Câncer e regulação do ciclo celular

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José Eduardo Palacio Soares – Bloco Células e Moléculas – GT5 
CÂNCER E REGULAÇÃO DO CICLO CELULAR 
CONCEITOS 
• O câncer é um conjunto de doenças genéticas que afetam aspectos fundamentais da função celu lar, dentre os quais 
a reparação do DNA, o ciclo celular, a apoptose, a diferenciação, a migração celular e o contato célula a célula. 
 
• A maior parte das mutações causadoras de câncer ocorre espontaneamente em células somáticas; apenas cerca de 
1% dos cânceres tem um componente hereditário. 
 
• As mutações em genes relacionados com câncer levam à proliferação celular anormal e a uma perda de controle 
sobre o modo como as células se disseminam e invadem os tecidos circunjacentes. 
 
• O desenvolvimento do câncer é um processo de várias etapas, que requer mutações em genes que controlam vários 
aspectos da proliferação celular e da metástase. 
 
• As células cancerosas apresentam altos níveis de instabilidade genômica, o que as leva a acumular mutações em 
genes relacionados com câncer. 
 
• As mutações em proto-oncogenes e em genes supressores de tumor contribuem para o desenvolvimento de 
cânceres. 
 
• Os vírus oncogênicos introduzem oncogenes nas células que eles infectam e estimulam a proliferação celular. 
 
• Agentes ambientais contribuem para o câncer, danificando o DNA. 
INTRODUÇÃO 
Nos últimos 30 anos, os cientistas descobriram que o câncer é uma doença genética, caracterizada por uma 
combinação de formas mutantes de oncogenes e de genes supressores de tumor, o que leva ao crescimento e à 
disseminação descont rolados de células cancerosas. 
 
Enquanto algumas dessas mutações podem ser herdadas, como veremos, a maioria das mutações que levam ao câncer 
ocorrem em células somáticas que então se dividem e formam os tumores. 
 
O CÂNCER É UMA DOENÇA GENÉTICA QUE SURGE NO NÍVEL DE CÉLULAS SOMÁTICAS 
As alterações genômicas associadas ao câncer vão desde substituições de nucleotídeos únicos até rearranjos, 
amplificações e deleçóes cromossômicos em grande escala. 
 
Entretanto, diferentemente de outras doenças genéticas, o câncer é causado por mutações que ocorrem 
predominantemente em células somáticas. Apenas cerca de 1 % dos cânceres está associado a mut ações na linhagem 
germinativa que aumentam a suscetibilidade individual a certos tipos de câncer. 
 
Outra diferença importante entre o câncer e outras doenças genéticas é que os cânceres raramente surgem de uma 
só mutação; eles resultam do acúmulo de várias mutações - cerca de 6 a 12. 
 
As mutaçóes que levam ao câncer afetam várias funções celulares, compreendendo a reparação de danos ao DNA, a 
divisão celular, a morte celular programada, a diferenciação celular, o comportamento migratório e o contato célula 
a célula. 
 
 
 
 
 
José Eduardo Palacio Soares – Bloco Células e Moléculas – GT5 
O QUE É CÂNCER? 
Clinicamente, o câncer é definido como um grande número (até uma centena) de doenças complexas que se 
comportam diferentemente, conforme o tipo celular do qual se originam. 
 
Os cânceres variam quanto à idade de início, à velocidade de crescimento, à capacidade invasiva, ao prognóstico e à 
capacidade responsiva a o tratamen to. 
 
Entretanto, em n ível molecular, todos os cânceres exibem caracterlsticas comuns que os reúnem em uma familia. 
 
Todos os cânceres compartilham duas propriedades fundamentais: 
 
( 1) a PROLIFERAÇÃO CELULAR DESREGULADA: caracterizada por crescimento e divisão celulares anormais, e 
 
(2) as METÁSTASES: um processo que permite que as células cancerosas se espalhem e invadam outras partes do 
corpo. 
 
