Síndromes Paraneoplásicas (RESUMO)

Prévia do material em texto

Síndromes Paraneoplásicas 
TUTORIAL 9 
P É o termo utilizado para indicar distúrbios que acompanham tumores benignos ou malignos, mas que não estão relacionados 
diretamente com o efeito de massa ou com a invasão do tumor primário 
P Quase todos os tipos de tumor têm potencial para produção de hormônios ou citocinas, ou para indução de respostas 
imunológicas 
P Os sinais e sintomas, bem como as alterações metabólicas, associados aos distúrbios paraneoplásicos podem passar 
despercebidos no contexto de um câncer e seu tratamento 
Síndromes Endócrinas 
P Os hormônios podem ser produzidos por fontes eutópicas ou ectópicas 
↳ Eutópico → se refere à produção de hormônio a partir de uma fonte tecidual atípica 
↳ Ectópico → fisiologia anormal associada à produção de hormônios por células neoplásicas. Além disso, também se 
caracteriza por uma regulação anormal da produção hormonal (p. ex., defeito do controle por feedback) e do 
processamento de peptídeos (resultando em precursores grandes e não processados) 
▪ Mecanismo genético (raro) → Por exemplo, a translocação do gene do paratormônio (PTH) pode resultar em níveis 
elevados de expressão de PTH em outros tecidos além da glândula paratireoide 
▪ Desdiferenciação celular → Desdiferenciação parcial ou que algumas vias seletivas estejam liberadas. Esses perfis 
de expressão provavelmente refletem modificações epigenéticas que alteram repressão transcricional, expressão 
de microRNA e outras vias que controlam a diferenciação celular. Podem liberar hCG, proteína relacionada ao PTH, 
alfafetoproteína, etc. 
▪ A produção excessiva e desregulada de hormônios, como ACTH, PTHrP ou vasopressina, pode gerar morbidade 
substancial e complicar o plano de tratamento 
SÍNDROMES PARANEOPLÁSICAS CAUSADAS POR PRODUÇÃO ECTÓPICA DE HORMÔNIOS 
SÍNDROMES 
PARANEOPLÁSICAS 
HORMÔNIO ECTÓPICO TIPOS TUMORAIS CARACTERÍSTICOS 
Comuns 
Hipercalcemia da 
malignidade 
Proteína relacionada com o paratormônio (PTHrP) 
Células escamosas (cabeça e pescoço, pulmão 
e pele), mama, geniturinário, gastrointestinal 
1,25-di-hidroxivitamina D Linfomas 
Paratormônio (PTH) (raro) Pulmão, ovário 
Prostaglandina E2 (PGE2) (raro) Renal, pulmonar 
Síndrome da secreção 
inapropriada de 
hormônio antidiurético 
(SIADH) 
Vasopressina 
Pulmão (células escamosas, pequenas células), 
gastrointestinal, geniturinário, ovário 
Síndrome de Cushing 
Hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) 
Pulmão (pequenas células, carcinoide 
brônquico, adenocarcinoma, células 
escamosas), timo, ilhotas pancreáticas, 
carcinoma medular de tireoide 
Hormônio liberador de corticotrofina (CRH) (raro) 
Ilhotas pancreáticas, carcinoide, pulmão, 
próstata 
Expressão ectópica de peptídeo inibidor gástrico (GIP), 
hormônio luteinizante (LH)/gonadotrofina coriônica humana 
(hCG), outros receptores ligados à proteína G (raros) 
Hiperplasia suprarrenal macronodular 
Menos comuns 
Hipoglicemia não de 
células das ilhotas 
Fator de crescimento semelhante à insulina tipo II (IGF-II) 
Tumores mesenquimais, sarcomas, 
suprarrenais, hepáticos, gastrintestinais, 
renais, prostáticos 
Insulina (raro) Colo uterino (carcinoma de pequenas células) 
Feminização em homens 
hCG (é produzida de forma eutópica por tumores trofoblásticos. 
Determinados tumores produzem quantidades desproporcionais das 
subunidades hCG α ou hCG β. Níveis elevados de hCG raramente 
causam hipertireoidismo em razão da ligação fraca com os receptores 
do TSH) 
Testículos (embrionário, seminomas), 
germinomas, coriocarcinoma, pulmão, fígado, 
ilhotas pancreáticas 
Diarreia ou 
hipermotilidade 
intestinal 
Calcitonina (é produzida de forma eutópica pelo carcinoma medular 
da tireoide, sendo usada como marcador tumoral) 
Pulmão, cólon, mama, carcinoma medular de 
tireoide 
Peptídeo intestinal vasoativo (VIP) Pâncreas, feocromocitoma, esôfago 
Raros 
Osteomalácia 
oncogênica 
Fosfatonina (fator de crescimento do fibroblasto 23 [FGF23]) 
Hemangiopericitomas, osteoblastomas, 
fibromas, sarcomas, tumores de células 
gigantes, próstata, pulmão 
Acromegalia 
Hormônio liberador do hormônio do crescimento (GHRH) 
Ilhotas pancreáticas, carcinoudes brônquicos e 
outros carcinoides 
Hormônio do crescimento (GH) Pulmão, ilhotas pancreáticas 
Hipertireoidismo Hormônio estimulante da tireoide (TSH) 
Mola hidatiforme, tumores embrionários, 
estroma ovariano 
Hipertensão arterial Renina 
Tumores justaglomerulares, rins, pulmão, 
pâncreas, ovário 
 
P A hipercalcemia humoral do câncer (HHC) ocorre em até 20% dos pacientes 
P Mais comum nos cânceres de pulmão, cabeça e pescoço, pele, esôfago, mama e trato geniturinário e nos casos de mieloma 
múltiplo e linfomas 
P Mais frequentemente associado à produção excessiva de PTHrP 
P Muitas metástases ósseas (p. ex., metástases do câncer de mama, mieloma múltiplo) podem produzir PTHrP, ocasionando 
osteólise local e hipercalcemia 
P Pode afetar o início e a progressão de tumores atuando por meio de vias pró-sobrevida e da quimiocina 
P PTHrP está estruturalmente relacionada com o PTH e se liga a seu receptor, o que explica as características bioquímicas 
semelhantes entre a HHC e o hiperparatireoidismo 
P PTHrP tem papel fundamental no desenvolvimento ósseo, além de regular a proliferação e a diferenciação celulares em 
outros tecidos, como pele, medula óssea, mama e folículos pilosos 
P Ativação: 
↳ O fator de crescimento transformador beta (TGF-β), produzido por muitos TU, estimula a PTHrP 
↳ Mutações RAS 
↳ Proteína transativadora Tax (produzida pelo vírus linfotrópico de células T humano do tipo 1 – HTLV-1 – do linfoma de 
células T) 
↳ Lesões ósseas metastáticas são mais propensas a produzir PTHrP do que as metástases para outros tecidos, sugerindo 
que o osso produza fatores (p. ex., TGF-β) que aumentem a produção de PTHrP, ou que as metástases produtoras de 
PTHrP possuam uma vantagem de crescimento seletiva no osso 
↳ Pode ser estimulada por mutações nos oncogenes, expressão alterada dos fatores de transcrição virais ou celulares e 
fatores de crescimento locais 
P PTHrP talvez seja um alvo para intervenção terapêutica com o objetivo de impedir o crescimento do câncer 
P Outras causas → produção excessiva de 1,25-dihidroxivitamina D (Ex: distúrbios granulomatoros e linfomas podem produzir 
uma enzima que converte a vitamina D inativa em ativa, aumentando a absorção gastrointestinal de Ca), produção de 
citocinas osteolíticas e de mediadores inflamatórios mediada pelo tumor 
P Apresentação típica → paciente com diagnóstico de câncer em que a hipercalcemia é um achado em exames laboratoriais 
P Mais dificilmente a hipercalcemia é o sinal inicial de apresentação 
P Ca > 3,5 mmol/L (> 14 mg/dL) → fadiga, alterações do estado mental, desidratação ou sintomas de nefrolitíase 
P Características que reforçam a hipótese → CA diagnosticado, hipercalcemia de início recente e níveis séricos de Ca muito 
elevados 
P Hipercalciúria 
P Hipofosfatemia 
P Os pacientes com HHC caracteristicamente apresentam alcalose metabólica, e não a acidose hiperclorêmica encontrada no 
hiperparatireoidismo 
P A medição do PTH é útil para excluir hiperparatireoidismo primário 
↳ PTH suprimido na HHC 
P Nível elevado de PTHrP confirma o diagnóstico 
P Os níveis de 1,25-di-hidroxivitamina D podem estar aumentados nos pacientes com linfoma 
P Retirada do excesso de cálcio da dieta, dos medicamentos ou das soluções intravenosas 
P Hidratação com SF (normalmente 200 a 500 mL/h) → para diluir o Ca sérico e estimular a eliminação de Ca na urina 
P Hipercalcemia que ameace a vida → Forçar diurese com Furosemida (20-80mg IV em doses crescentes) ou outros diuréticos 
de alça 
↳ Devem ser ADM apenas após reidratação completa e com monitoração cuidadosa do balanço hídrico 
P Fósforo → via oral até que seu nível sérico esteja > 1 mmol/L (> 3 mg/dL) 
P Bifosfonados (Pamidronato, Zoledronato, Etidronato) → Podem reduzir o Ca sérico em 1-2 dias e suprimir a liberaçãode Ca 
por várias semanas 
↳ Infusões podem ser repetida e os orais podem ser usados no tratamento crônico 
