Farmacogenética na Psiquiatria

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Farmacogenética
entendendo os princípios e a aplicabilidade clínica
na Psiquiatria:
Autores:
Carolina Martins do PrAdo
Luiz Henrique Junqueira dIeCKMANN
Paula Macedo dIeCKMANN
ILustrAdorA:
Angelina Mirine Yu
orgANIzAdor:
Luiz Henrique Junqueira dieckmann
Farmacogenética
entendendo os princípios e a aplicabilidade clínica
na Psiquiatria:
Autores:
Carolina Martins do PrAdo
Luiz Henrique Junqueira dIeCKMANN
Paula Macedo dIeCKMANN
ILustrAdorA:
Angelina Mirine Yu
orgANIzAdor:
Luiz Henrique Junqueira dieckmann
rio de Janeiro - 2018
SP Av. Santa Catarina, 1.521 - Sala 308 - Vila Mascote - SP - (11) 2539-8878
RJ Estrada do Bananal, 56 - Jacarepaguá - Rio de Janeiro - RJ - (21) 2425-8878 
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Dieckmann, Luiz (org.)
Farmacogenética na Psiquiatria: entendendo os princípios e a aplicabilidade clínica / Luiz Dieckmann - 
Rio de Janeiro: Editora DOC, 2018. 1ª edição - 248p.
ISBN 978-85-8400-105-7
1. Farmacogenética na Psiquiatria: entendendo os princípios e a aplicabilidade clínica. I. Dieckmann, Luiz.
CDD-616
CEO
Renato Gregório
Gerente geral
Sâmya Nascimento
Gerente editorial
Thaís Novais (MTB: 35.650/RJ)
Gerente de conteúdo
Marcello Manes
Coordenador médico
Guilherme Sargentelli (CRM: 541480-RJ)
Coordenadora de Pró-DOC
Alice Selles
Revisão
Bruno Aires
Capa e Diagramação
Monica Mendes
Gerentes de relacionamento
Fabiana Costa, Karina Maganhini, Kátia Martinez, Selma Brandespim e Thiago Garcia
Assistente comercial
Heryka Nascimento
Produção gráfica
Pedro Henrique Soares
Propostas
Tiago Silvestre
Autores
 Carolina Martins do Prado
Graduada em Farmácia e Bioquímica pela Universidade São Judas Tadeu (2005). Mes-
tre em Ciências no programa de Biotecnologia pela Universidade de São Paulo (USP, 
2010). Doutora em Ciências no programa de Psiquiatria pela Faculdade de Medicina da 
USP (2016). Trabalha com farmacogenética das doenças neuropsiquiátricas desde 2007. 
Membro da Pharmacogenomics Research Network. Proprietária da Pharmacogen Servi-
ços Educacionais. Assessora científica e farmacogeneticista do Laboratório do Centro 
de Genomas.
 Luiz Henrique Junqueira Dieckmann 
Graduado em Medicina pela Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de 
São Paulo (Unifesp/EPM). Residência médica pelo Departamento de Psiquiatria da 
Unifesp/EPM. Mestre em Ciências pelo programa de Psicobiologia da Unifesp/EPM. 
Trabalha com Psiquiatria Clínica (CRM-SP 133853 – RQE 38.659). Fellow internacional 
da American Psychiatric Association (APA) pelo Board of Trustees. Preceptor da Residên-
cia Médica em Psiquiatria da Unifesp/EPM (2012-2015). Criador dos cursos on-line gra-
tuitos Psiquiatria para leigos e Psicofarmacologia no papel, disponíveis, respectivamente, 
em <www.psiquiatriaparaleigos.com> e <www.psicofarmacologianopapel.com>.
 Paula Macedo Dieckmann
Graduada em Medicina pela Faculdade de Ciências Médicas de Santos (FCMS). Resi-
dência médica pelo Departamento de Neurologia da Escola Paulista de Medicina da 
Universidade Federal de São Paulo (Unifesp/EPM). Trabalha com Neurologia Clínica 
(CRM-SP 139191 – RQE 61.970). Médica do Pronto Atendimento de Clínica Médica 
do Hospital Israelita Albert Einstein, do Setor de Urgências e Emergências (2014-2017). 
Médica do corpo clínico do Hospital Israelita Albert Einstein (desde 2014). Médica do 
Pronto Atendimento de Clínica Médica do Núcleo de Atenção à Saúde do Funcionário 
da Unifesp (Nasf, 2013-2014). Instrutora de Semiologia Neurológica da graduação em 
Medicina da Faculdade Israelita de Ciências da Saúde Albert Einstein (desde 2017). 
Ministrou aulas de pós-graduação em Medicina de Urgência e Emergência do Instituto 
Israelita de Ensino e Pesquisa Albert Einstein.
DeDiCAtóriAs
Carolina Martins do Prado
Aos meus pais, Luiz Carlos do Prado e Edna Artero Martins do 
Prado; aos meus avós, Oremus Martins e Maria Artero Martins 
(in memoriam); e aos meus tios, Edson Artero Martins (in memo-
riam) e Ilário Roberto do Prado (in memoriam). Amo vocês.
Luiz Henrique Junqueira Dieckmann
Para minha esposa Paula, signo, senso e sentido. De tudo. Para 
meus filhos, Lucas e Ana Luiza, que todo dia me alimentam com o 
fruto da árvore da vida. Para meus pais, Laís e Luiz Carlos, que me 
provam que quem puxa aos seus não degenera.
Paula Macedo Dieckmann
Ao grande amor da minha vida, Luiz Henrique, e aos meus pais, 
Raimundo Macedo (in memoriam) e Ana Rosa. Aos meus filhos, 
Lucas e Ana Luiza, sentido e alicerce da minha existência.
Entendendo os princípios e a aplicabilidade clínica • 7
AgrADeCiMentos
Agradeço aos meus pais, Luiz Carlos do Prado e Edna Artero Martins do 
Prado, pelo incentivo e pelo apoio incondicional, por terem me criado em um 
ambiente favorável, despertando meu interesse pela Ciência, além de terem me 
mostrado o caminho do amor, da compaixão e da ética. Devido a problemas de 
saúde, infelizmente, meu pai não entende mais o que esse livro significa, mas 
tenho certeza de que ele ficaria muito orgulhoso ao vê-lo pronto. 
Também preciso agradecer a meu avô Oremus Martins, que sempre se pre-
ocupou muito comigo e, no auge de seus 94 anos, ainda tenta entender o meu 
trabalho. À minha avó Maria Artero Martins (in memoriam), por também, 
mesmo sem saber, ter incentivado minha imaginação, já que esta é uma das 
bases do pensamento científico. Temos que imaginar para pensar em “como as 
coisas funcionam”.
Ao meu querido irmão Carlos Guilherme Martins do Prado, por todas 
as discussões científicas que sempre temos (as não cientificas também) e por 
nossa cumplicidade.
À minha tia-avó Amalia Artero Nunes, por sempre estar ao meu lado e vi-
brar por cada conquista profissional ou pessoal. À minha prima Beatriz Nunes 
Paiva de Oliveira, por nossas conversas. A Sandra Cardoso e a Eliete Costa Silva, 
pela amizade. À minha enorme família e a todos os amigos, que sempre me 
acompanharam nos momentos felizes – e nos infelizes, também.
8 • Farmacogenética na Psiquiatria
Não posso deixar de mencionar as doutoras Juliana Rodrigues e Larissa 
Bomilcar do Amaral, que foram as melhores professoras de iniciação científica 
que eu poderia ter.
Aos doutores Marco de Tubino Scanavino, Laerte Rolin e Luiz Felipe 
Rigonatti, por terem me ajudado mais do que imaginam.
Agradeço a cada professor que já tive. Posso não recordar o nome de todos, 
mas, com certeza, lembro-me de seus ensinamentos. Certamente, eles ajudaram 
a moldar a pessoa que sou hoje.
Um agradecimento especial ao doutor Luiz Dieckmann, por ter me encora-
jado a entrar nesse projeto e por ter se mostrado um amigo valioso e à doutora 
Paula Macedo Dieckmann, pela ajuda e pela paciência.
À talentosa Angelina Mirine Yu, pela sua dedicação com as ilustrações apre-
sentadas no livro.
À doutora Cintia Vilhena, diretora do Centro de Genomas, por ter me 
dado a oportunidade de voltar à pesquisa farmacogenética e por me enco-
rajar a ir além.
À minha orientadora do mestrado, professora doutora Elida Paula Benquique 
Ojopi, por ter me introduzido ao estudo da Farmacogenética nos idos de 2006, 
com quem aprendi muito. Ela, inclusive, é a responsável por ter apresentado 
o meu amado gene CYP2D6. Elida, você sempre será minha inspiração e meu 
modelo de profissional! 
Ao orientador do doutorado, professor Wagner Farid Gattaz, por ter me 
ajudado a entender o que é ter um comportamento justo e ético nesse mundo 
da pesquisa.
Agradeço a todos os pacientes com quemtive contato em todos os anos 
de pesquisa, por me darem ânimo e coragem, incitando-me a fazer o que fosse 
possível para, de alguma forma, diminuir seu sofrimento.
A todos os alunos para os quais tive a oportunidade de dar aulas. Tenho a 
nítida sensação de que aprendi muito mais com eles nessa troca.
Carolina Martins do Prado
A realização deste livro contou com importantes apoios e incentivos, sem os 
quais este projeto não teria se tornado realidade. Palavras não seriam suficientes 
para demonstrar minha gratidão diante de tantas pessoas que tornaram e conti-
nuam tornando possíveis meus inúmeros sonhos.
À minha amada esposa Paula, apoio incondicional e paciência, amizade e 
gratidão, sempre ao lado em todos os momentos da minha vida nos últimos 
15 anos, que parecem já ser uma vida completa. Com amor, carinho e paixão, 
trilhamos juntos todos os momentos, em nossas vidas pessoais, profissionais e 
acadêmicas. Tenho certeza de que este será o começo dos nossos caminhos por 
toda uma longa vida em conjunto. Dois corpos e um coração.
Entendendo os princípios e a aplicabilidade clínica • 9
Ao meu filho e herói Lucas, criança sábia que me ensina todo dia que sem-
pre conseguimos amar mais e mais. Fonte inesgotável de felicidade e de sorrisos 
contínuos, capaz de alegrar qualquer coração.
A minha filha e princesa Ana Luiza, que, dentro de seus intermináveis den-
gos e carinhos, me mostra que o amor de pai para filho não tem e não deve 
nunca ter limites! Em tudo o que fazemos, temos nossos filhos como meta e 
maiores presentes.
