Baixa estatura aula slides

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A GENÉTICA 
DA BAIXA ESTATURA 
Reuniões Teóricas da Residência em Genética Médica 
Anna Karolinne – R1 
ARTIGOS DE REFERÊNCIA 
Acesso ao artigo original 
 https://www.karger.com/Article/FullText/442350 
 
2 
Acesso ao artigo original 
https://www.researchgate.net/publication/335783050_Di
agnosis_Genetics_and_Therapy_of_Short_Stature_in_C
hildren_A_Growth_Hormone_Research_Society_Interna
tional_Perspective 
https://www.karger.com/Article/FullText/442350
https://www.researchgate.net/publication/335783050_Diagnosis_Genetics_and_Therapy_of_Short_Stature_in_Children_A_Growth_Hormone_Research_Society_International_Perspective
https://www.researchgate.net/publication/335783050_Diagnosis_Genetics_and_Therapy_of_Short_Stature_in_Children_A_Growth_Hormone_Research_Society_International_Perspective
https://www.researchgate.net/publication/335783050_Diagnosis_Genetics_and_Therapy_of_Short_Stature_in_Children_A_Growth_Hormone_Research_Society_International_Perspective
https://www.researchgate.net/publication/335783050_Diagnosis_Genetics_and_Therapy_of_Short_Stature_in_Children_A_Growth_Hormone_Research_Society_International_Perspective
Conceitos Iniciais 
Definições e considerações na avaliação clínica 1 
3 
DEFININDO BAIXA ESTATURA 
◉ Altura é de 2 desvios-padrão (DP) ou mais 
abaixo da média para crianças desse sexo e 
idade. 
◉ Lembrar que a curva é uma média da 
população 
◉ População de origem e etnia 
◉ Canal familiar 
◉ Variante da normalidade X Doença 
 
4 
5 
CANAL FAMILIAR 
◉ Avaliar altura dos pais 
◉ Fazer o cálculo da altura 
esperada 
◉ Calcular o intervalo de 
estatura 
◉ Colocar na curva 
 
6 
CAUSAS DE BAIXA ESTATURA 
Cromossomopatias, doenças 
gênicas, rearranjos, indels 
1% 
Alterações hormonais 
1% 
Anemias, parasitoses, 
nutrição, privação 
psicossocial, TCE, hipóxia 
hipofisária 
94 a 95% 
Asma, anemia falciforme, 
doença renal crônica, doença 
celíaca, fibrose cística, 
cardiopatias, neoplasias 
3% 
7 
Pré Natal 
Infecções congênitas 
Exposição a teratógenos 
Insuf placentária 
 
FATORES AVALIADOS NA ANAMNESE 
8 
Hábitos e condições 
Nutrição 
Sono adequado 
Internações frequentes 
Medicações em uso 
 
História Familiar 
Baixa estatura familiar 
Doenças comuns na família 
Origem da família 
Proporções Corporais 
Proporcionalidade, conceitos e nominações 2 
9 
PROPORCIONALIDADE CORPORAL 
◉ O corpo humano tem uma 
proporcionalidade. 
◉ Razão entre segmento superior e 
inferior 
◉ RN: S/I = 1.7 
◉ 3 anos: S/I = 1.3 
◉ > 7 anos: S/I = 1 
 
 
10 
Sínfise Púbica 
Segmento 
superior 
Segmento 
inferior 
HARMONIA DA NATUREZA 
11 
NOMENCLATURA DAS ANOMALIAS 
12 
13 
AVALIAÇÃO INICIAL 
Crescimento Linear 
Fatores biológicos que influenciam 3 
14 
INTERAÇÃO ENTRE SISTEMAS 
Mecanismos endócrinos: 
◉ Estimulação da condrogênese: hormônio do 
crescimento (GH), fator de crescimento 
semelhante a insulina 1 (IGF-1), andrógenos e 
hormônio da tireoide. 
◉ OBS: estrógenos promovem o crescimento 
linear porém aceleram a senescência dos 
condrócitos  fusão das placas de 
crescimento. 
◉ Inibem a condrogênese: glicocorticoides 
15 
INTERAÇÃO ENTRE SISTEMAS 
Citocinas pró-inflamatórias: 
◉ Fazem a regulação negativa da placa de 
crescimento. 
◉ Elevadas em doenças inflamatórias 
crônicas 
◉ Atrasam o crescimento linear 
◉ Atrasam a senescência da placa  
permite o crescimento após a resolução 
do status pró-inflamatório. 
16 
CONDROGÊNESE DA PLACA DE CRESCIMENTO 
◉ Diferenciação dos condrócitos na 
placa de crescimento: 
◉ Via de sinalização de Ras-MAPK 
(Receptor tirosino-quinase (RTK) 
/ Ras GTPase / MAP quinase 
(MAPK) 
◉ Fatores de transcrição SOX-5, 
SOX-6 E SOX-9  reguladores 
críticos de condrócitos por 
diferenciação. 
 