Nas células normais, a proliferação e a invasão são estritamente controladas por genes que se expressam em ocasiões 
e locais apropriados. Nas células cancerosas, muitos desses genes sofrem mutação ou se expressam 
inapropriadamente. 
 
Essa combinação de proliferação celular descontrolada e de disseminação metastática é o que torna as células 
cancerosas perigosas. 
 
Uma célula que simplesmente perde o controle genético sobre seu crescimento e sua divisão pode dar origem a uma 
massa multicelular, um TUMOR BENIGNO. Frequentemente, esse tumor pode ser removido cirurgicamente, sem 
maiores consequências. 
 
Entretanto, se as células do tumor também adquirem a capacidade de se desprender, entrar na corrente sanguínea, 
invadir outros tecidos e formar tumores secundários em outros locais do corpo, elas se tornam MALIGNAS. 
 
Obs.: para converter um tumor benigno em um perigoso tumor maligno, são necessárias várias etapas e mutações 
gênicas. 
 
ORIGEM CLONAL DAS CÉLULAS CANCEROSAS 
Embora os tumores malignos possam ter bilhões de células e possam invadir e crescer em várias partes do corpo, 
todas as células cancerosas, de tumores primários ou secundários, são clonais. 
 
Quer dizer, elas se originaram de uma célula ancestral comum que acumulou numerosas mutações específicas. 
 
Numerosos dados sustentam o conceito clonal do câncer. 
 
Por exemplo, as translocações cromossômicas reciprocas são características de muitos cânceres, inclusive de 
leucemias e linfomas (dois cânceres que envolvem leucócitos). 
 
Considerando as sequências de DNA, cada paciente com linfoma de Burkitt (por exemplo) apresenta pontos de quebra 
únicos em c-myc ou nos genes de imunoglobulinas; entretanto, todas as células do linfoma daquele paciente contêm 
pontos de quebra de translocações idênticos. 
 
Isso demonstra que todas as células cancerosas de cada caso de linfoma de Burkitt surgem de uma célula única e que 
essa célula passa suas anomalias genéticas à sua progênie. 
 
 
 
 
 
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O CÂNCER É UM PROCESSO DE MÚLTIPLAS ETAPAS QUE REQUER MÚLTIPLAS MUTAÇÕES 
Embora o câncer seja uma doença genética iniciada por mutações que levam à proliferação celular descontrolada e a 
metástases, uma única mutação é insuficiente para transformar uma célula normal em uma célula maligna formadora 
de tumor (tumorgênica). 
 
O fenômeno da relação do câncer com a idade é uma indicação de que ele se desenvolve por acúmulo de vários 
eventos mutagênicos em uma única célula. 
 
A incidência da maioria dos cânceres sobe exponencialmente com a idade. Se uma só mutação fosse suficiente para 
converter uma célula normal em maligna, a incidência do câncer pareceria independente da idade. 
 
Outra indicação de que o câncer é um processo em várias etapas é a demora que ocorre desde a exposição aos 
carcinógenos (os agentes causadores do câncer) e o aparecimento do câncer. 
 
Outro indicativo da natureza multifásica do desenvolvimento do câncer é a observação de que ele frequentemente se 
desenvolve em etapas progressivas, começando com células ligeiramente aberrantes e progredindo para células cada 
vez mais tumorgênicas e malignas. 
 
Cada etapa da tumorgênese, o desenvolvimento de um tumor maligno, parece resultar de uma ou mais alterações 
genéticas que progressivamente liberam as células dos controles que normalmente restringem a proliferação e a 
malignidade. 
 
Os genes que sofrem as mutações que levam ao câncer (chamados oncogenes e genes supressores de tumor) são os 
que controlam a reparação dos danos ao DNA, o ciclo celular, o contato célula a célula e a morte celular programada. 
 