Aos meus pais, Maria Laís e Luiz Carlos, que me deram a oportunidade de 
viver e aproveitar a sua agradável companhia, me dando todas as ferramentas 
necessárias para trilhar o caminho do estudo. Modelos de coragem, bases da 
minha formação. A eles, meu eterno agradecimento. À minha irmã Cibele, hoje 
grande amiga, pela atenção e pelo carinho.
Aos meus avós João (in memoriam), Neusa, Julieta (in memoriam) e Walter, 
por todos os ensinamentos e demonstrações de amor ao longo da minha criação. 
À pessoa que me introduziu nos conhecimentos da Farmacogenética, Carolina 
Prado, a quem hoje chamo de amiga. É uma grande honra e prazer poder dividir 
as páginas deste livro com você. Agradeço pela sua dedicação, total apoio, conheci-
mentos transmitidos, sugestões e críticas. Fica aqui meu agradecimento de coração 
por tudo que me ensinou.
Ao meu amigo Djone Kammers, que sempre me incentivou a escrever e 
divulgar o conhecimento sobre essa linda ciência chamada Farmacogenética, 
não me deixando desistir nunca perante as dificuldades encontradas. Ao meu 
também amigo e colega, doutor Guido Boabaid May, um dos grandes incenti-
vadores da Farmacogenética no Brasil, que, com seu estilo arrojado e pioneiro, 
ajudou a firmar essa tecnologia em nosso país. 
À doutora Cintia Vilhena, por ceder dados importantes para a confecção do 
capítulo sobre a enzima MTHFR.
Ao professor Stahl, meu ídolo e referência em Psiquiatria, que, mesmo em 
outro país e com uma vida atribulada, sempre foi muito solícito, me ajudando 
na confecção do livro, além de servir de inestimável fonte de conhecimento por 
meio de seus livros e tratados.
Aos meus professores e amigos Cássio Pitta, José Alberto Del Porto, Carmita 
Abdo, Jair Mari, Antônio Peregrino e Eduardo Pondé, que aceitaram a missão de 
revisar o livro e emitir suas opiniões sobre o tema. Meus sinceros agradecimentos! 
São meus exemplos, como pessoas e profissionais!
Aos amigos que tornam nossa vida muito mais divertida e fácil de ser vivida.
Aos meus pacientes, que me fazem aprender a cada dia, me ajudando muito 
mais do que os livros, ensinando dia a dia a ser um profissional melhor.
Enfim, palavras não são suficientes, mas são muito sinceras.
Luiz Henrique Junqueira Dieckmann
10 • Farmacogenética na Psiquiatria
Ao meu pai, Raimundo Macedo (in memoriam), que não pode estar pre-
sente nesse momento tão incrível da minha vida, mas, se hoje consegui concluir 
todas essas etapas, devo tudo a ele e à minha mãe. Seus ensinamentos e valores 
alimentaram minha alma e conduziram meus passos até aqui. Saudades eternas!
Agradeço à minha mãе, Ana Rosa, heroína que mе dеu apoio e incentivo 
nаs horas difíceis, de desânimo е de cansaço.
Agradeço ao meu marido, Luiz Henrique, que jamais me negou apoio, ca-
rinho e incentivo. Obrigado, amor da minha vida, por aguentar tantas crises de 
estresse e de ansiedade. Sem você ao meu lado, esse trabalho não seria possível. 
Você me trouxe o interesse pela Farmacogenética e hoje consigo ver toda a sua 
utilidade e potencial no campo da prática clínica.
Agradeço aos meus filhos pela paciência e pelo amor incondicional, mesmo 
nas minhas ausências diárias por conta da profissão. Vocês são o combustível 
diário e o amor verdadeiro e incondicional que encontrei na minha vida. 
Abdiquei de várias oportunidades profissionais por vocês e faria tudo de novo, 
por infinitas vezes. Não há como descrever o que é ter vocês em nossas vidas.
Agradeço à minha irmã Barbara, que nunca negou palavras de força, de incen-
tivo e de otimismo ao longo da jornada, além de todo o suporte com as crianças.
À minha avó Ruth e ao meu avô João (in memoriam), que tanto fizeram por 
mim durante toda minha vida.
A todos quе, direta оu indiretamente, fizeram parte dа minha formação, о 
mеu muito obrigado. O tempo que passei na companhia de pessoas inspirado-
ras contribuiu imensamente para meu crescimento profissional. Isso foi possível 
graças ao companheirismo das minhas amigas pessoais e também de profissão.
Paula Macedo Dieckmann
Entendendo os princípios e a aplicabilidade clínica • 11
oPiniões sobre este Livro
“Há pouco, a Psiquiatria e os psiquiatras passaram a se deparar com uma 
nova ciência para a avaliação e aprimoramento da eficácia dos seus tratamentos 
farmacoterápicos. Trata-se da Farmacogenética, uma área de exames comple-
mentares que tem suscitado dúvidas sobre o que afere, como e quando deve ser 
solicitada, de que maneira os resultados podem ser compreendidos e como eles 
podem ser úteis para o aprimoramento da prescrição médica. Este livro visa 
justamente a responder esses questionamentos, apresentando os princípios e a 
aplicação clínica desse novo armamento da Medicina. Um livro com linguagem 
clara e direta, recheado por gráficos e desenhos que facilmente nos permitem 
compreender a questão. Um ganho para os médicos e outros profissionais da 
Saúde e, por conseguinte, para os pacientes”.
Professor doutor Antonio Peregrino
Médico psiquiatra e professor adjunto de Psiquiatria na Universidade de Pernambuco
“A Farmacogenética é um importante arsenal da prática clínica na área da 
Psiquiatria, principalmente naqueles pacientes que não respondem às doses ha-
bituais, prescritas de vários medicamentos psicofarmacológicos. Os autores Ca-
rolina Martins do Prado, Luiz Henrique Junqueira Dieckmann e Paula Macedo 
12 • Farmacogenética na Psiquiatria
Dieckmann devem ser parabenizados pelo empenho e pela competência de-
monstrada, de maneira didática, respeitando a precisão e a complexidade do 
tema abordado neste livro”.
Professor doutor José Cássio do Nascimento Pitta
Psiquiatra e professor assistente do Departamento de Psiquiatria da Escola Paulista de Medicina da Universidade 
Federal de São Paulo (Unifesp/EPM)
“A Farmacogenética vem incorporar-se à prática clínica em Psiquiatria 
como importante aliado em protocolos e diretrizes da Medicina baseada em 
evidências. Tal como já largamente utilizada em outras searas, como na Onco-
logia, a aplicação de recursos complementares de genotipagem vem cada vez 
mais ganhando corpo na Psiquiatria, com o acúmulo de novas evidências a 
partir de estudos clínicos. Este livro fornece informações valiosas para o clíni-
co. Extremamente didática e instrutiva ao mesmo tempo, a obra, apresentada 
a todos nós,leitores do Português brasileiro, utiliza linguagem clara e elegante. 
Os recursos visuais trazem grande auxílio e simplificam o tema, considerado 
de difícil apreensão por grande parte dos clínicos. A obra passa a ser fonte de 
informação indispensável para os prescritores. A Farmacogenética caminha a 
passos rápidos, com expressivo aumento de publicações científicas na litera-
tura especializada. Pesquisas de bancadas de laboratório chegam à cabeceira 
do psiquiatra, o municiando de ferramentas importantes na arte da prescri-
ção psicofarmacológica. O livro passa a ser referência obrigatória para quem 
deseja utilizar-se da Medicina Personalizada e de Precisão para o manejo de 
pacientes com problemas relacionados a eficácia e tolerabilidade. Este manual 
destaca-se por subsidiar o médico nas aplicações clínicas potenciais, derivadas 
do conhecimento da Farmacogenética. Antevejo grande sucesso do material 
que nos brindam os autores, ao mesmo tempo que os parabenizo pela iniciati-
va que chega em momento oportuno”.
Professor doutor Eduardo Pondé de Sena
Médico psiquiatra; professor associado de Farmacologia e Terapêutica do Departamento de 
Biorregulação do Instituto de Ciências da Saúde da Universidade Federal da Bahia; professor 
do Programa de Pós-graduação Interdisciplinar de Processos Interativos dos Órgãos e Sistemas 
do Instituto de Ciências da Saúde da Universidade Federal da Bahia
“Os avanços da pesquisa clínica proporcionaram substancial avanço na 
escolha de tratamentos eficazes na Psiquiatria. O lítio no transtorno afetivo 
bipolar e a clozapina na esquizofrenia são exemplos inequívocos das mudan-
ças que essas drogas causaram na qualidade de vida dos pacientes. Contudo, 
somente metade dos pacientes se beneficia das drogas que lhe são ministra-
das. Com a evidência acumulada de que os ensaios clínicos são conduzidos 
com diagnósticos psiquiátricos que agrupam casos heterogêneos de pacientes, 
Entendendo os princípios e a aplicabilidade clínica • 13
um novo paradigma está emergindo, o da Medicina de Precisão. Dentro desse 
novo paradigma, a Farmacogenética tem como objetivo estudar o efeito das 
drogas a partir do componente genético do paciente, avaliando, assim, seu 
perfil de metabolização, as interações medicamentosas e os efeitos adversos 
potenciais que podem ser causados pela droga naquele corpo particular. Essa 
avaliação permitirá escolhas personalizadas de tratamento, com impacto na 
adesão e consequente maior eficiência na resposta clínica do paciente. O livro 
contém literatura atualizada e altamente especializada nessa emergente disci-
plina, que todo psiquiatra moderno deve usufruir e adotar cada vez mais no 
futuro de sua prática clínica”.
Professor doutor Jair Mari
Médico psiquiatra e professor titular do Departamento de Psiquiatria da Escola Paulista de 
Medicina da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp/EPM)
“Chega-nos, em boa hora, o primeiro livro publicado em Português sobre 
a aplicação da Farmacogenética à prática psiquiátrica. Didático e ao mesmo 
tempo rigorosamente científico, o livro descortina para os leitores a implemen-
tação da chamada Medicina de Precisão em Psiquiatria. Com a sua leitura, ga-
nharão os médicos acesso a novas ferramentas para aperfeiçoar a prescrição de 
psicofármacos, e ganharão mais ainda os pacientes, objeto último da nossa prá-
tica médica”.
