RESUMO SOBRE ANALGÉSICOS OPIÓIDES

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Farmacologia I Odontologia UFPR 
ANALGÉSICOS OPIÓIDES – FÁRMACOS SEMELHANTES À MORFINA 
- O termo opióide aplica-se a qualquer substância, endógena ou sintética, que produza efeitos semelhantes ao da 
morfina, que sejam bloqueados por antagonistas como a naloxona; Já o termo opiáceo fica restrito aos sintéticos 
semelhantes a morfina, com estruturas não peptídicas; 
- O ópio é um extrato do suco da papoula, que tem sido usado com finalidades medicinais e sociais há milhares de 
anos, como agente para produzir euforia, analgesia, sono e para impedir diarreia; 
- O ópio contém muitos alcaloides relacionados á morfina; 
- Além dos compostos semelhantes a morfina, o ópio contém também papaverina, 
um relaxante da musculatura lisa; 
- Depois da estrutura da morfina ter sido determinada em 1902, muitos compostos 
opiáceos semi-sintéticos (produzidos por modificação química da morfina) e 
inteiramente sintéticos foram estudados; 
- Os principais grupos de fármacos discutidos nesse tópico são os análogos da 
morfina (sintetizados a partir dela), como a codeína, diamorfina (heroína), 
naloxona.. 
E os derivados sintéticos com estrutura não relacionada à da morfina, porém, com 
efeitos farmacológicos semelhantes, que é o caso da fentanila, metadona, 
pentazocina, brupenorfina; 
- Os analgésicos opioides podem ser administrados por via oral, parenteral ou intratectal para produzir analgesia; 
 
 Critérios para escolha do fármaco analgésico 
→Intensidade da dor: fraca, moderada ou forte 
- Considerados como opioides fracos 
estão o tramadol e codeína por 
exemplo, já como opioides fortes há a 
morfina, metadona, fentanil, oxidona.. 
 
- Em todos os “degraus” de dor podem 
ser utilizados as drogas adjuvantes, que 
não são drogas usualmente analgésicas, 
mas que podem dependendo a situação 
serem utilizadas para a dor; 
 
→Natureza da dor: inflamatória, 
neuropática ou mista. 
- Para dores de natureza inflamatória geralmente são indicados os AINES e AIES; 
- Dores neuropáticas/mistas: antidepressivos, anticonvulsivantes, opioides.. 
A dor neuropática é causada por alguns distúrbios do SNC, como AVC e esclerose múltipla, ou com afecções 
associadas a lesão de nervos periféricos, como traumas mecânicos, neuropatia diabética ou infecção por herpes 
zoster. 
Os mecanismos fisiopatológicos subjacentes a esse tipo de dor ainda são pouco entendidos, embora acredite-se que 
a atividade espontânea nos neurônios sensitivos lesados, em razão do aumento de canais de sódio, possa ser um 
fator. 
A dor neuropática é um componente de muitos tipos de dores clinicas, e é difícil de controlar com analgésicos 
convencionais, necessitando de uma união de diversos medicamentos. 
Os pacientes com dor neuropática geralmente apresentam hiperalgesia, que é a sensibilidade exacerbada, e 
alodinia, que é sentir dor por estímulos que normalmente são inócuos. 
 
→Riscos dos fármacos: interações medicamentosas, efeitos colaterais, insuficiência renal ou hepática; 
 
 Opióides endógenos 
 
- Os opioides endógenos (encefalinas, dinorfinas e endorfinas) possuem sítios de ligação específicos no cérebro, que 
são chamados de receptores opioides; 
- Durantes momentos de alto stress, o corpo humano é inundado de opioides endógenos, que atuam em uma via 
inibitória da dor, e por conta disso durante esses momentos a dor é menos sentida (ex: soldado que tem o braço 
cortado durante a guerra e continua lutando); 
- Da mesma forma, durante momentos de prazer, também são liberados opioides endógenos (ex: exercício físico – 
alta liberação de endorfina); 
- Três tipos de receptores opioides ( µ - 1 e 2, δ – 1,2 e 3, e k – 1 e 2), todos acoplados a proteína Gi (diminui níveis 
de AMPc), medeiam os principais efeitos farmacológicos dos opiáceos; 
- Os receptores do tipo µ são os responsáveis pela maioria dos efeitos analgésicos dos opioides, e por alguns efeitos 
adversos importantes; A maioria dos opioides analgésicos é de agonistas dos receptores µ; 
 
→Receptor µ: endorfina > encefalina > dinorfina. Relacionado com analgesia, sedação, inibição respiratória, 
constipação, modulação da liberação de hormônios e neurotransmissores; 
→Receptor δ: encefalina > endorfina > dinorfina. Analgesia e modulação da liberação de hormônios e 
neurotransmissores; 
→Receptor k: dinorfina > endorfina > encefalina. Analgesia, efeitos psicomiméticos e constipação. 
 