AS CÉLULAS CANCEROSAS CONTÊM DEFEITOS GENÉTICOS QUE AFETAM A ESTABILIDADE GENÔMICA, A 
REPARAÇÃO DO DNA E AS MODIFICAÇÕES DA CROMATINA 
As células cancerosas apresentam taxas de mutação, anormalidades cromossômicas e instabilidade genômica mais 
elevadas do que as normais. 
 
Muitos pesquisadores creem que o defeito fundamental nas células de câncer é um desarranjo da capacidade celular 
normal de reparar os danos ao DNA. Essa perda da integridade genômica leva a um aumento geral na taxa de mutação 
de cada gene, inclusive de genes específicos para controlar aspectos da proliferação celular, da morte celular 
programada e do contato célula a célula. 
 
O acúmulo de mutações em genes que controlam esses processos, por sua vez, leva ao câncer. 
 
O alto nível de instabilidadegenômica observado em células cancerosas é conhecido com FENÓTIPO MUTADOR . 
 
Uma pesquisa recente revelou que as células cancerosas contém aberrações quanto aos tipos de cromatina e aos 
locais de suas modificações, especialmente nos padrões de metilação de DNA. 
 
INSTABILIDADE GENÔMICA E REPARAÇÃO DEFICIENTE DO DNA 
A INSTABILIDADE GENÔMICA DAS CÉLULAS CANCEROSAS se caracteriza pela presença de defeitos grosseiros como 
translocações, aneuploidias, perdas cromossômicas, amplificação de DNA e deleções cromossômicas. 
 
Frequentemente as células cancerosas apresentam defeitos cromossômicos específicos que são usados para 
diagnosticar o tipo e o estágio do câncer. 
 
Em concordância com o conceito do fenótipo mutador no câncer, certos cânceres hereditários são causados por 
defeitos em genes que controlam a reparação do DNA. Por exemplo, o xeroderma pigmentoso ( XP ) é uma doença 
hereditária rara caracterizada por extrema sensibilidade à luz ultravioleta e a outros carcinógenos. 
 
As células desses pacientes são defeituosas quanto à reparação por excisão de nucleotídeos, e as mutações surgem 
em qualquer dos sete genes cujos produtos são necessários para executar a reparação do DNA. 
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A observação de que os defeitos hereditários nos genes que controlam a reparação por excisão de nucleotídeos e a 
reparação dos erros de pareamento do DNA levam a altas taxas de câncer fornece sustentação à ideia de que o 
fenótipo mutador é um contribuinte importante para o desenvolvimento do câncer. 
 
MODIFICAÇÕES DA CROMATINA E EPIGENÉTICA DO CÂNCER 
As células cancerosas contêm alterações importantes na METILAÇÃO DO DNA. 
 
O total de metilações no DNA é muito menor nas células cancerosas do que nas normais. Ao mesmo tempo, nas células 
cancerosas os promotores de certos genes ficam hipermetilados. 
 
Supostamente essas mudanças resultam em: 
 
→ liberação geral da repressão da transcrição dos genes que estariam silenciados nas células normais – inclusive dos 
proto-oncogenes causadores de câncer, mas, ao mesmo tempo, em repressão da transcrição de genes que 
normalmente regulariam funções como a reparação eficiente do DNA, o controle do ciclo celular e a diferenciação 
celular. 
 
Praticamente todos os tipos de tumores já examinados apresentam hipermetilação nos promotores dos genes cujos 
produtos controlam o crescimento, a reparação de DNA e a invasão celular. 
 
As MODIFICAÇÕES NAS HISTONAS também estão alteradas cm células cancerosas. 
 
Nessas células, frequentemente os genes que codificam as acetilases, desacetilases, metiltransferases e desmetilases 
de histonas estão mutados ou se expressam de modo aberrante. 
 
AS CÉLULAS CANCEROSAS CONTÊM DEFEITOS GENÉTICOS QUE AFETAM A REGULAÇÃO DO CICLO CELULAR 
Uma das anomalias fundamentais em todas as células cancerosas é a perda do controle da proliferação celular. 
 