Professor doutor José Alberto Del Porto
Médico psiquiatra e professor titular do Departamento de Psiquiatria da Escola Paulista de 
Medicina da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp/EPM)
“A Farmacogenética apresenta-se como uma ferramenta imprescindível 
para a tomada das melhores decisões terapêuticas, e o que era sonho tor-
nou-se realidade com a incorporação dos testes genéticos na escolha das 
melhores opções para o tratamento farmacológico. Esta obra é de leitura 
fundamental e obrigatória para todos que utilizam a Farmacologia Clínica 
na sua prática diária”.
Professor doutor Marcelo Polacow Bisson
Farmacêutico pela USP Riberão Preto; mestre e doutor em Farmacologia e Terapêutica pela 
Unicamp; professor da Faculdade de Medicina do ABC e das Faculdades Oswaldo Cruz 
(São Paulo); presidente da Sociedade Brasileira de Farmácia Hospitalar e Serviços de Saúde 
(SBRAFH), no biênio 2014-2015
14 • Farmacogenética na Psiquiatria
PrefáCio
Ao longo das últimas seis décadas, foram desenvolvidas várias terapias bio-
lógicas e farmacológicas para o tratamento de diversos transtornos psiquiátricos. 
Essas intervenções aumentaram consideravelmente as opções de tratamento, me-
lhorando a qualidade de vida e a saúde geral de muitos que sofrem dos mais 
variados diagnósticos. Apesar dessas melhorias, uma porcentagem significativa 
de pacientes não alcança os benefícios adequados com os tratamentos atuais ou 
experimenta efeitos adversos que afetam negativamente sua qualidade de vida. 
Nossa torcida é sempre que as pesquisas produzam novos tratamentos eficazes 
para esses indivíduos, bem como biomarcadores cada vez mais precisos, que 
prevejam qual tratamento será mais efetivo para um paciente em particular. 
À medida que a pesquisa sobre a herdabilidade da doença psiquiátrica pro-
gride, a esperança é preencher a lacuna entre a apresentação dos sintomas e a 
variabilidade genética. O cérebro humano é o mais complexo sistema biológico 
conhecido, com uma estimativa de 100 bilhões (1011) de neurônios conectados 
por 1014 (adultos) a 1015 (crianças pequenas) sinapses. Uma complexidade ainda 
maior é alcançada pelo uso de mais de 100 diferentes neurotransmissores, mui-
tos dos quais interagem com vários receptores diferentes, múltiplas localizações 
anatômicas e vias de sinalização. Em contraste com essa complexidade, um 
Entendendo os princípios e a aplicabilidade clínica • 15
número relativamente pequeno de alvos tem sido explorado para o tratamento 
de doenças psiquiátricas, a maioria comumente envolvendo vias dependentes de 
serotonina, dopamina, noradrenalina ou ácido gama-aminobutírico (GABA).
Dada a complexidade da bioquímica cerebral e das vias de sinalização, não 
é surpreendente que intervenções farmacológicas de amplo espectro (por exem-
plo, inibição generalizada da recaptação da serotonina nas sinapses) não sejam 
universalmente eficazes e, frequentemente, apresentem efeitos adversos inde-
sejáveis. Mesmo para medicamentos mais novos, a previsibilidade da eficácia 
terapêutica e a tolerabilidade continuam sendo alvos difíceis de atingir.
Infelizmente, muitas doenças psiquiátricas são condições que duram toda 
a vida, requerendo medicações e terapias adequadas para melhorar a qualidade 
de vida do paciente. Transtornos mentais e os decorrentes do uso e do abuso de 
substâncias estão entre as principais causas de incapacidade e, em consequência 
disso, perdem-se anos de vida produtiva. Além dos anos perdidos, há também 
um grande ônus econômico associado à doença mental. Roehrig (2016) obser-
vou que o custo associado ao tratamento de doenças mentais era de aproxima-
damente 201 bilhões de dólares somente nos Estados Unidos, e que esse custo 
excedeu os de doenças cardiovasculares, traumas e câncer. Em conjunto, esses 
dados sugerem uma necessidade crescente de melhorar o tratamento dos trans-
tornos mentais devido à diminuição da qualidade de vida dos pacientes e seus 
cuidadores, bem como o grande impacto socioeconômico gerado.
Apesar do desenvolvimento de novas e promissoras farmacoterapias para 
transtornos mentais, estudos clínicos em larga escala mostraram resultados de-
cepcionantes na remissão da doença. Entre os estudos importantes, destacamos 
o Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression (STAR*D), sobre o 
transtorno depressivo, o Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness 
(CATIE), sobre a esquizofrenia, e o Systematic Treatment Enhancement Program 
for Bipolar Disorder (STEP-BD), sobreo transtorno bipolar (Lieberman et al, 
2005; Rush et al, 2006; Thase, 2007).
Um exemplo que destaca essa questão pode ser visto nas taxas de remissão 
inicial no estudo STAR* D. Apenas 37% dos pacientes que fizeram o tratamento 
de primeira linha (ou seja, o tratamento padrão) obtiveram remissão completa, 
e as taxas de remissão diminuíram em cada teste de medicação subsequente. 
Esses resultados indicam a necessidade de abordar a variabilidade entre os pa-
cientes em sua resposta à medicação, além de desenvolver planos de tratamen-
to adaptados ao indivíduo. Uma abordagem relativamente nova para explicar a 
variabilidade do paciente em resposta à medicação é o teste farmacogenético. 
Ele consiste na análise de genes e de suas variantes que, sabidamente, estão re-
lacionados à resposta, ao metabolismo e à toxicidade dos medicamentos, com 
o propósito de tentar guiar e individualizar as escolhas medicamentosas para 
16 • Farmacogenética na Psiquiatria
cada paciente de acordo com determinado genótipo (Kirchheiner et al, 2006; 
Brockmöller et al, 2008; Souza, 2013).
Testes genéticos já têm sido usados e demonstraram ser eficazes na redução dos 
custos e nas respostas ao tratamento em distúrbios não psiquiátricos (por exemplo: 
as doenças metabólicas, hematológicas e cardiovasculares e o câncer). Um exemplo 
dessa eficácia é o teste para variantes gênicas de suscetibilidade ao câncer de mama 
realizado nos genes BRCA1 e BRCA2 (Hamilton, 2009; Manchanda et al, 2014). 
A falha em um ensaio clínico não sugere, necessariamente, que o medica-
mento não tenha beneficiado alguns pacientes. De fato, uma pequena proporção 
pode responder muito bem ao medicamento testado, mas isso não significa que 
uma diferença estatisticamente significativa entre a resposta dos que tomaram o 
placebo e o medicamento seja detectada. 
Além disso, os fenótipos psiquiátricos são multifatoriais e poligênicos, re-
sultantes de uma interação complexa entre genes e fatores ambientais que atuam 
cumulativamente durante a vida do indivíduo. A ocorrência de eventos traumáticos 
ao longo da vida são fortes preditores de risco de certos transtornos psiquiátricos 
e um grande número de estudos tem se concentrado em interações entre genes 
envolvidos na resposta ao estresse e ao ambiente (GxA – gene-ambiente).
Isso implica que os genes individuais são passíveis de exercer apenas um 
efeito modesto e que fenótipos são determinados pela interação complexa entre 
múltiplos genes com fatores ambientais. Isso é bastante refletido nos resulta-
dos dos estudos de associação (Genome-Wide Association Study – Associação 
Genômica Ampla – GWAS) para o transtorno depressivo maior (TDM), onde 
nenhum polimorfismo genético mostrou uma associação estatística, em um 
conjunto de dados contendo 9 mil casos e controles sadios (Major Depressive 
Disorder Working Group of the Psychiatric – GWAS Consortium et al, 2013). 
A falha do GWAS para identificar polimorfismos específicos para o TDM 
pode, ainda, ser atribuída ao fato de que exposições diferem e têm efeitos varia-
dos entre indivíduos com diferentes antecedentes genéticos. Em outras palavras, 
exposições ambientais podem ocorrer e exercer seus efeitos apenas na presença 
de fatores genéticos predisponentes.
De fato, a genômica tornou-se parte integrante de todos os campos das ciên-
cias biológicas. Nos anos pós-sequenciamento do genoma humano, o atendimen-
to ao paciente, os medicamentos e os diagnósticos já são determinados por alvos 
moleculares específicos, subjacentes aos subtipos de doença. Essa individualiza-
ção da doença torna possível intervenções terapêuticas muito mais específicas e 
bem-sucedidas. Por exemplo: a classificação dos cânceres de mama em subtipos 
está se tornando o padrão no diagnóstico clínico. Um desses subtipos é defini-
do em parte pela superexpressão do oncogene ERBB2 (erb-b2 receptor tyrosine 
kinase 2), que codifica o crescimento epidérmico humano – fator do receptor de 
Entendendo os princípios e a aplicabilidade clínica • 17
proteína 2 (HER2). A superexpressão desse gene é responsável por aproximada-
mente 30% dos cânceres de mama e resulta em tumores e, geralmente, em um 
mau prognóstico (Tan e Yu, 2007).
O gene ERBB2 é membro de uma família de receptores do fator de cres-
cimento epidérmico humano que, quando ativado, resulta em antiapoptose e 
aumento da proliferação celular. Dada essa compreensão da área molecular e 
dos mecanismos dessa subclasse específica de tumores, novos medicamentos 
foram desenvolvidos para bloquear o receptor HER2. O anticorpo monoclo-
nal trastuzumabe é um dos primeiros medicamentos aprovados pela Food and 
Drug Administration (FDA) baseado na individualização genômica da doença. 
Com avanços como esse tornando-se cada vez mais comuns, é difícil imaginar 
a prática de cuidados de saúde contemporâneos interprofissionais, centrados no 
paciente, sem conhecimento fundamental sobre genética e genômica e sobre seu 
papel significativo na saúde, no bem-estar e na doença.
Prevendo uma mudança no cenário do tratamento de inúmeras doenças e 
que a saúde baseada na genômica seja acessível a cada vez mais pessoas, acre-
ditamos que os profissionais da Saúde precisarão conhecer os fundamentos 
de vários conceitos genéticos, relativamente recentes, como o que define que 
o genoma de um organismo abrange todo o material genético da célula. Em 
humanos, isso incluiria os 3 bilhões de pares de bases de DNA contidos em 23 
pares de cromossomos no núcleo celular e os aproximadamente 16 mil pares de 
bases de DNA mitocondrial. Até o momento, sabe-se que os seres humanos têm 
aproximadamente 23 mil genes funcionais e um número quase igual de genes 
não funcionais (pseudogenes), remanescentes de eventos mutacionais passados. 