 Agonistas e antagonistas 
 
Os opiáceos variam não somente em sua especificidade para receptores, mas também em sua eficácia nos diferentes 
tipos de receptor. Deste modo, alguns agentes atuam como agonistas em um tipo de receptor e antagonistas ou 
agonistas parciais em outro, produzindo um quadro farmacológico muito complexo. São reconhecidas três 
categorias farmacológicas principais: 
→Agonistas puros: inclui a maioria dos fármacos típicos semelhantes a morfina. Todos tem alta afinidade pelos 
receptores µ e em geral, afinidade mais baixa pelos sítios δ e k. 
Exemplos: morfina, metadona, codeína, fentanil, etorfina.. 
 
→Agonistas parciais: combinam um grau de atividade agonista e antagonista em diferentes receptores. 
Ex: pentazocina, nalbufina, nalorfina, buprenorfina.. 
 
→Antagonistas: produzem muito pouco efeito quando dados isoladamente, mas bloqueiam os efeitos dos opiáceos 
(administrados em caso de superdosagem por exemplo); 
Ex: naloxona e naltrexona; 
 
Os opioides podem ser classificados também quanto sua potência analgésica: 
“Fracos”: codeína, propoxifeno e tramadol; 
Potentes: morfina, metadona, fentanil, oxicodona, petidina, puprenofina; 
 
 Mecanismos de ação dos opiáceos 
 
→Ações celulares: os receptores de opioides pertencem à família de receptores acoplados a proteína Gi, inibindo a 
adenilil-ciclase e assim reduzindo o conteúdo intracelular de AMPc. Isso afeta secundariamente as vias da 
fosforilação de proteínas e, dessa forma, a função celular. 
A diminuição de AMPc também exerce efeitos sobre os canais iônicos. Ocorre uma maior abertura de canais de K, 
havendo um efluxo de K no neurônio pós-sináptico (hiperpolarização), e também a inibição da abertura de canais de 
Ca++, diminuindo a liberação de neurotransmissores. Esses efeitos reduzem a excitabilidade neuronal, tendo então 
um efeito global inibitório a nível celular. 
Com o uso de opioides, o potencial de membrana de repouso das células é levado para um valor mais baixo 
(hiperpolariza), e então é mais difícil de um estimulo atingir o limiar e gerar um potencial de ação; 
→Efeitos sobre a via de modulação endógena da dor: 
O estimulo doloroso recebido pelos nociceptores chega á medula espinhal, via neurônio do gânglio da raiz dorsal, 
que se projeta para o bulbo, tálamo e então para o córtex, transmitindo a informação. 
Existem controles inibitórios descendentes, que controlam a transmissão de impulsos no corno posterior. Uma parte 
do mesencéfalo, chamada de substancia cinzenta periaquedutal (CPA), recebe aferências de muitas outras regiões 
cerebrais, se projeta para o núcleo da rafe no bulbo e então para o corno posterior da medula, e exerce influência 
inibitória sobre a transmissão nervosa. A CPA é rica em neurônios contendo encefalina, que atua nessa via inibitória 
descendente da dor. 
Essa via inibitória, no entanto, geralmente está controlada por neurônios GABAérgicos liberando neurotransmissor 
inibitório. Quando se toma um opioide, essa via de inibição é desativada, e a CPA estimulada, liberando mais 
endorfina e havendo uma maior atividade da via inibitória descendente da dor, e consequentemente a analgesia. 
Durante situações de luta ou fuga também, a amigdala percebe a informação e a envia para a CPA para que haja 
uma liberação muito maior de endorfina, e a via seja mais ativada. 
 
** Fármacos atípicos: 
Tramadol e tapentadol: - bloqueiam a recaptação de serotonina e o transportador de norepinefrina, que são 
importantes no circuito da dor; 
- são agonistas fracosde µ; 
- únicos usados no tratamento de dores neuropáticas; 
- menos efeitos colaterais. 
 