P Diálise → deve ser considerada nos casos com hipercalcemia grave quando a hidratação com solução salina e os tratamentos 
com bisfosfonatos não forem possíveis ou tenham resultados muito lentos 
P Calcitonina (2 a 8 U/kg SC a cada 6 a 12 h) → deve ser considerada quando for necessária correção rápida de hipercalcemia 
grave 
P A hipercalcemia associada a linfomas, mieloma múltiplo ou leucemia pode responder ao tratamento com glicocorticoides 
P Ocorre em pelo menos metade dos pacientes com CPPC 
P Também pode ser causada por diversas doenças não neoplásicas, incluindo traumatismo do sistema nervoso central (SNC), 
infecções e medicamentos 
P As respostas compensatórias à SIADH, como diminuição da sede, podem minorar o desenvolvimento de hiponatremia 
P Contudo, com a produção prolongada da vasopressina em excesso, é possível que o sensor de osmolalidade (osmostat) 
controlador da sede e a secreção de vasopressina hipotalâmica sejam zerados 
P É possível que a ingestão de água livre, por via oral ou intravenosa, rapidamente agrave a hiponatremia em razão da redução 
da diurese renal 
P Os tumores com características neuroendócrinas, como o CPPC e os tumores carcinoides, são as fontes mais comuns de 
produção ectópica de vasopressina 
P Mecanismo de ativação → desconhecido, mas frequentemente envolve a expressão concomitante do gene da ocitocina 
adjacente, sugerindo a desrepressão desse locus 
P Maioria assintomática 
P Normalmente percebida em razão da presença de hiponatremia nos testes bioquímicos de rotina 
P Sintomas → fraqueza, letargia, náuseas, confusão, depressão do estado mental e convulsões 
P A gravidade dos sintomas reflete a rapidez da instalação e a gravidade da hiponatremia 
P A hiponatremia em geral evolui lentamente, mas pode ser exacerbada por hidratação IV ou pela instituição de novos 
medicamentos 
P Normalmente desenvolvem a hiponatremia ao longo de semanas-meses 
P Hiponatremia e osmolalidade sérica quando a osmolalidade urinária se encontra inapropriadamente normal ou aumentada 
P Excreção urinária de Na estará normal ou aumentada (a menos que haja depleção de volume) 
P Descartar outras causas de hiponatremia → disfunções renal, suprarrenal ou tireóidea por exemplo 
↳ As fontes fisiológicas de estimulação da vasopressina (lesões do SNC, doença pulmonar, náuseas) 
↳ Mecanismos circulatórios adaptativos (hipotensão, insuficiência cardíaca, cirrose hepática) 
↳ Fármacos, incluindo vários agentes quimioterápicos, também devem ser considerados causas possíveis 
P A dosagem da vasopressina em geral é desnecessária para definir o diagnóstico 
P Corrigido gradualmente a não ser que o estado mental se encontre alterado ou que haja risco de convulsões 
P Tratamento do CA subjacente pode reduzir a produção de vasopressina, mas caso ocorra é lenta 
P Restrição hídrica → para um volume inferior ao débito urinário, somado às perdas insensíveis 
↳ Costuma ser o suficiente para corrigir parcialmente a hiponatremia 
↳ É necessário monitoramento rígido da quantidade e da qualidade dos líquidos consumidos ou administrados por via 
intravenosa para que a restrição hídrica seja eficaz 
P Depleção de volume → Comprimidos de sal e solução salina 
P Demeclociclina → pode ser usada para inibir a ação da vasopressina no túbulo distal renal, mas o início de ação é 
relativamente lento (1 a 2 semanas) 
P Conivaptana (VO ou IV) ou Tolvaptana (VO) → antagonista do receptor não peptídeo V2 
↳ Efetiva quando usada em combinação com restrição hídrica na hiponatremia euvolêmica 
P Hiponatremia grave (Na < 115 mEq/L) ou casos com alterações do estado mental → podem exigir tratamento com solução 
salina hipertônica (a 3%) ou solução salina normal + Furosemida para aumentar a depuração de água livre 
P A taxa de correção de sódio deve ser lenta (0,5 a 1 mEq/L por hora) para evitar alterações hídricas rápidas e a possível 
ocorrência de mielinólise central da ponte 
P Produção ectópica de hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) (10-20% dos casos) 
P Comum nos tumores neuroendócrinos 
P CPPC é a causa mais comum 
↳ Seguido pelos carcinoides brônquico e tímico, tumores de células da ilhota, outros carcinoides e feocromocitoma 
P A produção ectópica de ACTH é causada por aumento da expressão do gene POMC, que codifica o ACTH, em conjunto com 
hormônio estimulador dos melanócitos (MSH), β-lipotropina e vários outros peptídeos 
↳ Em diversos tumores, há expressão abundante, porém aberrante do gene POMC 
↳ Entretanto, como esse produto não possui a sequência de sinalização necessária ao processamento da proteína, não é 
secretado 
↳ Já o aumento da produção de ACTH acontece com a expressão menos abundante, mas não regulada, de POMC 
↳ No entanto, como os tumores não possuem várias das enzimas necessárias para processar o polipeptídeo POMC, este 
normalmente é liberado como múltiplos fragmentos grandes e biologicamente inativos em conjunto com quantidades 
relativamente pequenas de ACTH ativo e totalmente processado 
P Outra causa é o hormônio liberador de corticotrofina (CRH) → RARO 
↳ Produzido por TU das células das ilhotas pancreáticas, CPPC, CA medular da tireoide, TU carcinoides ou CA da próstata 
↳ Quando suficientemente altos, pode causar hiperplasia da hipófise pela corticotrofina e síndrome de Cushing 
P Os TU produtores de CRH algumas vezes também produzem ACTH (mecanismo parácrino) 
P Expressão ectópica de vários receptores acoplados à proteína G nos nódulos suprarrenais 
↳ Receptor do peptídeo inibidor gástrico (GIP) é o exemplo mais bem caracterizado 
↳ Nesse caso, as refeições induzem a secreção de GIP, que inapropriadamente estimula o crescimento suprarrenal e a 
produção de glicocorticoides 
P Detectadas apenas em uma pequena fração dos pacientes 
P Sintomas comuns → ganho de peso e a redistribuição centrípeta da gordura (de forma menos evidente) 
↳ Provavelmente porque a exposição aos glicocorticoides em excesso é relativamente breve e porque a caquexia reduz a 
propensão ao ganho de peso, bem como à deposição de gordura 
P É possível que se apresentem com depressão ou com alterações da personalidade em razão de níveis excessivos de cortisol 
P Manifestações que diferem de outras causas de S. Cushing 
↳ Manifestações metabólicas → retenção hídrica e hipertensão arterial, hipopotassemia, alcalose metabólica, intolerância 
à glicose e, ocasionalmente, psicose causada por esteroides 
↳ Hiperpigmentação 
↳ ↑Atividade do MSH (derivada do peptídeo precursor POMC) 
↳ Fragilidade cutânea acentuada e formação fácil de equimoses 
↳ Hipopotassemia grave 
P Os transtornos metabólicos, como o diabetes melito e a hipopotassemia, podem agravar a fadiga 
P Dificuldade de cicatrização e predisposição a infecções 
P Esses pacientes provavelmente apresentam ↑risco de tromboembolismo venoso, refletindo a combinação dos perfis 
característicos do quadro de câncer e da alteração dos fatores de coagulação 
P Níveis urinários de cortisol livre → normalmente 2-4x acima do normal 
P Nível plasmático de ACTH → em geral é > 22 pmol/L (> 100 pg/mL) 
↳ ACTH em nível de supressão → exclui o diagnóstico e indica uma causa independente do ACTH para a síndrome de 
Cushing (p. ex., glicocorticoides suprarrenal ou exógeno) 
P Ao contrário do que ocorre com as fontes hipofisárias de ACTH, a maioria das fontes ectópicas desse hormônio não responde 
à supressão com glicocorticoides 
↳ Portanto, a administração de altas doses de dexametasona (8 mg VO) suprime o cortisol sérico às 8 horas (diminuição de 
50% com relação ao valor basal) em cerca de 80% dos adenomas hipofisários produtores de ACTH, mas não suprime o 
ACTH ectópico em cerca de 90% dos casos 
↳ Os tumores carcinoides brônquicos e outros tumores carcinoides são exceções 
▪ Pois podem apresentar regulação do tipo feedback igual ao dos adenomas hipofisários, comoa supressão por altas 
doses de dexametasona e a resposta do ACTH ao bloqueio suprarrenal com metirapona 
P Cateterismo do seio petroso → pode ser usado para investigar um paciente com síndrome de Cushing dependente de ACTH 
quando a origem do ACTH não for evidente 
↳ Após estimulação com CRH, uma relação de 3:1 entre o ACTH no seio petroso/periferia é altamente sugestiva de uma 
