mamária proliferativa
3. Hiperplasia atípica
· ALTERAÇÕES MAMÁRIAS NÃO PROLIFERATIVAS (FIBROCÍSTICAS)
Para o clínico, o termo pode significar mamas nodulares irregulares à palpação. Para o radiologista, uma mama densa com cistos. Para o patologista, achados histológicos benignos. Não estão associadas a aumento do risco de câncer de mama.
Existem três principais tipos de alterações morfológicas:
 Cistos: formados pela dilatação dos lóbulos e podem coalescer para formar grandes cistos. Quando íntegros – possuem líquido turvo, semitranslúcido, coloração marrom ou azul. Calcificações são comuns. Cistos podem ser preocupantes se solitários e firmes a palpação. Diagnóstico confirmado quando a lesão desaparece após aspiração do conteúdo com agulha fina.
 Fibrose: cistos se rompem – liberam seu conteúdo para o estroma – inflamação – fibrose secundária – aspecto nodular na palpação da mama.
 Adenose: aumento no número de ácinos por lóbulo. Comum na gravidez. Nas não grávidas pode ocorrer como alteração focal. Ácinos são recobertos por céls. colunares, que podem ser benignas ou apresentarem atipia nuclear (atipia epitelial plana). Adenomas da lactação – nódulos palpáveis em mulheres grávidas ou que estão amamentando – são formados por tecido mamário de aspecto habitual com alterações da lactação. 
· DOENÇAS MAMÁRIAS PROLIFERATIVAS SEM ATIPIA
Lesões com proliferações das células epiteliais sem atipia, estão associadas a pequeno aumento no risco de Ca de Mama. Geralmente detectadas como densidades na mamografia, calcificações ou achados incidentais em biópsias realizadas por outras razões. Não associadas a mutações. Preditoras de risco, não precursoras.
 Hiperplasia epitelial: aumento do número de células luminais e mioepiteliais dos ductos e lóbulos, preenchendo-os e distendendo-os. Geralmente é achado incidental. 
 Adenose esclerosante: aumento do número de ácinos, que estão comprimidos e distorcidos na porção central da lesão. Fibrose estromática – pode comprimir completamente as luzes – aspecto de cordões sólidos – simula carcinoma invasor. Desperta atenção clínica quando se apresenta como um nódulo palpável, densidade radiológica ou calcificações. 
 Lesão esclerosante complexa: tem componentes da adenose esclerosante, papilomas e hiperplasia epitelial. Um membro desse grupo, a lesão esclerosante radial (cicatriz radial) tem formato irregular e pode simular Ca invasivo. Ninho central de glândulas emaranhadas em um estroma hialinizado, circundado por longas projeções radiais dessas glândulas para o estroma. Não associada a traumas ou cirurgias anteriores.
 Papiloma: crescem dentro de ducto dilatado. Compostos por múltiplas ramificações com eixos fibrovasculares. Geralmente há hiperplasia epitelial e metaplasia apócrina. Grandes papilomas ductais – situados nos seios galactíferos e geralmente únicos. Pequenos papilomas são múltiplos e localizados profundamente ao sistema ductal. Mais de 80% dos papilomas de grandes ductos produzem descarga papilar – podem ser hemorrágicas (pedículo passa por torção) ou serosas (irritação do ducto pelo papiloma ou bloqueio intermitente).
OBS.:
GINECOMASTIA: aumento de mamas masculinas. Lesão benigna. Aumento subareolar semelhante a um botão uni ou bilateral. No microscópio, há aumento da deposição de colágeno e hiperplasia do epitélio de revestimento dos ductos. Quase nunca há formação de lóbulos. Resultado de desequilíbrio entre estrogênio, que estimula o tecido mamário, e andrógeno, que neutraliza esses efeitos. Pode ocorrer em qualquer época da vida. 
Exemplos: Cirrose hepática – fígado é responsável por metabolizar estrogênio. Em homens mais velhos, a ginecomastia pode ocorrer quando há falência da produção de andrógenos nos testículos, aumentando o estrogênio. 
Álcool, maconha, heroína, terapias antirretrovirais e anabolizantes esteroides estão associados a ginecomastia. Raramente associada a síndrome de Klinefelter ou neoplasias testiculares (tumores das céls. de Leydig ou céls. de Sertoli). Pequeno aumento no risco de câncer de mama.
· DOENÇA MAMÁRIA PROLIFERATIVA COM ATIPIA
Hiperplasia atípica é uma proliferação clonal, que tem algumas características histológicas necessárias para diagnostico de carcinoma in situ (mas não todas). Associada a aumento moderado do risco de Ca e inclui duas formas:
 Hiperplasia ductal atípica: semelhante histologicamente com o carcinoma ductal in situ. Proliferação monomórfica de células espaçadas regularmente, em padrão cribiforme. Distingue-se do carcinoma in situ por preencher parcialmente os ductos envolvidos. 
 Hiperplasia lobular atípica: células idênticas aquelas do carcinoma lobular in situ mas as células não preenchem mais de 50% dos ácinos em um lóbulo. 
Ambas as hiperplasias podem ser adquiridas através de mutações cromossômicas como perda do cromossomo 16q ou ganho do 17p – isto também é encontrado em carcinomas in situ. 
SIGNIFICADO CLÍNICO DAS ALTERAÇÕES EPITELIAIS BENIGNAS
· Há associação com posterior desenvolvimento de carcinoma invasivo. 