 Aplicações dos opioides 
→Analgesia na maioria dos tipos de dores agudas e crônicas; 
- Melhor na presença de dor intensa e constante; 
- Diminuem a sensação desagradável da dor; 
→Euforia – potente sensação de contentamento e bem-estar, o que é um importante componente de seus efeitos 
analgésicos, porque a agitacao e ansiedade associadas a uma doença dolorosa ou trauma, são assim reduzidas; 
→Depressão do reflexo da tosse – atuam no centro da tosse no bulbo, especialmente a codeína; 
→ Antagonistas opioides (ex: naloxona) podem ser utilizados no caso de superdosagem de opioides. Características 
de quem teve uma intoxicação por opioide é a depressão respiratória, miose e coma. 
→Envenenamentos – apomorfina (indução de vômitos); 
→Tratamento de dependência à morfina e dimorfina – metadona (na presença de metadona, uma injeção de 
morfina não causa a euforia normal); 
 
 Tolerância e dependência 
Tolerância: aumento da dose necessária para produzir algum efeito farmacológico; 
É um efeito geral dos ligantes de receptores opioides, independentemente do tipo de receptor sobre o qual atuem; 
A tolerância estende-se a maioria dos efeitos farmacológicos, incluindo analgesia, emese, euforia e depressão 
respiratória, mas afeta muito menos as ações constipantes e constritora da pupila. 
Portanto, os dependentes podem tomar dose 50 vezes acima da dose analgésica normal da morfina com depressão 
respiratória relativamente pequena, mas acentuadas constipações e constrição pupilar; 
 
Dependência física: a dependência física caracteriza-se por síndrome de abstinência nítida. A retirada abrupta de um 
opioide depois da sua administração crônica por alguns dias causa aumento da irritabilidade, perda de peso e vários 
padrões anômalos de comportamento, como estremecimento do corpo, contorções, saltos e sinais de agressividade. 
Essas reações diminuem depois de alguns dias, e são muito menos intensas se a retirada do opioide for gradual; 
Dependência psicológica (desejo compulsivo que dura meses ou anos) dificilmente ocorre em pacientes que estejam 
recebendo opioides como analgésicos. 
 
 Aspectos farmacocinéticos 
Absorção: possuem boa absorção, e podem ser administrados por via oral, intravenosa, subcutânea e muscular; 
A maioria dos opioides passa por um extenso metabolismo de primeira passagem, sendo então menos potentes 
quando tomados por via oral e não injetados. 
A codeína e oxicodona são exceções, tendo um menor efeito de primeira passagem, sendo normalmente 
administradas por via oral; 
 
Distribuição: possuem alta taxa de ligação a proteínas plasmáticas, se distribuem mais rapidamente em tecidos mais 
perfundidos (cérebro, pulmões, fígado, rim e baço) 
Possuem reservatório em musculo esquelético e tecido adiposo; 
 
Metabolismo: 
- Conjugação com glicuronídeo, formando um metabolito mais polar e de mais fácil excreção; No caso da morfina, 
após sua conjugação com glicuronídeo, um metabolito ativo ainda é formado, que possui efeito analgésico ainda 
maior que a morfina; 
- Hidrolise por esterases: heroína (diamorfina) →monacetilmorfina → morfina. A heroína pode ser usada como 
alternativa para pessoas viciadas em morfina durante crises de abstinência; 
- Oxidação hepática – P450 
Merperidina é contraindicada para pessoas com disfunção renal pois pode haver acúmulo do seu metabolito; 
 
 Excreção: renal 
 
 Efeitos adversos 
→Sedação: afeta funções corticais, dificuldade de concentração, sonolência; 
→Diminui ansiedade, sentimento de tranquilidade, elevação de humor e euforia em alguns pacientes; 
→Depressão do reflexo da tosse (não produtivas) por meio de efeito direto no bulbo; 
→Miose: ação excitatória em fibras parassimpáticas; 
→Náusea e vômito: estimulação direta da zona deflagradora quimiorreceptora para emese no bulbo. 
→Depressão respiratória: diminuição da responsividade ao CO2, que indica as mudanças que devem ser feitas na 
frequência de respiração nos centros respiratórios do tronco cerebral; 
→Rubor e alergia na pele: aumento de liberação de histamina e degranulação de mastócitos; 
→Efeitos cardíacos: diminuição da pressão arterial (hipotensão) devido a vasodilatação induzida pela histamina; 
→Constipação: inibem a liberação de Ach envolvida na indução da motilidade intestinal;