 
 
17 
VIA RAS-MAPK 
◉ Via de sinalização celular 
◉ Gera a fosforilação do ERK que 
resulta em sua ativação  
fosforilação a justante de diversos 
alvos envolvidos na proliferação 
celular. 
◉ Relacionado ao crescimento celular 
◉ Neoplasias 
◉ RASopatias 
18 
SOX GENES 
◉ Família de fatores de transcrição que se ligam a uma superfamília de 
genes caracterizados por uma sequencia homóloga chamada HMG-
Box (grupo de alta mobilidade) 
◉ HMG-Box: domínio de ligação ao DNA altamente conservada entre as 
espécies. 
◉ Os genes SOX possuem um HMG-Box do gene SRY (SOX significa caixa 
HMG relacionada ao SRY - SRY-related HMG-box). 
◉ Existem 20 genes SOX em humanos, mostrando pelo menos 50% de 
homologia com os aminoácidos HMG-Box do SRY. 
◉ Funções no desenvolvimento embrionário de diversos tecidos 
 
 
 19 
SOX GENES 
◉ HMG-Box dobra o DNA de tal forma que a região promotora fica 
exposta, em genes importantes para a produção de proteínas 
estruturais. 
◉ Perda de função no SOX9 (Chr 17): displasia campomélica. 
◉ SOX 9  expresso no tecido esquelético primordial  regula a expressão 
do colágeno tipo II 
◉ SOX 9 também é expresso nas cristas genitais e gônadas iniciais. 
◉ Arqueamento de ossos longos e reversão do sexo em homens 
◉ SOX 10 (Chr 22)  Sd Waardenburg  alta incidência de Hirschsprung 
 
 
 
 
 
 
20 
GENE SHOX 
21 
C
a
m
p
o
m
e
li
c
 
d
y
s
p
la
s
ia
 
PROCESSOS CELULARES FUNDAMENTAIS 
◉ Mutações em genes que codificam processos 
celulares fundamentais podem gerar baixa 
estatura por deficiência de crescimento 
celular. 
◉ 3M syndrome: CUL7, OBSL1 e CCDC8. 
■ Os produtos destes três genes formam 
um complexo que tem um papel crítico 
na manutenção da integridade de 
microtúbulos; defeitos nestes genes 
conduzem à divisão celular aberrante. 
22 
Mutações no gene 
CUL7 
PROCESSOS CELULARES FUNDAMENTAIS 
◉ Centrossomo: 
◉ Nanismo primordial osteodisplásico tipo II  mutação na 
pericentrina 
◉ Seckel  proteínas centrossomais CENP-J, CEP152 e CEP63 
◉ Complexo de pré-replicação do DNA 
◉ Síndrome Meier-Gorlin  atrasa o processo de divisão celular 
◉ Defeitos no reparo de DNA 
◉ Síndrome de Cockayne (gene ERCC6 e ERCC8) e síndrome de 
Bloom (gene BLM - RecQ helicases) 
23 
Doenças Genéticas 
Exemplos de doenças genéticas com baixa estatura 4 
24 
CROMOSSOMOPATIAS 
25 
Down Turner 4p- 
Wolf- Hirschhorn 
5p- 
Cri du chat 
SÍNDROME DE TURNER 
◉ Chr X ausente ou estruturalmente 
alterado. 
◉ Não há gene descrito como 
causador de todas as alterações 
encontradas 
◉ Gene SHOX  baixa estatura e 
anormalidades esqueléticas 
 
26 
SÍNDROME DE TURNER 
27 
SHOX (short stature homeobox) 
◉ Família de genes homeobox  
desenvolvimento embrionário 
◉ Haploinsuficiência = baixa estatura , 
mesomelia e deformidade de Madelung. 
◉ Cópias extras estão relacionadas a alta 
estatura: 
◉ 47,XXX, 47,XYY, 47,XXY, 48,XXYY, etc. 
BAIXA ESTATURA PROPORCIONADA 
28 
Aarskog Floating-Harbor Robinow 
Bloom Hallerman-Streiff Rothmund-Thomson 
Cardio-facio-cutaneous Johanson-Blizzard Rubinstein-Taybi 
Cockayne Kabuki Seckel 
Coffin-Sirus Leprechaunism SHORT 
Costello Noonan Smith-Lemli-Opitz 
De Lange Opitz Werner 
Dubowitz Progeria Williams 
Fanconi anemia Mulibrey Nanism 
3-M Russell-Silver 
BAIXA ESTATURA PROPORCIONADA 
29 
Costello Dubowitz Kabuki Seckel 
BAIXA ESTATURA DESPROPORCIONADA 
30 
Membros Curtos 
Achondrogenesis Jeune thoracic dystrophy 
Achondroplasia Kniest dysplasia 
Acromesomelic dysplasia Metaphyseal dysplasias 
Acromelic dysplasia Rhizomelic chondroplasia punctata 
Campomelic dysplasia Displasia Tanatofórica 
Ellis-van Creveld Tronco curto 
Fibrochondrogenesis Spondyloepiphyseal dysplasias 
Frontometaphyseal dysplasia Spondylometaphyseal dysplasias 
Hypochondroplasia MPS 
31 
BAIXA ESTATURA DESPROPORCIONADA 
ACONDROGENESE 
32 
BAIXA ESTATURA DESPROPORCIONADA 
ACONDROPLASIA 
33 
BAIXA ESTATURA DESPROPORCIONADA 
Rhizomelic chondroplasia punctata Ellis Van Creveld 
34 
BAIXA ESTATURA DESPROPORCIONADA 
Mucopolissacaridose Displasia Diastrófica 
Manejo clínico 
Tratamento e acompanhamento5 
35 
DEVEMOS TRATAR? 
◉ Na maioria dos casos, a baixa estatura não requer tratamento. 
◉ Se houver um diagnóstico específico, trate a doença. 
◉ Terapias disponíveis para melhorar o crescimento: 
◉ hrGH, hrIGF-1, análogos da GnRH, inibidores da aromatase (anastrozol e 
letrozol) e cirurgia de alongamento ósseo. 
◉ Terapia hormonal em pacientes com Noonan com mutações no 
protooncogene PTPN11? 
◉ Avaliar o caso 
◉ Multiespecialidades 
 
 
 
36 
37 
Concluíndo 
OBRIGADA! 
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