Portanto, a genômica estuda a estrutura e a organização dos genes, além de 
também procurar entender como o genoma muda com o tempo e o papel dessas 
mudanças na regulação e na função dos genes. Duas das áreas mais promissoras 
no campo da genômica são a Farmacogenética e a Farmacogenômica. Em geral, 
a Farmacogenética tem sido limitada aos efeitos de um ou mais genes; por outro 
lado, a Farmacogenômica é o estudo do genoma e a variação na resposta ao fárma-
co. Farmacogenômica é um termo mais amplo e inclui efeitos farmacogenéticos.
A Farmacogenômica ajudou a iniciar a "Era da Medicina de Precisão", com 
medicamentos prescritos com base em testes genéticos, que indicam quais pa-
cientes são mais propensos a responder a um determinado medicamento, po-
dendo, até mesmo, prever o risco de efeitos adversos que o paciente poderá 
apresentar. Entretanto, para que a Medicina de Precisão realize seu potencial, 
a história, o ambiente e o estilo de vida do paciente também devem ser levados 
em consideração. Melhorar a Medicina de Precisão requer uma compreensão 
melhor das razões subjacentes para a variabilidade na resposta do fármaco, de 
modo a melhor identificar qual medicamento ou combinação de fármacos será, 
18 • Farmacogenética na Psiquiatria
provavelmente, mais eficaz para um paciente específico, juntamente com a con-
sideração da dose ou das doses ideais para esse paciente. Uma individualização 
maior da dose será um meio importante para obter um medicamento mais pre-
ciso e atenuar a variabilidade significativa na resposta ao fármaco.
O termo Farmacogenética vem da junção das palavras "farmacologia" e "ge-
nética". Ele foi cunhado por Friedrich Vogel em 1952, o definindo como uma 
resposta diferente a uma mesma droga ministrada em doses equivalentes aos 
pacientes. Pouco tempo depois, Werner Kalow, na Universidade de Toronto, 
em 1962, escreveu o livro Pharmacogenetics – heredity and the response to drugs 
(Farmacogenética – hereditariedade e resposta às drogas, em Português).
Já existem publicações de diretrizes de tratamentos medicamentosos baseados no 
genótipo do paciente, paragenes relacionados à farmacocinética ou à farmacodinâ-
mica. Um dos conselhos responsáveis pela divulgação dessas diretrizes é o Consórcio 
de Implementação de Farmacogenética Clínica (Clinical Pharmacogenetics Imple-
mentation Consortium – CPIC). Até o momento, 33 diretrizes foram publicadas e 
revisadas pelo consórcio e estão disponíveis no site <https://cpicpgx.org/guidelines>.
Em 2008, Liao et al. mostraram uma simulação quantitativa indicando que a 
utilização da informação farmacogenômica melhoraria o tratamento e reduziria 
a suspensão dos estudos de novos medicamentos na fase clínica. Durante essa si-
mulação de ensaio clínico, a duração do tratamento, bem como a determinação do 
número de indivíduos que atingiram o nível terapêutico, melhorou quando testes 
farmacogenéticos foram usados para a individualização da dose. Desse modo, a 
pesquisa em Farmacogenética visa a ajudar na prescrição do medicamento correto 
em doses apropriadas, a fim de atingir a máxima eficácia com a mínima toxicida-
de, baseada em um teste genético, geralmente realizado antes do início da terapia. 
Um dos desafios atuais para a implementação clínica da Medicina Genômica 
em geral e, por consequência, da Farmacogenética, inclui questões sobre quais va-
riantes genéticas têm evidências suficientemente robustas para orientar a tomada de 
decisão clínica. Também existe a apreensão entre os profissionais da Saúde em quan-
do requisitar o teste farmacogenético e em como interpretar e utilizar os resultados.
Ao escolher um medicamento, um fator importante que os profissionais 
precisam considerar é o risco de eventos adversos e de interações medicamen-
tosas. Um evento adverso pode ser uma erupção alérgica, mas também pode ser 
muito mais intenso: reações adversas severas podem causar lesões sistêmicas 
significativas ou mesmo a morte. Devido ao impacto das reações adversas, a 
aplicação da Farmacogenética pode ajudar a prever quais pacientes são mais 
suscetíveis quando um determinado medicamento é administrado.
Em vez de fornecer uma nova terapia, a grande maioria dos achados farmaco-
genéticos está complementando o conhecimento sobre medicamentos previamen-
te aprovados. Os prescritores já utilizam os precedentes clínicos de seus pacientes 
Entendendo os princípios e a aplicabilidade clínica • 19
(peso, gênero, função orgânica presumida, interação medicamentosa, comorbidade, 
antecedentes pessoais e familiares) ao tomar decisões sobre fármacos prescritos. En-
quanto a adição da informação genética não é inferior ao padrão atual de cuidados, 
não deve haver resistência a sua implementação. Não é uma panaceia, mas clara-
mente um recurso a mais dentro do que chamamos de Medicina Personalizada.
Neste livro, trabalhamos principalmente com o conceito do transtorno depressi-
vo maior, pois é no qual a maior parte dos estudos de Farmacogenética se foca. Tam-
bém discutiremos de maneira breve outros transtornos psiquiátricos importantes.
Este livro nasceu da paixão de três pessoas que acreditam que a Farmacoge-
nética já pode contribuir para a melhora dos pacientes. Com ele, pretendemos 
abrir as portas para publicações em Língua Portuguesa sobre Farmacogenética, 
além de elucidar, de maneira simples e direta, dúvidas que afligem os profissio-
nais da Saúde.
Introduziremos conceitos que, cada vez mais, serão utilizados na prática clínica. 
Trata-se de um livro escrito por dois médicos e uma farmacêutica e, desse modo, 
o escrevemos para que ele fosse acessível a todos os profissionais da área da Saúde. 
Para manter o livro em um tamanho adequado, preferimos abordar apenas alguns 
genes de metabolização, resposta e toxicidade. Já estamos preparando um tratado 
sobre Farmacogenômica para um futuro próximo, com mais autores, mais genes e 
muito mais informações sobre essa ciência fascinante que cresce a cada dia.
Em vários momentos do livro, trazemos a noção de endofenótipos de sinto-
mas psiquiátricos ou dimensões da psicopatologia que transpõem as numerosas 
síndromes psiquiátricas. Isso não necessariamente respeita os critérios do Ma-
nual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais da Associação Americana 
de Psiquiatria (DSM) ou da Classificação Internacional de Doenças (CID). Esse 
é o futuro da Psiquiatria, na nossa opinião e de tantos autores: a combinação de 
endofenótipos com circuitos cerebrais hipoteticamente defeituosos, regulados 
por genes, pelo ambiente e por neurotransmissores (Stahl, 2013).
Hipoteticamente, a ineficiência do processamento da informação nesses cir-
cuitos cerebrais faz emergir sintomas em vários transtornos psiquiátricos, que 
podem ser alterados com agentes psicofarmacológicos. Até mesmo o DSM reco-
nhece esse conceito e o chama de RDoC (Research Domain Criteria), projeto de 
investigação empírica dos transtornos mentais, dentro de uma plataforma bioló-
gica – promovido pelo National Institute of Mental Health (NIMH). Assim, tra-
balhamos com domínios da Psicopatologia: a impulsividade, a compulsividade, 
o humor, a cognição, a ansiedade, a motivação e muito mais. Sugerimos a leitura 
do livro do professor Stahl (Stahl’s essential Psychopharmacology – neuroscientific 
basis and practical applications, 2013), que apresenta todos esses conceitos de 
forma didática.
Desejamos uma boa leitura!
20 • Farmacogenética na Psiquiatria
o que vou APrenDer, nA 
PrátiCA, CoM este Livro?
Sugerimos, fortemente, que o leitor faça uma leitura inicial deste capítulo 
e, após o término da leitura completa do livro, retorne a este mesmo capítulo e 
perceba a diferença de compreensão em relação ao tema. Pronto! Você já está 
apto a entrar nessa ciência!
Todo teste de genotipagem é igual?
Não, e podemos elencar os motivos, sem entrar na dicotomia se é bom ou 
ruim. Existem testes chamados de metabolização, ou seja, que avaliam prin-
cipalmente os genes que codificam as enzimas da família do Citocromo P450 
(CYP450), sendo eles: CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2, CYP3A4, CYP3A5 
e CYP2B6. Tais genes codificam enzimas responsáveis pela metabolização de cerca 
de 90% dos medicamentos disponíveis nas diversas áreas da Medicina.
O interessante é que, hoje, além desses genes de metabolização, podemos 
avaliar os genes chamados de "resposta" e de "toxicidade". De forma resumida, ir 
além de simplesmente saber se o medicamento atingirá o nível sérico maior ou 
menor do que o previsto com as doses usuais (indicadas na bula), mas também 
usar dados hoje conhecidos pela evolução dos estudos e prever quais medicamen-
tos terão mais ou menos probabilidade de exercer o efeito esperado ou de causar 
efeitos adversos, indo além do nível sérico (Kato e Serretti, 2010).
Entendendo os princípios e a aplicabilidade clínica • 21
Outro dado técnico que vale sempre avaliar é o tipo de técnica de análise ge-
nética utilizada no teste de interesse que será pedido pelo prescritor. A mais comum 
seria a técnica da reação da polimerase em cadeia (PCR – polimerase chain reaction), 
seguida pela técnica de sequenciamento direto (método de Sanger), ou o uso de son-
das que se ligam a locais específicos do gene selecionado por meio da técnica da 
PCR em tempo real (real time PCR). A evolução das técnicas citadas seria o se-
quenciamento de nova geração (NGS – next generation sequencing), que permite 
a análise de todo o genoma em larga escala (HGS – high throughput sequencing) 
(Cohn et al, 2017). Ainda existem outras técnicas para a análise do DNA. Entre-
tanto, devido ao propósito do livro, todas elas serão explicadas detalhadamente 
em um momento oportuno. 
Quando falamos da Farmacogenética e das evidências científicas por trás 
dela, temos que falar do portal que mais reúne informações sobre o tema, que 
é o PharmGKB, <www.pharmgkb.org>. Outro portal de extrema relevância é 
o CPIC (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium – Consórcio 
Clínico de Implementação da Farmacogenenética),<https://cpicpgx.org>, res-
ponsável pela criação dos algoritmos que analisam as variantes genéticas (dados 
obtidos por meio da análise do DNA) versus as respostas aos medicamentos 
(obtidos por meio de rigorosos estudos científicos). O resultado desse algoritmo 
está depositado no portal PharmGKB. O que as empresas que vendem o ser-
viço de genotipagem costumam fazer é compilar os dados de portais como o 
PharmGKB em um algoritmo próprio, desenvolvido por bioinformatas e far-
macogeneticistas a fim de oferecer a relação genótipo-fenótipo de resposta a 
medicamentos com maior assertividade para o prescritor.