fonte hipofisária de ACTH 
P Exames de imagem → TC e RNM 
↳ Úteis na investigação em caso de suspeita de lesões carcinoides, permitindo a biópsia e a caracterização da produção 
hormonal usando corantes especiais 
↳ PET-CT e Cintilografia → Se disponíveis, podem identificar a origem da produção de ACTH 
P Morbidade substancial 
↳ Infecções oportunistas, causadas por microrganismos como Pneumocystis carinii e micoses, muitas vezes são a causa da 
morte 
P Tratamento do CA subjacente 
↳ Pode reduzir os níveis de ACTH, mas raramente de forma suficiente para normalizar o cortisol 
P Medidas para redução dos níveis de cortisol 
↳ Adrenalectomia → considerada durante a cirurgia para tratamento do câncer ou se o tumor subjacente não for passível 
de ressecção e o prognóstico for de resto favorável 
↳ Cetoconazol, Metirapona, Mitotano ou outros agentes capazes de bloquear a síntese ou a ação dos esteroides → 
estratégia mais prática para tratar o hipercortisolismo associado à produção ectópica de ACTH 
P Reposição de glicocorticoides → para evitar insuficiência suprarrenal 
P Causada por produção excessiva do fator de crescimento semelhante à insulina tipo II (IGF-II) 
P Tumores mesenquimais, hemangiopericitomas, tumores hepatocelulares, carcinomas suprarrenais e vários outros grandes 
tumores podem produzir quantidades excessivas do IGF-II 
↳ Ele se liga fracamente aos receptores de insulina e fortemente aos receptores IGF-I 
↳ Produz efeitos semelhantes aos da insulina 
P Além da produção aumentada de IGF-II, a biodisponibilidade de IGF-II mostra-se aumentada 
P ↑IGF-II → suprime o hormônio do crescimento (GH) e a insulina → proteína 3 de ligação ao IGF (IGFBP-3), de IGF-I e da 
subunidade acidolábil (LAS) 
↳ A LAS e IGFBP-3, que normalmente sequestram IGF-II, faz este último deslocar-se para um pequeno complexo 
circulante, o qual tem maior acesso aos tecidos-alvo da insulina 
P Por esse motivo, o nível circulante de IGF-II pode não estar muito elevado e, ainda assim, causar hipoglicemia 
↳ Além da hipoglicemia mediada por IGF-II, os tumores podem ocupar uma porção do fígado suficiente para causar 
diminuição da gliconeogênese 
P Na maioria dos casos, o tumor causador de hipoglicemia é clinicamente evidente (em geral com tamanho > 10 cm), e a 
hipoglicemia ocorre em jejum 
P Hipoglicemia em jejum 
P Comprovação de baixos níveis glicêmicos com supressão de insulina + sintomas de hipoglicemia 
P Níveis séricos de IGF-II podem não estar aumentados 
↳ Os ensaios de IGF-II podem não detectar os precursores de IGF-II 
P ↑expressão do RNA mensageiro (mRNA) do IGF-II 
P Medicações que possam estar associadas à hipoglicemia devem ser eliminadas 
P Tratamento da neoplasia maligna subjacente pode reduzir a predisposição à hipoglicemia 
P Refeições frequentes 
P Administração de glicose IV → em especial durante o sono ou no jejum para prevenir hipoglicemia 
P Glucagon e glicocorticoides também foram utilizados para aumentar a produção de glicose 
P A hCG é composta das subunidades α e β, podendo ser produzida como hormônio completo e biologicamente ativo, ou como 
subunidades não combinadas biologicamente inertes 
P Produção ectópica da forma completa → tumores embrionários de testículo, tumores de células germinativas, germinomas 
extragonadais, câncer de pulmão, hepatoma e tumores das ilhotas pancreáticas 
P Produção eutópica → neoplasias malignas trofoblásticas 
P A produção da subunidade α da hCG é particularmente comum no câncer pulmonar e no câncer das ilhotas pancreáticas 
P Nos homens → ↑hCG → ↑esteroidogênese e a atividade da aromatase nas células testiculares de Leydig → ↑produção de 
estrogênio → desenvolvimento de ginecomastia 
P Puberdade precoce em menos 
P Ginecomastia em homens 
P Mulheres → normalmente assintomáticas 
P Medição da hCG e consideração acerca da presença de TU testicular ou outra fonte de produção ectópica de hCG 
P Direcionado para o CA subjacente 
P Também denominada osteomalácia induzida por tumor (OIT) 
P Em geral é causada por tumores mesenquimais benignos, como os hemangiopericitomas, fibromas e tumores de células 
gigantes, com frequência de extremidades ou da cabeça 
P Características → Nível de fósforo acentuadamente reduzidos + Perda renal de fosfato 
↳ O fator fosfatúrico circulante é chamado de Fosfatonina – fator que inibe a reabsorção tubular renal de fosfato e a 
conversão renal de 25-hidroxivitamina D em 1,25-dihidroxivitamina D 
↳ A Fosfatonina é um fator de crescimento do fibroblasto 23 (FGF23) 
↳ ↑ FGF23 → forma um complexo ternário com a proteína klotho + receptores FGF renais → reabsorção renal de fosfato 
P Sintomas → fraqueza muscular, dor óssea e osteomalacia 
P Níveis séricos de cálcio e PTH são normais 
P  1,25-dihidroxivitamina D 
P  Fósforo + Perda renal de fosfato 
P ↑ FGF23 em alguns pacientes 
P Cintilografias com octreotida → podem ser úteis para detectar esses tumores 
P Ressecção do tumor reverte o distúrbio 
P Suplementação com fosfato e Vitamina D 
P Octreotida → perda de fofato em alguns pacientes com TU que expressam o subtipo 2 do receptor da somatostatina 
 
 
 
 
Síndromes Hematológicas 
P O ↑granulócitos, plaquetas e eosinófilos que ocorre na maioria dos pacientes com distúrbios mieloproliferativos é causado 
pela proliferação de elementos mieloides em razão da doença subjacente, não podendo ser considerado uma síndrome 
paraneoplásicas 
P Nos pacientes com tumores sólidos, as síndromes paraneoplásicas hematológicas não estão tão bem caracterizadas 
↳ O(s) hormônio(s) ectópico(s) ou as citocinas responsáveis ainda não foram identificados na maioria desses tumores 
P A extensão das síndromes paraneoplásicas acompanha a evolução do câncer 
SÍNDROMES PARANEOPLÁSICAS HEMATOLÓGICAS 
SÍNDROME PROTEÍNAS CÂNCERES CARACTERISTICAMENTE ASSOCIADOS À SÍNDROME 
Eritrocitose Eritropoetina Cânceres renais, hepatocarcinoma, hemangioblastomas cerebelares 
Granulocitose 
G-CSF (fator estimulador das 
colônias de granulócitos) 
GMCSF (fator estimulador das 
colônias de granulócitos-
macrófagos) 
IL-6 
Câncer de pulmão, câncer gastrintestinal, câncer de ovário, câncer geniturinário, doença 
de Hodgkin 
Trombocitose IL-6 Câncer de pulmão, câncer gastrintestinal, câncer de mama, câncer de ovário, linfoma 
Eosinofilia IL-5 Linfoma, leucemia, câncer de pulmão 
Tromboflebite Desconhecido 
Câncer de pulmão, câncer pancreático, câncer gastrintestinal, câncer de mama, câncer 
geniturinário, câncer de ovário, câncer de próstata, linfoma 
 
P Produção ectópica de eritropoetina pelas células neoplásicas 
P A eritropoetina ectópica estimula a produção de eritrócitos na medula óssea e eleva o hematócrito 
P Outras linfocinas e hormônios produzidos pelas células neoplásicas podem estimular a liberação de eritropoetina, mas não foi 
comprovado que causem eritrocitose 
P Cerca de 3% dos pacientes com carcinoma renal, 10% daqueles com hepatoma e 15% dos pacientes com hemangioblastoma 
cerebelar apresentam eritrocitose 
P Síndrome paraneoplásicas → Pacientes com CA + ↑eritropoetina sem outra explicação para a eritrocitose (p. ex., 
hemoglobinopatia que cause aumento da afinidade pelo O2) 
P Maioria assintomática 
P Diagnóstico 
↳ ↑hematócrito (> 52% em homens; > 48% em mulheres) 
↳ A massa eritrocitária deve ser medida 
▪ Aumentada → Determinar o nível sérico de eritropoetina 
P Tratamento 
↳ Ressecção bem-sucedida do CA 
↳ Se TU não puder ser ressecado ou tratado de maneira eficaz com RT ou QT → Flebotomia 
▪ Talvez controle alguns sintomas relacionados 
P Granulocitose= contagem de granulócitos > 8.000/µL 
P Cerca de 30% dos pacientes com tumores sólidos apresentam granulocitose 
P Ocorre granulocitose em 40% dos pacientes com CA de pulmão e gastrintestinal, 20% das pacientes com CA de mama, 30% 
dos TU cerebrais e CA de ovário, 20% daqueles com doença de Hodgkin e 10% daqueles com carcinoma renal 
↳ Doença avançada são mais propensos à granulocitose 
P Em cerca de metade dos pacientes com granulocitose e câncer, é possível identificar uma etiologia não paraneoplásica para a 
granulocitose (infecção, necrose tumoral, administração de glicocorticoides, etc.) 