A regulação da proliferação celular normal envolve grande número de produtos gênicos que controlam etapas do ciclo 
celular, a morte celular programada e a resposta celular aos sinais externos para crescimento. 
 
Nas células cancerosas, muitos dos genes que controlam essas funções estão mutados ou se expressam de modo 
aberrante, o que leva à proliferação celular descontrolada. 
 
O CICLO CELULAR E A TRANSDUÇÃO DE SINAL 
As células cancerosas são incapazes de entrar em G0 e, em vez disso, repetem o ciclo continuamente. Sua taxa de 
proliferação não é necessariamente maior do que a das células de proliferação normal; entretanto, elas são incapazes 
de entrar em quiescência no tempo ou lugar adequado. 
 
O processo da transmissão dos sinais de crescimento desde o ambiente externo para o núcleo celular é chamado 
transdução de sinal, o qual inicia um programa de expressão gênica que tira a célula de G0 e a lança de volta ao ciclo 
celular. 
 
As células cancerosas frequentemente têm defeitos nas vias de transdução de sinais. Às vezes, moléculas 
transmissoras de sinais defeituosas mandam para o núcleo sinais contínuos de crescimento, mesmo na ausência de 
sinais externos para crescimento. 
 
Além disso, as células malignas podem não responder aos sinais externos das células circundantes (sinais que, em um 
tecido maduro, normalmente inibiriam a proliferação celular). 
 
 
 
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O CONTROLE E OS PONTOS DE CONTROLE DO CICLO CELULAR 
Há pelo menos três pontos distintos do ciclo celular em que a célula monitora os sinais externos e o equillbrio interno 
antes de prosseguir para a etapa seguinte: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Além de regular o ciclo celular nos pontos de controle, a célula controla a progressão no ciclo celular por meio de duas 
classes de proteinas: as ciclinas e as quinases dependent es de ciclina (CDKs). 
 
Durante o ciclo celular, a célula sintetiza e destrói as ciclinas em um padrão exato. 
 
Havendo uma ciclina presente, ela se liga a uma CDK especifica, desencadeando a atividade do complexo CDK/ ciclina. 
 
Então, esse complexo fosforila e ativa seletivamente outras proteínas que, por sua vez, efetuam as mudanças 
necessárias para que a célula avance no ciclo celular. 
 
A mutação ou a expressão atípica de qualquer um dos genes controladores do ciclo celular pode contribuir para o 
desenvolvimento de câncer. Por exemplo, se os genes que controlam os pontos de controles Gl/S ou G2/M estão 
mutados, a célula pode continuar crescendo e se dividindo sem que haja reparação do DNA danificado. 
 
À medida que essas células continuam se dividindo, elas vão acumulando mutações em genes cujos produtos 
controlam a proliferação celular ou as metástases. 
 
Da mesma forma, se genes que controlam a progressão do ciclo celular, como os que codificam as ciclinas, são 
expressos no momento errado ou em níveis incorretos, a célula pode crescer e se dividir continuamente e pode ficar 
incapacitada de sair do ciclo ce lular para G0. 
 
Em ambos os casos, o resultado é que a célula perde o controle da proliferação e fica em vias de tornar-se cancerosa. 
 
 
 
 
 
 
 
 
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O CONTROLE DA APOPTOSE 
Quando a replicação, a reparação do DNA ou a reunião dos cromossomos for aberrante, as células normais detêm seu 
avanço no ciclo celular até que a condição seja corrigida. Isso reduz o número de mutações e de anormalidades 
cromossômicas que se acumulam nas células de proliferação normal. 
 
Entretanto, se o dano ao DNA ou aos cromossomos é tão grave que a reparação fica impossível, a célula inicia uma 
segunda linha de defesa - um processo chamado APOPTOSE. 
 
Removendo-se as células danificadas, a morte celular programada reduz o número de mutações que são transmitidas 
à próxima geração, inclusive aquelas nos genes 
causadores de câncer. 
 
Os mesmos genes que controlam os pontos de controle do ciclo celular podem desencadear a apoptose (esses genes 
estão mutados em muitos cânceres). 
 