Daremos o exemplo do próprio portal PharmGKB. Suas anotações clínicas (com-
pilação de trabalhos científicos publicados no NCBI, em <www.ncbi.nlm.nih.gov>) 
fornecem informações sobre medicamentos e variantes genéticas correspondentes. Os 
curadores científicos do PharmGKB revisam manualmente os artigos e criam resumos 
baseados em genótipos, descrevendo o impacto fenotípico da variante genética. Uma 
anotação clínica pode representar informações de um único artigo ou de vários, rece-
bendo uma classificação baseada em "força da evidência". Os níveis variam de 1 a 4, 
com o nível 1 atendendo aos critérios mais altos. Em uma anotação clínica, o fenótipo 
de qualquer genótipo é relatado em relação aos outros genótipos. Por exemplo: o genó-
tipo AA para uma variante pode estar associado a um aumento do risco de efeitos co-
laterais em comparação aos genótipos AG e GG, mas não necessariamente a um risco 
aumentado de efeitos colaterais para pacientes com o medicamento em geral, pois isso 
dependeria de um exame detalhado das frequências alélicas da população-alvo e das 
populações nas quais a aprovação original da FDA está baseada.
Vamos citar um exemplo simples e coloquial de uma medicação muito usada: 
o escitalopram. Falando somente deste fármaco, existem quatro genes estudados 
22 • Farmacogenética na Psiquiatria
e relacionados a ele: CYP2C19, SLC6A4, HTR2A e NR3C1 – com 83 o associan-
do, direta ou indiretamente, a estudos de Farmacogenômica (<www.pharmgkb.
org/chemical/PA10074/literature>). Na subfamila 2C19 da família CYP450, está 
bem demonstrado que, entre um metabolizador extensivo (homozigotos para o 
alelo selvagem *1), um metabolizador lento (com alelos não funcionais, sendo 
que os mais comuns são o CYP2C19*2, que ocorre em caucasianos e negros, e 
o CYP2C19*3, que ocorre principalmente em asiáticos – Ingelman-Sundeberg et 
al, 2007, e Brockmöller et al, 2008) e um metabolizador rápido (com hiperativi-
dade enzimática, indivíduos homozigotos para o alelo CYP2C19*17), existe uma 
diferença de nível sérico gigantesca. O metabolizador lento pode apresentar em 
média até seis vezes mais concentração sérica do que o metabolizador extensivo 
(normal) e o ultrarrápido apresenta nível sérico 42% menor que o extensivo (figu-
ra 1). Assim, um indivíduo homozigoto para o alelo *17 necessitará de uma dose 
50% maior de escitalopram para atingir uma concentração plasmática semelhante 
ao indivíduo *1. Ou seja, entre esses dois pacientes (o metabolizador lento de 2C19 
e o ultrarrápido de 2C19), existe uma concentração sérica até dez vezes maior no 
lento em relação ao ultrarrápido, aumentando o risco, por exemplo, de síndrome 
serotonérgica e efeitos adversos (Rudberg et al, 2007).
Porém, uma empresa que, por exemplo, decidir avaliar esses quatro genes 
(CYP2C19, SLC6A4, HTR2A e NR3C1) criará um algoritmo próprio que dará 
determinado resultado em relação ao escitalopram, se deve ser usado conforme 
a bula (ou colocará uma ressalva menor ou maior em relação ao escitalopram), 
Es
ci
ta
lo
pr
am
 (n
M
/m
g/
di
a)
25
20
15
10
5
0
*17/*17 *17/def *1/def def/def*1/*17 *1/*1
Genótipo CYP2C19
Figura 1 - Concentrações plasmáticas de escitalopram em relação ao genótipo 
CYP2C19. “Def”, neste exemplo, representa um alelo sem atividade como o *2 ou 
*3 do gene CYP2C19.
Entendendo os princípios e a aplicabilidade clínica • 23
tentando predizer qual gene se sobressai em relação a qual. Contudo, a falta 
de um desenho de estudo padronizado dificulta a criação de metanálises, bem 
como as comparações entre os estudos se tornam difíceis. São vários os fatores 
críticos nos quais os estudos se diferem:
 » Critérios de inclusão (somente transtorno depressivo maior ou com trans-
torno bipolar e depressão na população geriátrica, com ou sem depressão 
psicótica);
 » Medicação (monoterapia versus terapia combinada versus diferentes tipos 
e/ou classes de antidepressivos);
 » Medida do desfecho (remissão versus resposta, diferentes escalas de 
classificação, wash-out prévio de outras drogas etc.);
 » Atenção aos efeitos colaterais dos medicamentos;
 » Etnia;
 » Cobertura genética (SNP único versus cobertura completa).
Mesmo quando certos polimorfismos parecem ser replicáveis em relação à 
associação com resposta ao tratamento antidepressivo, os tamanhos de efeito por 
meio dos estudos podem ser muito diferentes. Pesquisadores continuam procuran-
do evidências se essas diferenças são descobertas ao acaso ou de fato relacionadas 
a diferenças clínicas na amostra. Alguns genes também parecem alterar especifica-
mente a resposta a tratamentos, enquanto outros podem somente modular a respos-
ta a tratamentos antidepressivos, incluindo intervenções não farmacológicas.
É essa uma das missões que temos com este livro: ajudar os colegas a in-
terpretar os genes, e não os laudos. Os laudos ajudam muito quando estamos 
entrando em contato pelas primeiras vezes com esse tipo de exame, pois eles 
se baseiam em um comitê científico, que classifica esse ou aquele determinado 
fármaco conforme a qualidade e a quantidade dos estudos disponíveis para de-
terminado fim. Podemos ir além – e é isso que queremos.
As empresas que oferecem esse tipo de serviço têm se esforçado cada vez 
mais para facilitar a interpretação dos dados sem ser necessário entender sobre 
o tema, indicando quais medicamentos seriam mais ou menos indicados com 
relação ao perfil genético de determinado paciente. É natural que, com a frequ-
ência crescente dos pedidos de exames, a curva de aprendizado do prescritor 
cresça de maneira exponencial, podendo deixar cada vez mais refinado o re-
sultado para o seu paciente, sem precisar entender, necessariamente, a técnica 
utilizada, apesar de ser deveras interessante.
Um ponto de confusão que vemos na prática clínica é que alguns colegas 
prescritores entendem que o exame determina se o paciente é definido como 
metabolizador ultrarrápido, lento, intermediário e normal. No entanto, o que 
o exame determina é o fenótipo individual de cada gene (baseado em diversos 
24 • Farmacogenética na Psiquiatria
genótipos possíveis). Ou seja, se um paciente apresenta um fenótipo ultrarrápi-
do para a enzima CYP2D6 (que metaboliza a paroxetina, por exemplo), apenas 
os medicamentos metabolizados por ela serão impactados. Isso não quer dizer 
que, necessariamente, a enzima CYP2C19 (que metaboliza o escitalopram, por 
exemplo) também terá a mesma alteração.
Outro exemplo: a classe de genes HLA-1, que inclui os genes HLA-A, 
HLA-B e HLA-C, responsáveis por codificar as cadeias pesadas de moléculas 
apresentadoras de antígenos de classe I, expressa na maioria das células nu-
cleadas. Esses genes são altamente polimórficos e codificam proteínas que se 
ligam e apresentam antígenos em células imunes (Choo, 2007). Polimorfis-
mos específicos nesses genes demonstraram afetar a resposta à carbamazepi-
na (Tangamornsuksan et al, 2013). A variante HLA-B*15:02 está associada 
ao risco de desenvolver síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) e necrólise epi-
dérmica tóxica (NET), com predominância em pacientes de ascendência asi-
ática. Ambas são condições que ameaçam a vida, caracterizadas por lesões 
generalizadas na epiderme. Devido à gravidade da SSJe da NET, induzida 
pela carbamazepina, a FDA fez alterações no rótulo desse fármaco, além de 
sugerir a triagem genética para pacientes de ascendência asiática antes do 
início da terapia com carbamazepina (Ferrell e McLeod, 2008).
Imagine lamotrigina, anticonvulsivante muito utilizado no tratamento das 
fases depressivas do transtorno afetivo bipolar, agora falando da genotipagem de 
toxicidade, que tem avaliações de risco ligadas ao HLA (várias subfamílias). O 
odds ratio desse achado, em um dos estudos com população chinesa, foi de 17,2 
para o HLA-B*15:02. Ou seja, nos portadores dessa alteração genética (nessa 
etnia específica), houve um aumento em 17 vezes do risco de um evento adver-
so grave (Man et al, 2007). Com esse conhecimento em mãos, um médico ou 
farmacêutico pode acompanhar mais de perto esses pacientes ou escolher uma 
terapia alternativa, quando necessário.
Em um tratamento clínico de um paciente com transtorno depressivo 
maior, por exemplo, o nível sérico plasmático pode estar adequado, mas existir 
uma hiperexpressão do gene ABCB1 na barreira hematoencefálica (BHE), o que 
faz com que o medicamento seja expulso do sistema nervoso central (SNC) mais 
rapidamente, diminuindo suas chances de resposta. A glicoproteína P (P-gp), 
codificada pelo gene ABCB1, é uma bomba de efluxo responsável pelo transpor-
te dependente de energia de vários fármacos e compostos endógenos para fora 
da célula. Dependendo do tecido, essas bombas podem afetar a absorção do fár-
maco (por exemplo: revestimento intestinal), a distribuição (por exemplo: BHE) 
e a excreção (por exemplo: túbulos proximais do rim) (Hodges et al, 2011). Esse 
gene tem mais de 120 polimorfismos, mas apenas alguns mostraram qualquer 
validade preditiva para resposta a agentes antidepressivos (Brückl et al, 2016).
Entendendo os princípios e a aplicabilidade clínica • 25
Uma revisão feita por Brückl e Uhr (2016) identificou dois candidatos a 
polimorfismo de base única (SNP – single nucleotide polymorphism) em parti-
cular (rs2032583 e rs1045642), que estavam mais consistentemente associados 
à eficácia clínica ou ao risco de efeitos colaterais dos substratos antidepressivos 
da P-gp. Por exemplo: portadores do SNP intrônico rs2032583 (T>C) tinham 
aproximadamente cinco vezes mais chances de remitir após quatro semanas 
de tratamento com agentes antidepressivos. Esse efeito foi específico para os 
substratos da P-gp: citalopram, venlafaxina e desvenlafaxina (Uhr et al, 2008). 