↳ Nos demais, são identificadas proteínas na urina e no soro que estimulam o crescimento de células da medula óssea 
P Etiologia 
↳ Os tumores e as linhagens de células tumorais de pacientes com cânceres de pulmão, ovário e bexiga produzem o fator 
estimulador das colônias de granulócitos (G-CSF), o fator estimulador das colônias de granulócitos-macrófagos (GM-CSF) 
e/ou a interleucina 6 (IL-6) 
▪ Mas na maioria dos casos a etiologia não está bem caracterizada 
P Sintomas → Quase todos assintomáticos 
P Contagem diferencial de leucócitos não mostra desvio para as formas imaturas de neutrófilos na maioria dos pacientes 
P Tratamento → não requer tratamento, ela se resolve com o tratamento do CA subjacente 
P Trombocitose = contagem plaquetária > 400.000/µL 
P Cerca de 35% dos pacientes com trombocitose têm algum câncer subjacente 
P Em 40% dos pacientes com CA de pulmão e gastrintestinal, em 20% das mulheres com CA de mama, endométrio e ovário, 
bem como em 10% dos pacientes com linfoma 
P Pacientes com trombocitose têm maior probabilidade de apresentar doença em estágio avançado e pior prognóstico do que 
aqueles sem trombocitose 
P Etiologia → candidatos: 
↳ IL-6 → estimula a produção de plaquetas in vitro e in vivo 
▪ Alguns pacientes com CA + trombocitose apresentam IL-6 elevada 
↳ Trombopoetina → estimula a proliferação de magacariócitos + produção plaquetas 
↳ Demonstrou-se que, no câncer de ovário, a IL-6 estimula diretamente o crescimento do tumor 
↳ Na maioria dos casos, a etiologia não pode ser determinada 
P Sintomas → maioria assintomático 
P Tratamento → voltado ao TU subjacente 
P Eosinófilos (> 500/µL) 
P Presente em cerca de 1% dos pacientes com câncer 
↳ Presente em 10% dos pacientes com linfoma, 3% daqueles com câncer pulmonar 
P Etiologia → Os tumores e as linhagens celulares tumorais de pacientes com linfomas ou leucemias 
↳ ↑ IL-5 → ↑ Eosinófilos 
P Sintomas → assintomáticos 
↳ >5.000 → Podem ter dispneia e sibilos 
↳ RX tórax pode revelar infiltrados pulmonares difusos em razão da infiltração e ativação de eosinófilos nos pulmões 
P Tratamento → Voltado ao CA subjacente 
↳ Se dispneia → Glicocorticoides VO ou por inalação 
P A trombose venosa profunda e a embolia pulmonar são os distúrbios trombóticos mais comuns nos pacientes com câncer 
↳ Quase 15% dos pacientes que apresentam TVP ou embolia pulmonar são diagnosticados com câncer 
↳ Síndrome de Trousseau → TVP + CA visceral (em particular o CA pancreático) 
P A tromboflebite migratória ou recorrente pode ser a manifestação inicial do câncer 
P Cânceres mais associados → O pulmonar, o pancreático, o gastrintestinal, o mamário, o ovariano, o geniturinário, os linfomas 
e os tumores cerebrais 
P Predisposição devido ao fato de quase sempre estarem acamados ou imobilizados, além de os TU poderem obstruir ou 
reduzir o fluxo sanguíneo 
P A TVP pós-operatória é 2x mais frequente em pacientes com câncer 
P Os cateteres IV de longa permanência também predispõem à formação de coágulos 
P Coágulos também podem ser formados pela liberação de procoagulantes ou citocinas a partir de células tumorais ou células 
inflamatórias associadas, ou, ainda, pela adesividade ou agregação plaquetária 
P Quimioterápicos → em particular aqueles associados a lesão endotelial, podem induzir trombose venosa 
P Doença trombofílica → também é associada ao CA 
P TVP → edema ou dor na perna, hipersensibilidade, aumento da temperatura local e rubor 
P Embolia Pulmonar → dispneia, dor torácica e síncope, taquicardia, cianose e hipotensão 
P TVP → Pletismografia de impedância ou US com compressão bilateral das veias da perna 
↳ Segmento venoso incompressível = TVP 
↳ Flebografia → Feita se US por compressão normal + forte suspeita clínica 
▪ Feita para pesquisar defeitos no enchimento da luz 
P Embolia Pulmonar → RX tórax, ECG, gasometria arterial e cintilografia de ventilação-perfusão 
↳ Desigualdade na perfusão segmentar = EP 
↳ Angiografia pulmonar → Se achados duvidosos na ventilação-perfusão, deve-se investigar TVP nas pernas, caso não for 
detectada TVP, deve-se fazer esse exame 
P Se ainda não tiver diagnóstico de CA → se o coágulo for refratário ao tratamento padrão, se apresentar localização incomum, 
ou se a tromboflebite for migratória ou recorrente, estará indicada a investigação para detectar um câncer subjacente 
P Anticoagulante → inicialmente com heparina não fracionada ou heparina de baixo peso molecular intravenosa no mínimo 
por 5 dias, devendo a varfarina ser instituída em 1 ou 2 dias 
↳ Varfarina → Dose ajustada até que a razão normalizada internacional (INR) fique entre 2 e 3 
▪ Administrada por 3-6 meses 
↳ HBPM → por 6 meses 
P Se TVP proximal + contraindicação relativa para anticoagulação → considerados para a instalação de um filtro na veia cava 
inferior (filtro de Greenfield), com o objetivo de prevenir embolia pulmonar 
↳ CI → metástases cerebrais hemorrágicas ou derrame pericárdico 
P Pacientes com CA submetidos a um procedimento cirúrgico de grande porte 
↳ Devem ser considerados para o tratamento profilático com heparina ou uso de botas pneumáticas 
P Pacientes com CA de mama submetidas a QT e os pacientes com cateteres implantados 
↳ Devem ser considerados para profilaxia 
P Pacientes hospitalizados com CA e os pacientes tratados com análogo de talidomida 
↳ Profilaxia com HBPM ou com AAS em dose baixa 
P A CIV devido à ativação do sistema hemostático com consumo dos fatores de coagulação e plaquetas pode resultar tanto em 
trombose como em hemorragia 
P CIV aguda pode ser vista em associação com diversas neoplasias 
↳ Essencialmente todos os pacientes com leucemia promielocítica aguda se apresentam com CIV aguda e hemorragia 
associada, ou a desenvolvem durante o tratamento 
P Fisiopatologia → células leucêmicas liberam material pró-coagulante → Ativação da via fibrinolítica 
P Tratamento → Ácido all-trans-retinoico e baixas doses de heparina → Reduzem significativamente as complicações das 
hemorragias associadas a essa leucemia 
P Outras causas associadas → paraproteínas (interferem na polimerização da fibrina), depósitos amiloides (associados a 
gamopatias monoclonais, como mieloma múltiplo) e raramente a doença de Von Willebrand adquirida (associada a distúrbios 
linfoproliferativos e mieloproliferativos) 
↳ O aumento da fibrinólise pode ser visto nos pacientes com câncer de próstata avançado 
Síndromes Neurológicas e Encefalites Autoimunes 
P Os distúrbios neurológicos paraneoplásicos (DNPs) são síndromes associadas a neoplasias que podem afetar qualquer parte 
do sistema nervoso 
P Causas → por outros mecanismos que não as metástases ou por qualquer uma das complicações do câncer, como 
coagulopatias, acidente vascular encefálico, distúrbios metabólicos e nutricionais, infecções e efeitos colaterais do tratamento 
do câncer 
P Em 60% dos pacientes, os sintomas neurológicos precedem o diagnóstico de câncer 
P Afetam 2 a 3% daqueles com neuroblastoma ou câncer de pulmão de pequenas células (CPPC) e 30 a 50% dos pacientes com 
timoma ou mieloma esclerótico 
SÍNDROMES PARANEOPLÁSICAS DO SISTEMA NERVOSO 
Síndromes clássicas: geralmente ocorrem associadas ao CA Síndromes não clássicas: podem ocorrer com ou sem associação ao CA 
Encefalomielite 
Encefalite límbica 
Degeneração cerebelar (adultos) 
Opsoclono-mioclonoNeuronopatia sensorial subaguda 
Paresia gastrintestinal ou pseudo-obstrução 
Dermatomiosite (adultos) 
Síndrome miastênica de Lambert-Eaton 
Câncer ou melanoma associado à retinopatia 
Encefalite do tronco encefálico 
Síndrome da pessoa rígida 
Mielopatia necrosante 
Doença do neurônio motor 
Síndrome de Guillain-Barré 
Neuropatias sensorimotoras mistas subagudas e crônicas 
Neuropatia associada a discrasias de plasmócitos e linfoma 
Vasculite do nervo 
Neuropatia autonômica pura 
Miopatia necrosante aguda 
Polimiosite 
Vasculite do músculo Neuropatia óptica 
PMUDB (proliferação melanocítica uveal difusa bilateral) 
P Maioria mediada por respostar imunes desencadeadas por proteínas neuronais (antígenos onconeuronais expressos pelos 
tumores) 
P Foram identificadas muitas respostas imunes associadas a anticorpos 
↳ Esses anticorpos em geral reagem com o tumor 
↳ A detecção desses AC no soro ou no líquido cerebrospinal (LCS) com frequência indica a presença de câncer 
P Quando os antígenos são intracelulares, a maioria das síndromes está associada a extensos infiltrados de células T CD4+ e 
CD8+, ativação microglial, gliose e perda neuronal variável. 