Em consequência da mutação ou inativação dos genes dos pontos de controle, a célula é incapaz de reparar seu DNA 
ou de atingir a apoptose. Essa incapacidade leva ao acúmulo de mais mutações nos genes que controlam o 
crescimento, a divisão e a metástase. 
 
MUITOS GENES CAUSADORES DO CÂNCER PERTURBAM O CONTROLE DO CICLO CELULAR 
Em células cancerosas, há duas categorias gerais de genes causadores de câncer que estão mutadas, ou têm expressão 
atípica: 
 
→1) a dos proto-oncogenes; e 
 
→2) a dos genes supressores de tumor . 
 
1) Os PROTO-ONCOGENES codificam fatores de transcrição que estimulam a expressão de outros genes, de moléculas 
de transdução de sinais que estimulam a divisão celular 
e de reguladores do ciclo celular que movimentam a célula no ciclo. 
 
Os seus produtos são importantes para as funções celulares normais, especialmente crescimento e divisão. 
 
Quando as células normais ficam quiescentes e param de se dividir, elas reprimem 
a expressão e a atividade da maioria dos produtosdos proto- oncogenes. 
 
Nas células cancerosas, um ou mais proto-oncogenes estão tão alterados que a sua atividade não pode ser controlada 
do modo normal. 
 
Nesses casos, o proto-oncogene fica continuamen te em estado de "ligado'; que pode estimular constantemente a 
célula a se dividir. 
Quando um proto-oncogene está mutado, ou se expressa de modo aberrante, e contribui para o desenvolvime nto de 
câncer, ele se torna conhecido como oncogene 
- um gene causador de câncer. 
 
Os oncogenes são proto-oncogenes que sofreram uma alteração de ganho de função. 
 
Em consequência, basta que um alelo do proto-oncogene mute, ou se expresse atípicamente para desencadear um 
crescimento descont rolado. Portanto, oncogenes produzem um fenótipo dominante de câncer. 
 
 
 
 
 
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2) GENES SUPRESSOR ES DE TUMOR são aqueles cujos produtos normalmente regulam os pontos de controle do ciclo 
celular e dão inicio ao processo de apoptose. 
 
Nas células normais, as proteÍnas codificadas por esses genes interrompem a progressão do ciclo celular em resposta 
a um dano no DNA ou a sinais de supressão de crescimento vindos do ambiente extracelular. 
 
Quando esses genes supressores de tumor mutam, ou são inativados, as células são incapazes de responder 
normalmente nos pontos de controle do ciclo celular ou de derivar para a morte celular programada se a lesão do 
DNA for extensa. 
 
Isso leva a um subsequente aumento de mutações e à incapacidade de a célula abandonar o ciclo celular quando 
deveria tornar-se quiescente. 
 
Quando ambos os alelos de um gene supressor de tumor estão inativados e outras modificações na célula a mantêm 
em crescimento e divisão, ela pode tornar-se tumorgênica. 
 
EXEMPLOS DE PROTO-ONCOGENES E DE GENES SUPRESSORES DE TUMOR: 
 
OS PROTO-ONCOGENES RAS 
A familia gênica ras codifica moléculas de transdução de sinais que estão associadas à membrana celular e regulam o 
crescimento e a divisão celulares. 
 
As proteínas Ras normalmente transmitem sinais da membrana celular para o núcleo, estimulando a célula a se dividir 
em resposta a fatores externos de crescimento. 
 
Essas proteínas Ras se alternam entre o estado inativo (desligado) e o ativo (ligado), ligando-se a difosfato de 
guanosina (GDP) ou a trifosfato de guanosina (GTP), respectivamente. 
 
Depois que Ras mandou seus sinais para o nücleo, ela hidrolisa o GTP em GDP e se torna inativa. 
 
As mutações que convertem o proto-oncogene ras em oncogene impedem a proteína Ras de hidrolisar GTP em GDP 
e assim congelam-na em sua conformação "ligada': estimulando a célula a se dividir constantemente. 
 