Homozigotos do SNP rs1045642 C>T (isto é, C3435T) necessitaram de apenas 
metade da dose de escitalopram (11 mg), quando comparados com homozi-
gotos CC e heterozigotos CT (19 mg e 24 mg, respectivamente) para alcançar 
a remissão. Além disso, o mesmo estudo constatou que 73% dos portadores 
de TT remitiram com venlafaxina, enquanto apenas 12% do genótipo CC re-
mitiram. Há também evidências de que esse mesmo polimorfismo (rs1045642 
C>T) em ABCB1 seja um fator de risco para dependência de opioides, o que 
pode ser devido ao aumento da permeabilidade de agentes opioides à barreira 
hematoencefálica (Beer et al, 2013). Esses dados sugerem que variantes gené-
ticas do ABCB1, que afetam a absorção de medicamentos e a sua penetração 
no cérebro, podem desempenhar um papel na resposta do paciente a fármacos 
que são substratos da P-gp.
Infelizmente, o metabolismo do CYP450 nem sempre é tão simples, como é o 
caso dos pró-fármacos. O CYP2D6 é responsável pela conversão da codeína, um 
pró-fármaco com baixa afinidade de ligação e eficácia no receptor mu-opioide, em 
morfina metabolicamente mais ativa (Trescot et al, 2008). Metabolizadores lentos 
para CYP2D6 teriam níveis séricos de codeína mais altos e níveis séricos mais 
baixos do metabólito (morfina), que é mais potente e eficaz, manifestando uma re-
dução na analgesia (Crews et al, 2014). Mais importante ainda: os metabolizadores 
rápidos da codeína apresentam apresentam níveis elevados de morfina e estão em 
risco de depressão respiratória (Gasche et al, 2004). Cerca de 40% das lactantes nos 
Estados Unidos fazem uso da codeína para o alívio de dores associadas ao parto. 
A codeína é um pró-fármaco e seu efeito analgésico depende da biotransformação 
em morfina pela enzima CYP2D6. Após o relato da morte de um neonato devido à 
intoxicação por morfina, amamentado por uma mãe metabolizadora ultrarrápida, 
que fazia uso de codeína, Manadi et al. (2009) estudaram mães e bebês com ou 
sem sinais de intoxicação após a exposição à codeína enquanto amamentados. Os 
pesquisadores constataram uma concordância de 71% entre intoxicação mater-
na e a dos neonatos. Duas mães com bebês que apresentaram severa intoxicação 
eram metabolizadoras ultrarrápidas para CYP2D6. Desse modo, mães metabo-
lizadoras ultrarrápidas que fazem uso de codeína, quando amamentam, podem 
oferecer risco aos seus filhos recém-nascidos.
26 • Farmacogenética na Psiquiatria
No Brasil, por exemplo, temos várias características peculiares, como a he-
terogeneidade, devido à extensa miscigenação indígena, europeia, asiática e afri-
cana (Refargen, 2003). Essas características distinguem a população brasileira 
da dos países ditos desenvolvidos, nos quais são gerados e desenvolvidos, em sua 
vasta maioria, os medicamentos em uso clínico.
Como a FDA se posiciona em relação à Farmacogenética?
O teste farmacogenético dos genes CYPs pode oferecer uma segurança 
maior em relação à dosagem do medicamento, além de também reduzir o nú-
mero de visitas ao departamento de emergência para pacientes em uso de subs-
tratos das enzimas CYP450s (Kitzmiller et al, 2011). Como resultado, as agências 
reguladoras, como a Food and Drug Administration (FDA), dos Estados Unidos, 
incluem advertências nas informações de prescrição de muitos produtos farma-
cêuticos, a fim de alertar os prescritores sobre o potencial de exposição variável 
em indivíduos com determinados genótipos.
Nos últimos dez anos, a FDA aprovou rótulos farmacogenéticos no campo 
da Oncologia, da Gastroenterologia, da Hematologia, da Neurologia, da Reu-
matologia e até da Psiquiatria. A FDA tem aproximadamente 260 medicamentos 
com bulas contendo informações farmacogenômicas, algumas das quais incluem 
ações específicas a serem tomadas, dependendo da informação do biomarcador, 
como diferenças de expressão gênica e anormalidades cromossômicas.
Por exemplo: o folheto informativo do citalopram indica que a dose não 
deve exceder 20 mg por dia para metabolizadores lentos do CYP2C19, uma vez 
que o aumento do nível sérico pode causar prolongamento do QTc (dentro do 
eletrocardiograma, é medido do início do complexo QRS até o final da onda T) 
(Sheeler et al, 2012). 
suMário
CapíTulo 1 • Introdução
CapíTulo 2 • Aspectos farmacológicos que influenciam a resposta a 
medicamentos
2.1 – Metabolismo dos fármacos
a) Metabolismo de fase 1
b) Metabolismo de fase 2
c) Locais de metabolismo de medicamentos
CapíTulo 3 • Farmacogenética
CapíTulo 4 • Farmacocinética e genes farmacocinéticos
4.1 – sistema do citocromo P450 (CYP450)
a) Gene CYP2D6
b) Gene CYP2C19
c) Gene CYP2C9
d) Genes da família CYP3A
e) Gene CYP2B6
f) Gene CYP1A2
4.2 – Gene ABCB1
4.3 – Gene EPHX1
4.4 – Família 1 da uDP glucuronosiltransferase – membro a4
4.5 – Família 2 da uDP glucuronosiltransferase – membro B15
CapíTulo 5 • Farmacodinâminca e genes farmacodinâmicos
5.1 – receptores de 5-Ht (HTR1A, HTR2A e HTR2C)
5.2 – transportador de noradrenalina (SLC6A2)
5.3 – transportador de dopamina (SLC6A3)
5.4 – transportador de serotonina (SLC6A4)
5.5 – triptofano hidroxilase
5.6 – Catecol-O-metiltransferase (COMT)
5.7 – Metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR)
a) Papel na Psiquiatria
32
37
40
40
42
43
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50
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88
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93
96
97
99
100b) Variante importante: MTHFR:1298a>C (rs1801131)
c) Variante importante: MTHFR:677C>t (rs1801133)
5.8 – Gene CACNA1C
5.9 – receptores de dopamina (DRD1, DRD2, DRD3 e DRD4)
5.10 – Gene FKBP5
a) Variantes genéticas em FKBP5
b) interações FKBP5 versus ambiente
5.11 – Outros genes relacionados à farmacodinâmica
CapíTulo 6 • Transtorno depressivo maior
CapíTulo 7 • Metabolismo de medicamentos usados na Psiquiatria
7.1 – antidepressivos
a) antidepressivos tricíclicos
b) inibidores seletivos da recaptação de serotonina (isrs) e inibidores 
seletivos da recaptação de serotonina e de noradrenalina (isrsn)
c) Outros antidepressivos
7.2 – neurolépticos
CapíTulo 8 • Conclusões e perspectivas
apêndiCes
Apêndice 1 • Relação dos diagnósticos citados neste livro de acordo 
com a Classificação internacional de Doenças (CiD-10)
Apêndice 2 • Atlas resumido dos transtornos apresentados neste livro
Apêndice 3 • Tabelas de substratos, inibidores e indutores das enzimas 
do citocromo P450 citadas neste livro e do transportador ABCB1
reFerênCias bibliográFiCas
glossário
103
104
105
106
107
111
112
113
116
119
119
119
122
125
126
130
138
138
165
176
210
244
Entendendo os princípios e a aplicabilidade clínica • 29
ListA De AbreviAturAs e sigLAs
 » 5-HT – 5-hidroxitriptamina (serotonina)
 » ABCB1 – ATP binding cassette, subfamília B (MDR/TAP), membro 1
 » ADRs – adverse drug reaction (reação adversa a medicamento)
 » APA – American Psychiatric Association (Associação Americana de Psiquiatria)
 » AUC – area under the curve
 » BHE – barreira hematoencefálica
 » CACNA1C – canal de cálcio, voltagem dependente, subunidade alfa-1C
 » CBZ – carbamazepina
 » CID – Classificação Internacional de Doenças
 » CNV – copy number variation (variação no número de cópias)
 » COMT – catecol-o-metiltransferase
 » CPIC – Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (Consórcio 
de Implementação de Farmacogenética Clínica)
 » CYP1A2 – citocromo P450, família 1, subfamília A, polipeptídeo 2
 » CYP2B6 – citocromo P450, família 2, subfamília B, polipeptídeo 6
 » CYP2C19 – citocromo P450, família 2, subfamília C, polipeptídeo 19
 » CYP2C9 – citocromo P450, família 2, subfamília C, polipeptídeo 9
 » CYP2D6 – citocromo P450, família 2, subfamília D, polipeptídeo 6
30 • Farmacogenética na Psiquiatria
 » CYP3A4 – citocromo P450, família 3, subfamília A, polipeptídeo 4
 » CYP3A5 – citocromo P450, família 3, subfamília A, polipeptídeo 5
 » CYP450 – cytochrome P450 (citocromo P450)
 » DSM – Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais
 » ECT – eletroconvulsoterapia
 » EM – extensive metabolizer (metabolizador extensivo)
 » EPHX1 – epóxido hidrolase 1
 » FDA – Food and Drug Administration
 » FKBP5 – FK506 binding protein 5
 » GWAS – Genome-Wide Association Study
 » HAM-D – Hamilton depression scale
 » HAP – hidrocarbonetos aromáticos policíclicos
 » HTR1A – 5-hidroxitriptamina receptor 1A
 » HTR2A – 5-hidroxitriptamina receptor 2A
 » HTR2C – 5-hidroxitriptamina receptor 2C
 » IM – intermediate metabolizer (metabolizador intermediário)
 » IMAO – inibidor da monoamina oxidase
 » IRSN – inibidor da recaptação de serotonina e noradrenalina
 » ISRS – inibidor seletivo de recaptação de serotonina
 » ISRS – inibidores seletivos da recaptação de serotonina
 » ISRSN – inibidores seletivos da recaptação de serotonina e de noradrenalina
 » KDa – quilo Dalton
 » Mn – nanômetro
 » MR – metabolic ratio (taxa metabólica)
 » MTHFR – metilenotetrahidrofolato redutase
 » NET – necrólise epidérmica tóxica
 » NGS – next generation sequencing (Sequenciamento de Nova Geração)
 » ODV – oximetildesvenlafaxina
 » P-gp – glicoproteína P
 » Pb – pares de bases
 » PM – poor metabolizer (metabolizador lento)
 » RAM – Reação adversa a medicamento
 » SLC6A2 – solute carrier family 6 member 2
Entendendo os princípios e a aplicabilidade clínica • 31
 » SLC6A3 – solute carrier family 6 member 3
 » SLC6A4 – solute carrier family 6 member 4
 » SNC – sistema nervoso central
 » SNP – single nucleotide polymorphism (polimorfismo de base única)
 » SSJ – síndrome de Stevens-Johnson
 » SSRI – selective serotonin reuptake inhibitor (inibidor seletivo da recaptação 
de serotonina)
 » STAR*D – Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression Study
 » TCA – tricyclic antidepressant (antidepressivo tricíclico)
 » TDM – transtorno depressivo maior
 » UDP – uridina difostato
 » UGT – uridina-difosfato-glucoronil transferase
 » UGT1A4 – uridina-difosfatoUDP-glucoronil transferase, família 1, poli-
peptídeo, membro A4
 » UGT2B15 – uridina-difosfatoUDP-glucoronil transferase, família 2, 
membro B15
 » UM – ultra-rapid metabolizer (metabolizador ultrarrápido)
 » VNTR – variable number tandem repeat (repetição em tandem de nú-
mero variável)
32 • Farmacogenética na Psiquiatria
introDução
A década de 1950 foi a época na qual a Farmacogenética emergiu como 
uma nova ciência, quando iniciou-se a ideia de que fatores genéticos po-
deriam alterar a farmacocinética e a farmacodinâmica do medicamento 
(Meyer, 2004; Eichelbaum et al, 2006). Nesse período, novas técnicas per-
mitiram medidas mais acuradas das atividades enzimáticas, dos metabóli-
tos e, consequentemente, da resposta aos fármacos. Em 1959, o pesquisador 
alemão Friedrich Vogel utilizou pela primeira vez o termo Farmacogenética 
(Nebert et al, 2008), mas, somente em 1962, no livro escrito por Kalow, a 
Farmacogenética foi definida como estudo da hereditariedade e de resposta 
às drogas (Meyer, 2004).