↳ Células T infiltrantes → Normalmente estão em contato próximo com neurônios em degeneração 
↳ A citotoxicidade mediada por células T pode contribuir diretamente para a morte celular 
P Essa imunopatogênese complexa pode explicar a resistência de muitos dos distúrbios ao tratamento 
ANTICORPOS CONTRA ANTÍGENOS INTRACELULARES, SÍNDROMES E NEOPLASIAS ASSOCIADAS 
ANTICORPO SÍNDROME NEUROLÓGICA ASSOCIADA TUMORES 
Anti-Hu (ANNA1) Encefalomielite, neuronopatia sensorial subaguda CPPC 
Anti-Yo (PCA1) Degeneração cerebelar Ovário, mamas 
Anti-Ri (ANNA2) Degeneração cerebelar, opsoclono, encefalite do tronco encefálico Mama, ginecológico, CPPC 
Anti-Tr Degeneração cerebelar Linfome de Hodgkin 
Anti-CRMP5 (CV2) Encefalomielite, coreia, neurite óptica, uveíte, neuropatia periférica CPPC, timoma, outros 
Proteínas anti-Ma Encefalites límbica, hipotalâmica e do tronco encefálico Testicular (Ma2), outros 
(Ma) 
Antianfifisina Síndrome da pessoa rígida, encefalomielite Mama, CPPC 
Recoverina, anticorpos 
anticélulas bipolares, outros 
Retinopatia associada ao câncer (RAC) Retinopatia associada ao 
melanoma (RAM) 
CPPC (RAC), melanoma 
(RAM) 
Anti-GAD Síndrome da pessoa rígida, síndrome cerebelar, encefalite límbica Associação com tumor rara (timoma) 
 
P Quando a resposta imune é contra antígenos de superfície → Melhor resposta à imunoterapia 
↳ Expressos na superfície celular de neurônios do SNC ou da junção neuromuscular 
↳ Ocorrem com ou sem associação ao câncer 
↳ Afeta crianças e adultos 
↳ Crescente evidência que sejam mediados por anticorpos 
ANTICORPOS CONTRA ANTÍGENOS SINÁPTICOS OU DA SUPERFÍCIE CELULAR 
ANTICORPO SÍNDROME NEUROLÓGICA TIPO DE TUMOR QUANDO ASSOCIADO 
Anti-AChR 
(músculo) 
Miastenia gravis Timoma 
Anti-AChR 
(neural) 
Ganglionopatia autonômica CPPC 
AntiVGCC SMILE, degeneração cerebelar CPPC 
AntiNMDAR 
Encefalite anti-NMDAR Teratoma em mulheres jovens (crianças e homens 
raramente apresentam tumores) 
Anti-LGI1 Encefalite límbica, hiponatremia, convulsões faciobraquiais tônicas ou distônicas Raramente timoma 
AntiCaspr2 Síndrome de Morvan, neuromiotonia Timoma, CA próstata 
AntiGABABR Encefalite límbica, convulsões CPPC, neuroendócrino 
AntiGABAAR 
Encefalite com convulsões importantes e estado epiléptico; com menos frequência 
opsoclono e síndrome da pessoa rígida 
Raramente timoma 
AntiAMPAR Encefalite límbica com recorrências CPPC, timoma, mama 
Receptor de 
glicina 
Encefalomielite com rigidez, síndrome da pessoa rígida Raramente timoma, CA pulmão 
AntiDPPX 
Agitação, mioclono, tremor, convulsões, hiperecplexia, encefalomielite com rigidez Ausência de CA, mas diarreia frequente ou 
caquexia, sugerindo paraneoplasia 
 
P Outros DNPs provavelmente são mediados pelo sistema imune, porém seus antígenos são desconhecidos 
↳ Incluem várias síndromes de neuropatias e miopatias inflamatórias 
P Muitos pacientes com síndromes típicas de DNPs não apresentam anticorpos detectáveis 
P Outros DNPs as causas ainda são obscuras 
P Clássicos → manifestações clínicas são exclusivas e frequentemente associadas ao câncer 
P Não clássicos → ocorrem frequentemente sem câncer e podem ser difíceis de identificar 
P É comum que apareçam sintomas antes de a presença de um tumor ser conhecida 
P A síndrome neurológica em geral evolui rapidamente, gerando graves déficits em curto período 
P Controle diligente melhora o prognóstico 
P SNC e gânglios das raízes dorsais → Suspeita baseia-se na combinação dos achados clínicos, radiológicos e do LCS 
↳ Anticorpos antineuronais ou antijunção neuromuscular podem ajudar, mas apenas 60-70% dos casos do DNC e 20% do 
SNP podem ser utilizados como diagnóstico 
↳ RNM e exame do LCR → Descartam complicações por disseminação direta do tumro (doença metastática e 
leptomeníngea) 
▪ LCR → Pleocitose leve a moderada (< 200 células mononucleares, predominantemente linfócitos) + ↑[proteínas] + 
uma presença variável de bandas oligoclonais 
↳ Biópsia → Difícil de obter, mas é útil para afastar outros distúrbios (ex: metástase) → os achados histopatológicos não 
são específicos de DNP 
P Nervos e músculos → Diagnóstico em geral é estabelecido com base em critérios clínicos, eletrofisiológicos e histopatológicos 
↳ A história clínica, os sintomas associados (p. ex., anorexia, perda ponderal) e o tipo de síndrome determinam os exames 
e o grau dos esforços necessários para demonstrar uma neoplasia 
↳ Os exames de imunofixação séricos e urinários devem ser considerados nos pacientes com neuropatia periférica de 
causa desconhecida 
↳ Nas neuropatias paraneoplásicas, os únicos anticorpos antineuronais úteis para o diagnóstico são o anti-CV2/CRMP5 e o 
anti-Hu 
▪ Se forem negativos, o diagnóstico baseia-se na demonstração do câncer e na exclusão de outros distúrbios 
neurológicos relacionados ou independentes do câncer 
↳ TC + PET corporal → Normalmente revela tumores não detectados por outros exames 
↳ US, TC ou RNM de abdômen → Para tumores de células da linhagem germinativa de testículos e teratomas de ovário 
▪ Podem detectar tumores não detectados por PET 
P Encefalomielite → processo inflamatório com envolvimento multifocal do sistema nervoso, incluindo cérebro, tronco 
encefálico, cerebelo e medula espinal 
↳ Frequentemente associado à disfunção autônoma e dos gânglios das raízes dorsais 
↳ Manifestações clínicas são determinadas pelas áreas predominantemente afetadas, porém os exames histopatológicos 
quase sempre revelam anormalidades além das regiões sintomáticas 
↳ Arritmias cardíacas, hipotensão postural ou hipoventilação central são causas frequentes de morte em pacientes com 
encefalomielite 
P Síndromes clínico-patológicas → podem ocorrer de maneira isolada ou associada 
↳ Encefalite cortical → pode se apresentar como “epilepsia parcial contínua” 
↳ Encefalite límbica → confusão, depressão, agitação, ansiedade, graves déficits de memória de curto prazo, convulsões 
parciais complexas e, algumas vezes, demência 
▪ RNM → anormalidades do lobo temporal medial unilaterais ou bilaterais 
↳ Encefalite do tronco cerebral → distúrbios do movimento dos olhos (nistagmo, opsoclono, paresias supranucleares ou 
nucleares), paresia de nervo craniano, disartria, disfagia e disfunção autônoma central 
↳ Marcha cerebelar e ataxia límbica 
↳ Mielite → sintomas do neurônio motor superior e inferior, mioclono, rigidez muscular e espasmos 
↳ Disfunção autônoma → resultante do comprometimento do eixo neural em vários níveis, incluindo hipotálamo, tronco 
cerebral e nervos autônomos 
P Costumam estar associadas ao CPPC 
↳ Costumam ter anticorpos anti-Hu no soro e no LCS 
P Anticorpos contra as proteínas Ma → encefalite límbica, hipotalâmica e do tronco encefálico 
P Tratamento → maioria responde mal ao tratamento↳ Às vezes, ocorre estabilização dos sintomas ou melhora neurológica parcial, em particular se houver resposta satisfatória 
do tumor ao tratamento 
↳ Muitos especialistas recomendam tratamento inicial com glicocorticoides 
↳ Se não ocorrer resposta em vários dias, pode-se tentar imunoglobulinas intravenosas (IgIV) ou plasmaférese e, a seguir, 
imunossupressão com rituximabe ou ciclofosfamida 
P Podem ocorrer associados ou não ao tumor 