· Alterações não proliferativas não aumentam o risco de câncer. A doença proliferativa está associada a aumento de 1,5-2x do risco, enquanto a doença proliferativa com atipia aumenta 4-5x o risco. 
· Risco é um pouco maior na mama ipsilateral. 
· Redução do risco pode ser obtida com mastectomia profilática bilateral ou tratamento com antagonistas de estrogênio, como o Tamoxifeno. 
· Menos de 20% das mulheres com hiperplasia atípica desenvolvem câncer de mama – muitas optam por rigoroso acompanhamento radiológico e clínico, ao invés da intervenção cirúrgica.
· CARCINOMA DUCTAL IN SITU (CDIS): proliferação clonal de células epiteliais malignas, limitadas aos ductos e lóbulos pela membrana basal. Células mioepiteliais estão presentes em lóbulos e ductos, apesar de estarem em menor número. É quase sempre detectado na mamografia. Maioria é identificada como resultado de calcificações associadas a secreções ou necrose. Raramente produz descarga papilar ou é detectado como achado incidental em biópsias por outras lesões. CDIS podem ser divididos em dois grandes subtipos arquiteturais: comedocarcinoma e não comedocarcinoma. A maioria dos CDIS são compostos de uma mistura de padrões. 
 Comedocarcinoma: pode produzir nodularidades, mas é detectado geralmente na mamografia como áreas de calcificações agrupadas, lineares e ramificações. Duas características principais: células neoplásicas com núcleo pleomorfico de alto grau e áreas de necrose central.
 Não comedocarcinoma: sem núcleo de alto grau e necrose central. Vários padrões: cribiforme (cortador de biscoitos) ou padrão solido. 
 Doença de Paget do mamilo: manifestação rara do câncer de mama (1-4% dos casos) que se apresenta como erupção eritematosa unilateral com crosta escamosa. Prurido. Pode-se confundir com eczema. Células de Paget (neoplásicas) se disseminam pelo sistema ductal através dos seios galactíferos para a pele do mamilo. Massa palpável está presente em 50-60% das mulheres com doença de Paget e quase todas possuem um carcinoma invasivo subjacente. 
· CARCINOMA LOBULAR IN SITU (CLIS): proliferação clonal de células dentro de ductos e lóbulos que crescem de maneira não coesa, geralmente devido a perda da proteína de adesão tumoral E-caderina. A alteração celular não altera os espaços envolvidos, portanto a arquitetura lobular é preservada. É sempre um achado incidental de biópsias (não associado a calcificações ou reaçõesestomáticas que geram densidade). CLIS é bilateral em até 40% dos caoss. Células do CLIS e do carcinoma lobular invasivo são morfologicamente idênticas.
 
TUMORES ESTROMÁTICOS
Dois tipos de estroma mamário: intralobular e interlobular. Originam tipos diferentes de neoplasias. 
Estroma intralobular: fibradenoma e tumor filoide (tumores bifásicos específicos da mama).
Estroma interlobular: se desenvolvem tumores encontrados no tecido conjuntivo de outros locais como lipomas, angiossarcomas; e tumores que se originam comumente na mama como hiperplasia estromática pseudoangiomatosa, miofibroblastomas e tumores fibrosos. 
FIBRADENOMA
Tumor benigno mais comum da mama feminina. Acometem mulheres entre 20-30 anos. Múltiplos e bilaterais. Jovens massa palpável. Idosas densidade mamográfica ou calcificações agrupadas. Componente epitelial do tumor > responde a estimulo hormonal > aumento do tamanho devido a alterações de lactação durante a gravidez. Aumentos no tamanho podem ser complicados por infartos, inflamações e podem levantar suspeitas falsas de carcinoma
Morfologia: variam de <1cm a tumores grandes. Bem circunscrito, elástico, forma de nódulo branco-acinzentado que abaula o tecido circunjacente. Contem espaços em fendas. 
Muitos fibradenomas são hiperplasias do estroma lobular. São agrupados em alterações proliferativas sem atipia (discreto risco de câncer subsequente). 
TUMOR PHYLLODES (FILOIDE)
Originam-se do estroma intralobular também, mas são menos comuns. Desenvolvem-se em qualquer idade. Maioria: depois dos 60 anos. Detectado como massa palpável. Podem ser descobertos em mamografias. O termo cistossarcoma phyllodes também pode ser utilizado para se referir a lesão. 
Os tumores filoides são diferenciados dos fibradenomas por apresentarem maiores celularidade e índice mitótico, pleomorfismo nuclear, crescimento excessivo do estroma e limites infiltrativos. 
Podem haver recorrências locais mas sem metástase. Disseminação linfática é rara e a resseccao do linfonodo axilar é contraindicada. 
LESÕES DO ESTROMA INTERLOBULAR
Células estromáticas sem acompanhamento do componente epitelial. Incluem tumores benignos e malignos, todos incomuns. 
Miofibroblastoma: proliferação de miofibroblastos – incomum – ÚNICO tumor mamário que é igualmente comum em homens. 
Lipomas: frequentemente palpáveis. Distinguir das lesões malignas.
Fibromatose: proliferação de fibroblastos e miofibroblastos. Massa irregular, infiltrativa, pode envolver pele e musculo. Localmente é agressiva, mas não metastatiza. Associada a trauma e cirurgia anterior.