Durante a Segunda Guerra Mundial, pesquisadores observaram que sol-
dados afroamericanos apresentaram grave hemólise quando expostos a doses 
habituais de primaquina (medicamento antimalárico). Mais tarde, constatou-se 
que essa hemólise era causada por uma deficiência hereditária da enzima gli-
cose-6-fosfato desidrogenase (G6PD), que alterava o metabolismo eritrocitário 
(Meyer, 2004). Essa descoberta explicou porque a hemólise foi observada, princi-
palmente, em afroamericanos, nos quais a deficiência é comum, e, raramente, em 
caucasianos descendentes do Norte, do Oeste e do Leste Europeu (Eichelbaum et 
al, 2006). O fármaco succinilcolina, um relaxante muscular administrado como 
adjuvante da anestesia, é outro exemplo de que uma variação genética pode 
C A P í t u L o 1
Entendendo os princípios e a aplicabilidade clínica • 33
causar uma resposta anormal ao medicamento. Nesse caso, uma prolongada 
apneia em alguns pacientes (Motulsky et al, 2006). Investigações subsequentes 
atribuíram esse efeito adverso a uma alteração da enzima butiril-colinesterase, 
o que mais tarde mostrou ser uma alteração genética autossômica recessiva 
(Enson et al, 2001; Meyer, 2004).
Em 1968, foram realizados estudos com grupos de gêmeos idênticos e fra-
ternos com o intuito de se determinar a contribuição genética na taxa da con-
centração plasmática de vários medicamentos. Esses estudos promoveram uma 
evidência convincente de que, para muitos medicamentos, os fatores genéticos 
são responsáveis pela maioria da variabilidade na meia-vida plasmática entre 
diferentes indivíduos (Meyer, 1994 e 2004).
Apesar de os primeiros eventos na pesquisa farmacogenética envolverem 
algumas deficiências comuns em enzimas metabolizadoras de medicamentos, 
essa área de estudo foi impulsionada pela descoberta, nos anos de 1970, do po-
limorfismo na enzima reponsável pela oxidação dos medicamentos debrisoqui-
na (anti-hipertensivo) e esparteína (antiarrítmico). Dois grupos independentes 
observaram reações adversas inesperadas para esses medicamentos em parti-
cipantes de estudos farmacocinéticos. Análises do plasma desses indivíduos 
identificaram uma diferença na concentração sérica do medicamento maior do 
que os participantes que não apresentaram as reaçõesadversas e, desse modo, 
dois fenótipos de resposta foram identificados: os metabolizadores extensivos 
ou normais (EMs – extensive metabolizers) e os lentos (PMs – poor metabolizers) 
(Eichelbaum et al, 1979; Smith et al, 1986).
Na mesma época, Bertilsson et al. (1985) mostraram que o metabolismo 
da nortriptilina e da desmipramina apresentava essa variação. Estudos subse-
quentes mostraram que esses medicamentos eram metabolizados pela mesma 
enzima, a P450 citocromo mono-oxidase, mais tarde denominada de CYP2D6. 
As bases genéticas do polimorfismo debrisoquina/esparteína foram elucidadas 
apenas 15 anos mais tarde, quando os alelos CYP2D6*3 e CYP2D6*4 foram 
identificados. Em seguida, um terceiro grupo (Johansson et al, 1993) identificou 
indivíduos com metabolismo muito rápido para a debrisoquina, o que, mais 
tarde, originaria a primeira descrição de um gene multiplicado, estável e ativo. 
Assim, foi definido o termo metabolizador ultrarrápido (UMs – ultrarapid me-
tabolizers) (Meyer, 1994; Meyer, 2004). 
Devido a limitações técnicas, os primeiros trabalhos de Farmacogenéti-
ca eram focados em cuidadosas observações de idiossincrasias no fenótipo. 
No entanto, com o avanço das técnicas moleculares, tornaram-se possíveis 
a identificação e a caracterização de variações específicas no DNA. Os mais 
importantes alvos da Farmacogenética são os genes que codificam enzimas 
responsáveis pela farmacocinética e pela farmacodinâmica dos medicamentos 
34 • Farmacogenética na Psiquiatria
(Hines et al, 2008). Portanto, a estratégia primária da Farmacogenética é estu-
dar variações nas sequências em genes com potencial de afetar a resposta aos 
medicamentos (Enson et al, 2001). 
Um resumo dos principais marcos históricos da Farmacogenética no Brasil 
e no mundo é apresentado na tabela 1.
Tabela 1 - Marcos históricos da evolução da Farmacogenética.
daTa
510 a.C.
1666
1831
1865
1900
1902
1908
1941
1939-1945
1950
1953
1956
MarCo hisTóriCo
Pitágoras descreve a ocorrência de intoxicação aguda por favas (favismo) em 
alguns indivíduos que as ingerem. na maioria das pessoas, não há intoxicação.
robert Hook identifica as células.
robert Brown descobre que o núcleo é a característica primordial das células.
Gregor Mendel publica os resultados das investigações sobre a herança 
dos “fatores” em ervilhas.
Carl Correns, Hugo de Vries e Erich von tschermak marcam o início 
da Genética com a redescoberta e a verificação independente dos 
princípios de Mendel.
Walter Sutton faz a inter-relação entre Citologia e Mendelismo, elucidando 
a falha entre morfologia celular e hereditariedade.
archibald Garrod propõe que algumas doenças humanas são causadas por 
“erros inatos do metabolismo”, devido à falta de uma enzima específica.
George Beadle e Edward tatum demonstram em fungos do gênero 
Neurospora que os genes produzem seus efeitos pela produção e pela 
regulação de uma enzima particular.
alf alvind et al. documentam os primeiros relatos, observando, durante 
a segunda Guerra Mundial, que aproximadamente 10% dos soldados 
afroamericanos e apenas um pequeno número de soldados caucasianos 
desenvolviam uma crise hemolítica aguda ao receber uma dose média 
de primaquina ou de outros fármacos antimaláricos quimicamente 
relacionados. Mais tarde, foi mostrado que essa sensibilidade era causada 
por uma deficiência da glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD), que 
alterava o metabolismo do eritrócito.
Erwin Chargaff descobre a razão 1:1 (equimolaridade) entre adenina e 
timina e entre citosina e guanina (a-t e C-G) no Dna.
Francis Crick e James Watson propõem o modelo tridimensional do Dna 
em dupla hélice. Bönicke e reif e Huges et al. reconhecem os acetiladores 
rápidos e lentos da isoniazida.
Carson et al. confirmam a associação da hemólise provocada pela 
primaquina com a deficiência da enzima glicose-6-fosfato desidrogenase 
(G6PD) nos eritrócitos.
Continua
Entendendo os princípios e a aplicabilidade clínica • 35
1957
1958
1959
1960
1961
1962
1966
1968
1970
1972
1973
1975
1977
1980
1981-1990
1985
Werner Kalow caracteriza a deficiência de colinesterase plasmática nos 
indivíduos com apneia prolongada após administração de succinilcolina. 
arno Motulsky elabora o conceito de que a herança genética pode explicar 
diferenças entre indivíduos na eficácia e na toxicidade de medicamentos.
Arthur Komberg consegue fazer a purificação da DNA polimerase I de 
Escherichia coli, a primeira enzima isolada capaz de sintetizar DNA in vitro.
Friederich Vogel cunha o termo Farmacogenética. Diversos autores 
descrevem anomalias cromossômicas humanas.
Willian Evans demonstra o controle genético da acetilação da isoniazida 
pela enzima N-acetil-transferase (NAT2).
Marshall nirenberg e H. Gobind Khorana lideram os grupos que decifram o 
código genético: trincas de nucleotídeo do rnam codificam cada um dos 
20 aminoácidos (até 1966).
Publicação do livro de Kalow, Pharmacogenetics: heredity and response to 
drugs (em Português, Farmacogenética: hereditariedade e resposta às drogas).
Descrição da síndrome de hipertermia maligna provocada pela succinilcolina 
e por anestésicos, como o halotano.
Vessel e Page realizam estudos de Farmacogenética em gêmeos idênticos e 
fraternos. arber et al. descobrem as enzimas de restrição.
Hamilton Smith Kent Wilcox faz o isolamento da primeira enzima de 
restrição (Hindii), que reconhece e cliva o Dna em um sítio específico.
Paul Berg Herb Boyer realiza a produção da primeira molécula de DNA 
recombinante.
Joseph Sambrook faz o refinamento da técnica de eletroforese de DNA 
usando agarose e brometo de etídio.