P Algumas síndromes predominam em jovens e crianças 
P Independente da gravidade dos sintomas, os pacientes em geral respondem ao tratamento do tumor, se ele for conhecido, e 
à imunoterapia 
 
1. ENCEFALITE COM ANTICORPOS CONTRA NMDA 
↳ Mulheres jovens e crianças normalmente 
↳ Sintomas progressivos → pródromo de processo viral → aparecimento de sintomas psiquiátricos graves, perda de 
memória, convulsões, redução do nível de consciência, discinesia de tronco, membros e orofacial, irritabilidade 
autônoma e hipoventilação 
↳ Maioria apresenta uma síndrome intratecal de anticorpos 
↳ 46% dos pacientes a partir dos 12 anos apresentam teratomas ovarianos 
2. ENCEFALITE COM ANTICORPOS LGI1 
↳ Predomínio acima de 50 anos, 65% homens 
↳ Se apresenta com perda de memória e convulsões (encefalopatia límbica) + hiponatremia + disfunção do sono 
↳ <10% apresentam timoma 
3. ENCEFALITE COM ANTICORPOS CASPR2 
↳ Predomínio acima de 50 anos 
↳ Associada à síndrome de Morvan → encefalite, insônia, confusão, alucinações, disfunção autônoma e neuromiotonia 
↳ Cerca de 30-40% apresentam timoma 
4. ENCEFALITE COM ANTICORPOS ANTIRRECEPTOR GABAB 
↳ Associada a encefalite límbica e convulsões 
↳ 50% apresentam CPPC ou TU neuroendócrino do pulmão 
5. ENCEFALITE COM ANTICORPOS ANTIRRECEPTOR GABAA 
↳ Afeta crianças e adultos 
↳ Se AC em títulos elevados no soro e LCS → convulsões, estado epilético, muitas vezes necessitando a indução 
farmacológica ao coma 
↳ Baixos títulos → encefalite, convulsões, opsoclono ou síndrome da pessoa rígica 
↳ Alguns apresentam timoma 
6. ENCEFALITE COM ANTICORPOS ANTIRRECEPTOR DE AMPA 
↳ Afeta mulheres de meia-idade 
↳ Disfunção límbica aguda ou sintomas psiquiátricos importantes (menos frequente) 
↳ 70% com tumor subjacente no pulmão, mama ou timo 
7. ENCEFALITE COM ANTICORPOS ANTIRRECEPTOR DE GLYR 
↳ No geral ocorre sem associação a um tumor, embora alguns apresentem CA pulmão, timoma ou linfoma de Hodgkin 
8. ENCEFALITE COM ANTICORPOS CONTRA A DPPX 
↳ Sintomas de hiperexcitabilidade do SNC → agitação, alucinações, delírios paranoides, tremores, mioclono, nistagmo, 
convulsões e hiperecplexia 
↳ Diarreia, outros sintomas GI e perda importante de peso → sugerem presença de TU subjacente 
↳ Responde à imunoterapia 
P Anticorpos anti-VGCC e anti-SOX1 
P Mais comum das síndromes paraneoplásicas neurológicas 
P Uma das únicas síndromes com evidências diretas a apoiar o papel dos autoanticorpos na produção da doença clínica 
P Acomete 1% a 2% dos pacientes com CPPC, e 2/3 dos casos estão associados à neoplasia subjacente 
P Anticorpos anti-VGCC são encontrados no soro de mais de 85% dos pacientes com a síndrome 
P Anticorpos anti-SOX1 foram identificados no soro de mais de 60% dos pacientes com a síndrome 
P FISIOPATOLOGIA 
P Defeito na liberação dos neurotransmissores (acetilcolina) dos neurônios pré-sinápticos na junção neuromuscular e em outros 
locais 
↳ A liberação de acetilcolina é mediada pelo canal de cálcio do tipo P dependente de voltagem (VGCC) 
P Anticorpos anti-SOX1 → associa de maneira significativa à presença de CPPC 
↳ Parece ser um marcador relativamente específico de uma malignidade subjacente associada 
P Manifestações clínicas 
↳ Fraqueza muscular proximal nos membros inferiores, com melhora da força diversos segundos após uma contração 
voluntária mantida 
↳ Sintomas autônomos → secura da boca, ptose e impotência 
↳ Também apresentar disfunção do SNC associada, como encefalomielite, disfunção cerebelar e neuropatia periférica 
▪ Devido à atividade cruzada ou à presença de combinações de AC 
P Diagnóstico 
↳ Eletromiografia → aumento do potencial de ação do músculo com estímulo nervoso repetido superior a 10 Hz (o oposto 
da miastenia gravis) 
↳ Anticorpos SOX1 
P Tratamento → associação de plasmaférese, imunoglobulina intravenosa (IVIG) para ligar os anticorpos circulantes e 
imunossupressão (para remover os anticorpos e suprimir sua produção) 
↳ Tratamento do processo maligno subjacente 
▪ A remoção bem-sucedida da malignidade primária pode resultar na resolução dos sintomas 
↳ Piridostigmina, 3,4-diaminopiridina e guanidina → facilitam a transmissão neuromuscular 
P Anticorpos Anti-HU 
P Grupo de distúrbios heterogêneos que pode acometer os hemisférios cerebrais, o sistema límbico, cerebelo, tronco cerebral, 
raiz dorsal e gânglios autonômicos 
P Fisiopatologia 
↳ 75-80% estão associados ao CPPC 
↳ Maioria dos pacientes apresenta autoanticorpos antineuronais anti-HU circulantes 
↳ Perda de neurônios acompanhada de infiltração linfocítica perivascular e leptomeníngea 
P Manifestações clínicas 
↳ Redução da sensação de forma desigual ou assimétrica 
↳ Parestesias em queimação ou dolorosas 
↳ Ataxia sensorial com perda da propriocepção e da percepção da vibração 
↳ Os pacientes também se apresentam primariamente com degeneração cerebelar subaguda ou encefalite do tronco 
cerebral 
↳ Quase todos apresentam evidências de comprometimento multifocal do SNC e do gânglio da raiz dorsal 
P Diagnóstico 
↳ Com base clínica e auxiliado pelo achado de AC circulantes no soro 
↳ RNM em geral é normal 
↳ LCR pode mostrar altos níveis de proteínas com linfocitose 
P Evolução → deterioração, em um período de semanas a meses, com estabilização em um nível de grave incapacidade 
neurológica 
P Tratamento → No geral, os pacientes não respondem aos tratamentos 
↳ Alguns podem melhorar com imunossupressores (Prednisona e Ig IV) 
P Anticorpos Anti-YO 
P Em geral se apresenta como a manifestação inicial do câncer 
P 90% dos pacientes apresentam CA de mama ou outros tumores ginecológicos, CPPC ou doença de Hodgkin 
P Fisiopatologia → títulos elevados de anticorpos anticélulas de Purkinje, anti-Yo no soro e no LCR 
↳ A necropsia revela uma perda quase completa das células de Purkinje cerebelares, com infiltrados inflamatórios 
ocasionais 
P Manifestações clínicas → Frequentemente de início abrupto 
↳ Disartria, ataxia e disfunção oculomotora 
↳ EF → geralmente revela nistagmo com batimentos descendentes 
↳ Síndromes como a encefalomielite paraneoplásica ou a síndrome de miastenia de Lambert-Eaton podem ocorrer 
concomitantemente 
↳ Pródromos → tontura, oscilopsia, visão turva ou dupla, náuseas e vômitos 
P Diagnóstico → Sinais clínicos 
↳ Pode ser facilitado pela dosagem de AC circulantes → Entretanto, o AC anti-YO também é encontrado em uma variedade 
de distúrbios cerebelares sem evidência de câncer 
↳ LCR → pleocitose e um alto nível de proteína, ou o nível de proteína pode ser normal 
↳ RNM → atrofia cerebelar difusa (com o tempo), porém frequentemente estão normais. 
P Tratamento → O tratamento da neoplasia subjacente resulta, ocasionalmente, em melhora significativa da função cerebelar 
P O opsoclono é um distúrbio dos movimentos oculares caracterizado por uma série de movimentos curtos, rápidos, 
involuntários e caóticos que ocorrem em todas as direções do olhar 
P Tumores envolvidos → neoplasias de pulmão e mama em adultos, o neuroblastoma em crianças e o teratoma ovariano em 
adolescentes e mulheres jovens 
P Fisiopatologia → estudos sugerem que a desinibição do núcleo fastigial do cerebelo esteja envolvida. 
↳ Maioria não apresenta anticorpos antineuronais 
↳ Anti-RI → CA mama e ovário 
P Se o tratamento do tumor não for bem-sucedido, a síndrome neurológica em adultos muitas vezes evolui para encefalopatia, 
coma e morte 
P Tratamento → Tratamento do TU 
↳ Imunoterapia → para os sintomas 
P Rigidezmuscular progressiva, enrijecimento e espasmos dolorosos, desencadeados por estímulos auditivos, sensoriais ou 
emocionais 
P Rigidez envolve principalmente a parte inferior do tronco e as pernas 
P Síndrome do membro rígido → apenas uma extremidade é afetada 
P Os sintomas melhoram com o sono e o uso de anestésicos gerais 
P Exames eletrofisiológicos revelam atividade contínua das unidades motoras 
P Os anticorpos associados são direcionados contra proteínas (GAD, anfifisina) inibidoras de sinapse que utilizam o GABA ou a 
glicina como neurotransmissor 
↳ AC antififisina → indica uma etiologia paraneoplásica relacionada a CPPC ou câncer de mama 
↳ AC anti-GAD → muito mais frequentes em distúrbios não paraneoplásicos 
P Tratamento → Tratamento do TU 
↳ Glicocorticoides e medicamentos sintomáticos que potencializem a transmissão GABAérgica (diazepam, baclofeno, 
valproato de sódio, tiagabina, vigabatrina) 
P As neuropatias que ocorrem nos estágios avançados de câncer ou linfoma em geral causam déficits sensorimotores leves a 
moderados decorrentes de degeneração axônica de etiologia obscura 
↳ Com frequência são mascaradas por neurotoxicidade concomitante secundária à quimioterapia e outras terapias do 
câncer 
P Neuropatias que se desenvolvem em estágios iniciais do câncer frequentemente apresentam rápida progressão, algumas 
vezes com uma evolução de recidivas e remissões 
↳ Apresentam evidências de infiltrado inflamatório e perda axonal ou desmielinização 
↳ IgIV, plasmaférese ou glicocorticoides podem melhorar os sintomas 
P Gamopatias monoclonais malignas 
↳ Mieloma múltiplo e mieloma esclerótico associados às proteínas monoclonais IgG ou IgA 
▪ Mieloma esclerótico → metade manifesta uma neuropatia sensorimotora com déficits predominantemente 
motores, simulando uma neuropatia desmielinizante inflamatória crônica 
▪ Mieloma múltiplo → neuropatia sensorimotora ou sensorial (refratária ao tratamento) 
↳ Macroglobulinemia de Waldenström, linfoma de células B e leucemia linfocítica de células B crônica associada às 
proteínas monoclonais IgM 
▪ Macroglobulinemia de Waldenström → neuropatia sensorimotora simétrica distal, com comprometimento 
predominante das grandes fibras sensoriais 
↳ Podem causar neuropatia por compressão de raízes e plexos por metástases para os corpos vertebrais e a pelve, 
depósitos de proteína amiloide nos nervos periféricos e mecanismos paraneoplásicos 
↳ A variedade paraneoplásica exibe várias características distintivas 
P Vasculite de nervos e músculos → produz neuropatia sensorimotora axonal distal dolorosa, simétrica ou assimétrica, com 
fraqueza proximal variável 
↳ Afeta predominantemente homens idosos 
↳ VHS elevada + aumento [proteínas] no LCS 
↳ CPPC e linfoma são os principais tumores implicados 
↳ Glicocorticoides e ciclofosfamida 
P Hiperexcitabilidade de nervos periféricos (neuromiotonia, ou síndrome de Isaacs) → caracteriza-se por atividade 
espontânea e contínua das fibras musculares que se origina nos nervos periféricos 
↳ Cãibras, contrações musculares breves (fasciculações ou mioquimia), rigidez, relaxamento muscular retardado 
(pseudomiotonia) e espasmos carpais ou podálicos espontâneos ou provocados 
↳ Músculos afetados podem ser hipertróficos 
↳ Pode ocorrer disfunção do SNC, incluindo alterações do humor e do sono, alucinações e sintomas autônomos 
↳ A eletromiografia (EMG) evidencia fibrilações, fasciculações e descargas duplas, triplas ou múltiplas (mioquímicas) de 
unidades isoladas com alta frequência em cada série 
↳ Maioria dos casos de neuromiotonia isolada não apresenta anticorpos 
↳ Com frequência acontece na ausência de CA 
▪ Se paraneoplásico → timomas benignos e malignos e o CPPC são os tumores habituais 
↳ Fenitoína, carbamazepina e plasmaférese melhoram os sintomas. 
P Neuropatia autonômica paraneoplásicas → em geral aparece como um componente de outros distúrbios 
↳ Os pacientes podem desenvolver várias complicações graves e potencialmente fatais, tais como paresias gastrintestinais 
com pseudo-obstrução, arritmias cardíacas e hipotensão postural 
↳ Reações pupilares anormais, boca seca, anidrose, disfunção erétil e problemas no controle do esfíncter 
↳ CPPC, neoplasias de pâncreas ou testículo, tumores carcinoides e linfoma 
↳ Como os sintomas autônomos podem ser o quadro de apresentação da encefalomielite, deve-se pesquisar anticorpos 
anti-Hu e anti-CRMP5 séricos 
P Associação com uma neoplasia subjacente entre menos de 10% a 60% dos casos 
P A dermatomiosite foi mais intimamente associada a neoplasias 
↳ Aumento de 2-4x o risco de neoplasias 
↳ CA do pulmão, ovários, mama, trato gastrintestinal e testículos 
↳ A incidência real de neoplasia nos pacientes diagnosticados com dermatomiosite está provavelmente na faixa de 10-15% 
P Etiologia → Desconhecida 
↳ Entretanto, autoanticorpos para o músculo têm sido descritos 
P Diagnóstico → O diagnóstico de neoplasia é geralmente estabelecido no período de um ano antes ou após o diagnóstico de 
dermatomiosite 
↳ Uma duração superior da dermatomiosite sem o desenvolvimento do CA risco da associação entre as entidades 
P Envolve a retina e, com menor frequência, a úvea e os nervos 
P Retinopatia associada ao câncer → disfunção paraneoplásica de cones e bastonetes caracterizada por fotossensibilidade, 
perda progressiva da visão e da percepção das cores, escotomas centrais ou anelares, cegueira noturna e atenuação das 
respostas fotópicas e escotópicas no eletrorretinograma (ERG) 
P Tumor mais associado → CPPC 
P Tratamento → em geral não respondem ao tratamento, porém relataramse raras respostas a glicocorticoides, plasmaférese e 
IgIV 
Síndromes Dermatológicas 
P Incluem comprometimento direto da pele com tumor, assim como os efeitos distantes do câncer 
P As alterações cutâneas benignas podem ser o único sinal de síndromes genéticas que predispõem a maior risco de câncer 
durante a vida 
SÍNDROMES GENÉTICAS COM MANIFESTAÇÕES CUTÂNEAS ASSOCIADAS AO MAIOR RISCO DE CA 
SÍNDROME GENÉTICA LESÃO CUTÂNEA MUTAÇÃO GENÉTICA CA ASSOCIADOS 
De Torre (Muir-Torre) 
(ALTO) 
Múltiplos tumores de glândulas sebáceas, cânceres 
basocelulares 
Mutações nos genes do reparo de 
incompatibilidade do DNA, levando à 
instabilidade de microssatélite 
(MSH2, 2p22p21) 
Cânceres GI e GU 
De Gardner (ALTO) Múltiplos cistos epidérmicos/sebáceos de face e 
couro cabeludo, tumores cutâneos desmoides, 
osteomas da cabeça e pescoço, pólipos 
gastrintestinais 
Gene supressor do tumor coli da 
polipose adenomatosa (5q21q22) 
Cânceres GI 
De Cowden (ALTO) Múltiplos hamartomas cutâneos, de membranas 
mucosas (triquilemas) 
Gene supressor tumoral 
PTEN/MMAC1 
Mama, CA tireoide 
MEN 2B (ALTO) Múltiplos neuromas papilares na mucosa dos lábios, 
orofaringe, conjuntiva 
Protoconcogene receptor da tirosina 
quinase (RET) 
Carcinoma medular da tireoide, 
feocromocitoma 
Ataxia-telangiectasia 
(MÉDIO) 
Telangiectasias na face, conjuntiva Gene ATM (11q22-23) Linfomas 
De Bloom (MÉDIO) Vermelhidão telangiectásica da pele em áreas 
fotoexpostas, crescimento defeituoso 
Gene helicase do DNA (RECQL3) Leucemias, linfomas 
 
P A identificação dessas síndromes é crítica para detecção, diagnóstico precoce e aconselhamento genético dos membros da 
família acometidos. 
P Pode ser difícil confirmar as associações entre as síndromes cutâneas e as neoplasias subjacentes 
P O diagnóstico dessas condições cutâneas e o CA deve ser feito na mesma ocasião 
P Algumas síndromes de lesões cutâneas estão quase sempre associadas a neoplasias 
↳ Lesão cutânea quase sempre associada ao CA → investigação voltada para o diagnóstico do TU 
↳ Alteração comum ocasionalmente associada ao CA → exame físico cuidadoso para investigação de CA, com a percepção 
do aumento dessa possível associação com o passar do tempo 
P As biópsias das lesões cutâneas geralmente são inespecíficas 
P Raramente é visto a formação de autoanticorpos relacionados com o TUP Diagnóstico → achados clínicos característicos + achados patológicos (ex: deposição de IgG e C3 na membrana basal da pele) 
+ achados de uma neoplasia subjacente 
 
 
 
P Patogênese não esclarecida 
P O tumor pode produzir fatores que ativam os fatores de crescimento semelhantes à insulina ou o receptor da insulina na pele 
P Provoca hiperpigmentação e espessamento 
P Sua incidência em adultos mais velhos, especialmente quando inclui lesões mucosas, está fortemente relacionada com 
neoplasias do TGI, assim como com outros adenocarcinomas 
P Manifestações clínicas → Lesões de aspecto aveludado, verrucoso, hiperpigmentadas no pescoço, axilas, virilhas e 
membranas mucosas, inclusive lábios, região periocular e ânus 
P Tratamento → lesões frequentemente regridem com o tratamento bem-sucedido do tumor subjacente 
P Primariamente associada a linfomas, outras doenças linfoproliferativas e tumores do timo 
P Fisiopatologia → Títulos elevados de auto-AC que reagem contra antígenos tumorais + reações cruzadas com antígenos na 
junção das células epidérmicas 
↳ Imunofluorescência indireta → deposição de IgG e C3 na superfície dos queratinócitos e na membrana basal 
↳ Os títulos de anticorpos podem se correlacionar com a gravidade da doença cutânea e sua resposta à terapia. 