Michael Eichebaum identifica variações individuais na metabolização da 
esparteína, um relaxante muscular.
robert smith, da universidade de Londres, observa que a deficiência da 
metabolização do anti-hipertensivo debrisoquina causa intensa queda de 
pressão arterial, com risco de vida (uma auto-observação: o próprio autor 
do estudo foi a “cobaia” do experimento). Fundação da primeira empresa de 
Engenharia Genética para produzir medicamentos de interesse médico por 
meio da técnica do Dna recombinante, a Genentech. Fred sanger desenvolve 
o método de terminação de cadeia (didesoxi) para o sequenciamento de Dna.
Weinshilboun e Sladek descrevem os polimorfismos genéticos da enzima 
tiopurina metiltransferase (tMtP).
Demonstração de que a enzima CYP2D6 é responsável pelo metabolismo 
da debrisoquina e da esparteína e que o gene CYP2D6 é altamente 
polimórfico. Elucidação das bases genéticas do polimorfismo da 
debrisoquina/esparteína quando os alelos CYP2D6*2 e CYP2D6*4 são 
identificados por Kagimoto et al. e por Gough et al. respectivamente. início 
do Projeto Genoma Humano, com o objetivo de determinar a sequência 
completa de nucleotídeos que compõe os cromossomos humanos. 
Kary B. Mulls publica artigo descrevendo a técnica de amplificação de Dna 
pela reação em cadeia da polimerase (PCR). a PCR permite que sequências 
genéticas sejam amplificadas exponencialmente.
Continua
36 • Farmacogenética na Psiquiatria
1987
1988
1990
1991
1993
1991-2000
2001-2002
2003
2006
2008
2009
2011
2016
2018
Primeira nomenclatura da superfamília dos genes P450.
Gonzalez e Meyer são colaboradores na clonagem do gene CYP2D6 
e caracterizam a causa genética do polimorfismo do metabolismo da 
debrisoquina/esparteína.
Hein e Meyer realizam o primeiro teste farmacogenético alelo-específico 
para o gene CYP2D6.
Primeira edição da revista Pharmacogenetics é publicada. Blum, Grant 
e Meyer purificam a enzima N-acetiltransferase 1/2 (NAT1/2) e clonam os 
respectivos genes, além de identificar as mutações no gene NAT2 que 
causam o polimorfismo e a acetilação.
Johansson, ingelman-sundberg e Bertilssonidentificam a amplificação estável 
de um gene inteiro: o CYP2D6, que causaria o fenótipo de metabolização 
ultrarrápida. Eles identificaram indivíduos com o metabolismo rápido para 
a debrisoquina, o que originou a primeira descrição do gene multiplicado, 
estável e ativo, e, assim, foi definido o termo metabolizador ultrarrápido (UM).
O termo Farmacogenômica aparece na literatura. Oliver et al. realizam 
o sequenciamento completo do primeiro genoma eucarionte: a levedura 
Saccharomyces cerevisiae. Clonagem, sequenciamento e identificação de 
polimorfismos em inúmeros genes que afetam receptores, transportadores 
e enzimas metabolizadoras de diversas classes de medicamentos. 
anunciado o rascunho do sequenciamento do genoma humano pelo 
Projeto Genoma Humano. É criada a base de dados farmacogenéticos de 
livre acesso na internet, a PharmGKB.
Desenvolvimento do Projeto Genoma Humano. iniciam-se os estudos de 
Farmacogenética na população brasileira.
Criação da rede nacional de Farmacogenética no Brasil (Refargen).
Primeiro teste farmacogenético aprovado pela FDA, o AmpliChip Affimetrix 
Roche, que genotipava alguns alelos dos genes CYP2D6 e CYP2D19.
sim et al. identificam o alelo CYP2C19*17, que provoca o fenótipo UM da 
enzima CYP2C19.
Carolina Martins do Prado publica a dissertação de mestrado, desenvolvida 
na universidade de são Paulo (usP), Desenvolvimento de metodologia para 
a determinação dos genótipos principais dos genes CYP2D6, CYP2C19 e 
CYP2C9: aplicação na Farmacogenética, que trata de uma metodologia 
totalmente desenvolvida no Brasil para a genotipagem e, com isso, o 
primeiro teste farmacogenético brasileiro é disponibilizado para os clínicos.
Criação do CPIC (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium), 
que publica diretrizes para o uso de dados farmacogenéticos na prescrição 
de medicamentos.
Carolina Martins do Prado publica a tese de doutorado, desenvolvida no 
instituto de Psiquiatria do Hospital das Clinícas da Faculdade de Medicina da 
universidade de são Paulo (usP), Farmacogenética em Psiquiatria: busca de 
marcadores de refratariedade em pacientes deprimidos submetidos à ECT.
Publicação no Brasil do primeiro livro de Farmacogenética escrito por 
pesquisadores brasileiros. 
Fonte: adaptação de Linha do tempo – A história da Farmacogenética (Meyer, 2004).
Entendendo os princípios e a aplicabilidade clínica • 37
AsPeCtos fArMACoLógiCos 
que infLuenCiAM A resPostA A 
MeDiCAMentos
É comum pacientes responderem de maneiras diferentes ao mesmo trata-
mento. Isso explica o fato de que nenhum fármaco é 100% eficaz para quaisquer 
indivíduos. A variabilidade na resposta ao medicamento pode ser atribuída a 
uma consequência de múltiplos fatores, como idade, gênero, massa corpórea, 
funcionamento renal e hepático, terapia concomitante, natureza da doença, 
etnia, fatores genéticos e ambientais (Clayton et al, 2006) (figura 2).
C A P í t u L o 2
38 • Farmacogenética na Psiquiatria
Figura 2 - representação esquemática de fatores que podem contribuir para 
a variabilidade na resposta terapêutica (adaptado de Poolsup et al, 2000). 
quando o medicamento é absorvido, ele passa por processos farmacocinéticos e 
farmacodinâmicos para que seu efeito terapêutico seja obtido. Múltiplos fatores 
podem interferir nesses processos, desde como o medicamento é administrado (via 
de administração e forma farmacêutica) até fatores culturais, ambientais e biológicos.
Fatores ambientais
Clima, alimentação, tabaco, 
álcool, drogas
Fatores biológicos
idade, gênero, doença, 
gravidez, função 
renal, hepática ou 
gastrointestinal, genética
Medicamento
Forma farmacêutica, via de 
administração, posologia
absorção
Circulação sistêmica
sítio de ação
Efeito terapêutico
Farmacocinética
Farmacodinâmica
Distribuição
Metabolismo
Excreção
Fatores culturais
Comportamento, crenças
Estima-se que a genética pode ser a razão de 20% a 90% da variabilidade na 
biodisponibilidade do medicamento e de seus efeitos (Kerb et al, 2006). O fármaco, 
uma vez administrado, é absorvido e distribuído até seu sítio de ação, onde interage 
com enzimas ou receptores, sendo metabolizado e depois excretado. Cada um desses 
processos pode envolver variações genéticas clinicamente significativas, tendo a ca-
pacidade de influenciar a resposta terapêutica (Ingelman-Sundberg, 2004) (figura 3).
De acordo com Zhou et al. (2008), diferenças funcionais em genes que co-
dificam enzimas metabolizadoras, em transportadores e em receptores celula-
res de medicamentos, estão associadas à variação na depuração (clearance) do 
medicamento e na reposta terapêutica. Essas diferenças são frequentemente re-
levantes entre membros de uma mesma população (Kerb et al, 2006). Assim 
sendo, medicamentos eficazes ou bem tolerados por algumas pessoas podem ser 
ineficazes ou tóxicos a outras (Wolf et al, 2000), ocasionando reações adversas 
que variam de moderadas e toleráveis a incômodas e graves (figura 3).
Entendendo os princípios e a aplicabilidade clínica • 39
Figura 3 - Metabolismo e excreção dos medicamentos: uma vez que o medicamento 
é administrado, ele é absorvido e distribuído até seu sítio de ação.
Reação adversa a medicamento (RAM ou ADR – adverse drug reaction), se-
gundo a Organização Mundial da Saúde, é uma reação nociva e não intencional 
a um medicamento, que ocorre em doses normalmente utilizadas no homem 
para a profilaxia, o diagnóstico ou o tratamento de uma doença, ou para a 
modificação de uma função fisiológica (disponível em <www.who-umc.org/
DynPage.aspx?id=22676>). As ADRs causam morbidade e mortalidade signi-
ficativas, sendo onerosas para os sistemas de saúde e para a indústria farmacêu-
tica (Shah et al, 2005; Eichelbaum et al, 2006; Jorgensen et al, 2008).
Os efeitos que os fármacos causam resultam de um conjunto complexo de 
processos em que intervêm fatores diversos. Na ação dos fármacos, em geral, 
observam-se três fases: farmacêutica, farmacocinética e farmacodinâmica. Na 
40 • Farmacogenética na Psiquiatria
fase farmacêutica, ocorre a desintegração da forma em que o fármaco é adminis-
trado. Durante a fase farmacocinética, processam-se a absorção, a distribuição, 
o metabolismo e a excreção do fármaco. A fase farmacodinâmica compreende 
o processo de interação do fármaco com o seu receptor. Dessa interação, resulta 
um estímulo que, após uma série de fenômenos químicos e bioquímicos, se tra-
duz no efeito biológico esperado (Testa e Kramer, 2006).
Os fármacos e xenobióticos são armazenados no organismo ou removidos 
deste após um período de tempo. Desse modo, podem sofrer transformações quí-
micas que originam os seguintes tipos de compostos: (a) menos ativos, (b) mais 
ativos e (c) com atividade semelhante ou diferente. Esse processo de alteração quí-
mica de fármacos no interior do organismo recebe o nome de metabolismo.
2.1 – Metabolismo dos fármacos
O metabolismo de fármacos em metabólitos mais hidrofílicos é essencial 
para sua eliminação do organismo, bem como para sua ação biológica e far-
macológica. Muitos fármacos são compostos lipofílicos que, na falta da me-
tabolização, não seriam eliminados de maneira eficiente e se acumulariam no 
organismo, possivelmente causando toxicidade. Os fármacos são geralmente 
biotransformados em metabólitos de polaridade crescente até que possam ser 
excretados. A excreção consiste na eliminação da substância quimicamente inal-
terada ou de seus metabólitos. As principais vias de excreção são os rins, o siste-
ma hepatobiliar e os pulmões.
O metabolismo dos medicamentos (ou reações de biotransformação) é clas-
sificado como reações de fase 1 ou 2. Os sistemas enzimáticos envolvidos na 
biotransformação estão localizados, principalmente, no fígado, embora algumas 
aconteçam no plasma, nos pulmões, no cérebro ou no intestino.
a) Metabolismo