P Manifestações clínicas → lesões ulcerativas e vesiculosas mucocutâneas com acantólise 
P Diagnóstico 
↳ Critérios específicos MAIORES: 
▪ Erupção cutânea polimórfica, simultânea a uma neoplasia 
▪ Padrão específico de imunoprecipitação no estudo do soro 
↳ Critérios MENORES: 
▪ Evidências histológicas de acantólise 
▪ Coloração intercelular e de membrana basal com AC contra IgG e C3 na imunofluorescência direta 
▪ Imunofluorescência indireta com AC contra a desmoplaquina em urotélio de camundongos 
↳ O seu desenvolvimento em pacientes com linfoma, leucemia linfocítica crônica, doença de Castleman e outras 
neoplasias se associa a comprometimento pulmonar 
P Também chamada de acroceratose paraneoplásicas 
↳ Devido à localização característica das lesões hiperceratosas nas palmas e plantas 
P Encontrada em associação com o carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço, assim como com outras neoplasias 
que comprometem a orofaringe ou laringe 
P É uma erupção papuloescamosa 
P Fisopatologia → Acredita-se que seja provocada por AC voltados contra o TU em reação cruzada com os ceratinócitos ou 
antígenos da membrana basal ou por uma resposta imunológica mediada por células T aos antígenos epidérmicos 
semelhantes ao tumor 
P Manifestações clínicas → Placas semelhantes ao das placas de psoríase, mas em localizações inesperadas (orelhas, unhas, 
dedos, palmas e plantas) 
↳ Estas lesões podem anteceder o diagnóstico de uma neoplasia em até um ano, e podem evoluir em paralelo com o 
tumor subjacente 
P Diagnóstico → Envolve a exclusão das variantes acrais benignas da psoríase 
Síndromes Reumatológicas 
P Podem ser classificadas como cutâneas com artrite, articulares ou vasculíticas 
P Podem coincidir com o diagnóstico da malignidade ou precedê-lo por diversos anos, embora quanto mais longo for o intervalo 
entre os diagnósticos, menos provável será a associação com o câncer 
P Pode existir maior risco de neoplasia subsequente em pacientes com uma diversidade de doenças reumatológicas 
P Manifestações clínicas 
↳ Início rápido 
↳ Idade avançada no momento do diagnóstico (>50 anos) 
↳ Sorologias negativas 
↳ Derrames caracterizados pela ausência de marcados inflamatórios 
P Diagnóstico → EF + Exames laboratoriais + Exames radiológicos 
P Uma das síndromes paraneoplásicas mais comuns e mais específicas 
P Pode acometer até 10% dos pacientes com adenocarcinoma do pulmão 
↳ Também é encontrada em uma variedade de outras neoplasias pulmonares, 
inclusive metástases pulmonares 
P Manifestações clínicas 
↳ Oligoartrite ou poliartrite das articulações distais com baqueteamento 
↳ Periostite dolorosa dos ossos longos distais 
↳ Derrames sinoviais não inflamatórios 
P Estudos laboratoriais → Elevação na velocidade de hemossedimentação 
P RX tórax → ossificação linear dos ossos longos separados por uma zona 
radiolucente a partir do córtex subjacente 
P Tratamento → sintomático (anti-inflamatórios) 
↳ Tratamento do TU subjacente pode melhorar os sintomas 
Síndrome De POEMS 
P Polineuropatia, Organomegalia, Endocrinopatia, proteína Monoclonal e alterações cutâneas sugestivas de Esclerodermia 
P Condição rara 
P Apresenta características de todas as três síndromes paraneoplásicas devido aos efeitos de uma paraproteína circulante 
Síndromes Renais 
P O comprometimento renal no quadro de neoplasia pode se dever à infiltração direta do tumor do parênquima renal ou, com 
menor frequência, a uma síndrome paraneoplásicas 
P Síndromes paraneoplásicas 
↳ Podem ser diretamente causadas pela produção hormonal relacionada com o tumor 
↳ Podem envolver diretamente o glomérulo ou a microvascularização 
↳ Podem estar relacionadas com as proteínas produzidas pelo tumor (p. ex., amiloide, paraproteínas) 
↳ Podem ser causadas por distúrbios eletrolíticos (hiponatremia, hiperuricemia) 
▪ A hiponatremia em função da síndrome da secreção de hormônio antidiurético inapropriada (SIADH) é comumente 
associada à CPPC limitada e de estágio avançado 
P Síndrome mais claramente relacionada com neoplasias é a glomerulonefrite pneudomembranosa, que se caracteriza por: 
↳ Proteinúria na faixa da síndrome nefrótica 
↳ Edema 
↳ Hipoalbuminemia 
↳ Hematúria microscópica 
↳ Hipertensão 
↳ Aumento do risco de trombose 
P Tumores associados → Adenocarcinoma de pulmão, mama, estômago e outros 
P Patologia → consiste no espessamento da membrana basal glomerular, devido à deposição subepitelial do antígeno tumoral 
que reagiu com imunoglobulinas circulantes (IgG) e complementos 
P Outras lesões glomerulares mínimas → alterações e nefropatia agravando distúrbios linfoproliferativos, especialmente a 
doença de Hodgkin; glomerulonefrite associada a doenças linfoplasmacíticas e outras glomerulopatias (inclusive síndrome 
nefrótica e doença com alteração mínima) associadas a diversas doenças malignas 
P Diagnóstico 
↳ Biópsia → demonstra o depósito de complexo imune 
↳ + Evolução em paralelo com uma doença maligna 
P É incomum 
P Pode se dever à vasculite ou à microangiopatia 
↳ Vasculite → pode ser causada por crioglobulinemia nos pacientes com carcinoma hepatocelular relacionado com a 
hepatite C ou, raramente, nos pacientes com gamopatia monoclonal IgA em associação com câncer de pulmão 
↳ Microangiopatia trombótica (síndrome urêmica hemolítica) ou microangiopatia trombótica trombocitopênica → mais 
frequentemente uma complicação da QT, mas também pode ser observada em associação com uma variedade de 
adenocarcinomas, assim como com leucemia promielocítica 
P Etiologia desconhecida 
P Tratamento → Tratamento da neoplasia subjacente 
↳ Pode haver indicação de plasmaférese 
Hepatopatia 
P Distúrbio raro 
P Disfunção hepática + ↑enzimas hepáticas + anormalidades na função sintética, com febre e perda de peso 
P Associada ao carcinoma renal de células claras 
P Fisiopatologia → Efeitos autoimunes ou toxicidade direta dos produtos relacionados com o TU 
P Tratamento → ressecção do TU 
Febre e Caquexia 
P Febre, sudorese noturna e caquexia são sintomas inespecíficos que podem sugerir uma neoplasia subjacente 
P Febre → vista com maior frequência em associação com doenças linfoproliferativas, CA células renais e leucemias 
P Caquexia (síndrome do consumo tumoral) → provavelmente a síndrome paraneoplásicas mais comum, acometendo até 80% 
dos pacientes com CA 
P Fisiopatologia 
↳ Citocinas induzem a febre e a caquexia 
↳ TNF-α, interleucinas (inclusive IL-1 e IL-6) e interferon-γ são produzidos diretamente pelo tumor ou pelas células 
hospedeiras normais, como os macrófagos, em resposta à inflamação, e resultam em um estado catabólico 
↳ As citocinaspodem produzir febre diretamente pela ação no centro hipotalâmico termorregulador 
↳ A caquexia pode ser causada ou agravada pelos efeitos colaterais do tratamento do câncer, pelo bloqueio intestinal ou 
pela má absorção causada pela infiltração do tumor, e até mesmo por depressão 
▪ Parece ser causada por uma combinação de consumo proteico, má absorção, desregulação imune e aumento do 
ciclo da glicose consequente ao aumento do consumo induzido pelo tumor 
P Manifestações clínicas 
↳ Febre → geralmente cíclica, podendo estar associada à sudorese noturna profusa 
↳ Caquexia→ anorexia, consumo muscular, perda de tecido subcutâneo e cansaço 
P Tratamento 
↳ Febre → Tratamento do TU subjacente 
▪ O retorno da febre geralmente assinala uma reicidiva 
▪ Quando tratamento do TU não é possível/ineficaz → AINES ou anti-inflamatórios esteroidais todos os dias 
↳ Caquexia → Tratamento do TU subjacente 
▪ A maioria dos pacientes tem doença avançada, para qual o tratamento resulta em um sucesso modesto, na melhor 
das hipóteses 
▪ Acetato de megestrol e Dronabinol (Marinol)→ pode melhorar significativamente o apetite, aumenta o ganho de 
peso 
K O Marinol tem como princípio ativo o Delta-9-THC sintético, principal composto da Cannabis sativa (maconha) 
e seu uso terapêutico ainda não foi autorizado no BR 
▪ Corticoides → pode ser útil