OS PROTO-ONCOGENES CYCLIN D1 e CYCLIN E 
Complexos CDK/ciclina são reguladores importantes de cada fase do ciclo celular. 
 
O gene que codifica a ciclina D1 , por exemplo, está amplificado em certos cânceres, dentre eles, o de mama, o de 
bexiga, o de pulmão e o de esôfago. Nessas células cancerosas, a amplificação do DNA cria múltiplas cópias do gene 
cyclin D1, elevando a proteína ciclina D1 a níveis supranormais. 
 
Níveis de ciclina D1 elevados podem contribuir para uma entrada descontrolada na fase S. 
 
É possível que a superexpressão desses reguladores- chave do ciclo celular, ou a supressão de sua degradação 
periódica, mantenha as células sempre prontas para uma ciclicidade celular contínua, impedindo-as de sair do ciclo 
celular, de entrar na fase quiescente G0 ou de sofrer diferenciação. 
 
O GENE SUPRESSOR DE TUMOR P53 
A proteína p53 inicia duas respostas diferentes ao dano no DNA: ou a parada do ciclo celular, seguida pela reparação 
do DNA, ou a apoptose e a morte celular, se o DNA não puder ser reparado. Ambas as respostas são realizada pela 
p53 agindo como fator de transcrição que estimula ou reprime a expressão dos genes envolvidos em cada resposta. 
 
A p53 pode deter o ciclo celular em células normais. Para retê-lo no ponto de controle G1/S, a proteÍna p53 ativada 
estimula a transcrição do gene que codifica a proteína p21. A proteina p21 inibe o complexo CDK4/ciclina D1, evitando 
assim que a célula passe da fase G1 para a fase S. 
 
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A proteína p53 ativada também regula a expressão dos genes que retardam o progresso da replicação do DNA, o que 
proporciona tempo para que o dano ao DNA seja reparado durante a fase S. 
 
Regulando a expressão de outros genes, a p53 ativada pode bloquear as células no ponto de controle G2/ M, se o dano 
ao DNA ocorrer durante a fase S. 
 
A p53 ativada também é capaz de instruir uma célula lesada a cometer suicídio por apoptose. Isso é feito por 
transcrição do gene Bax e por repressão da transcrição do gene Bc12. Nas células cancerosas, que não têm a p53 
funcional, os níveis de proteína BAX não aumentam em resposta ao dano celular, e a apoptose pode não ocorrer. 
 
Portanto, células que não possuem p53 funcional são incapazes de deter o ciclo celular nos pontos de controle, ou de 
entrar em apoptose, em resposta a danos no DNA. Consequentemente, elas prosseguem sem controle através do ciclo 
celular, independentemente das condições de seu DNA. 
 
 As células que não têm p53 possuem taxas de mutação elevadas e acumulam tipos de mutações que levam ao câncer. 
 
O GENE SUPRESSOR DE TUMOR RB1 
A proteína do retinoblastoma (pRB) é uma proteína supressora de tumor que controla o ponto de controle G1 /S do 
ciclo celular. Ela é encontrada no núcleo de todos os tipos celulares em todas as etapas do ciclo celular. 
 
Entretanto, sua atividade varia ao longo do ciclo em função de seu estado de fosforilação. 
 
Quando as células estão na fase G0, a proteína pRB não está fosforilada e se liga a fatores de transcrição, inibindo-os. 
 
Quando a célula é estimulada por fatores de crescimento, entra em G1 e chega à fase S. Durante a fase G 1, a proteína 
pRB é fosforilada, liberando proteínas reguladoras ligadas a ela. 
 
Depois que as células transpõem as fases S, G2 e M, a pRB reverte ao estado não fosforilado, liga -se a protelnas 
reguladoras, tais como a E2F, e mantém as células retidas até que seja necessário novo ciclo celular. 
 
Em células quiescentes normais, a presença da proteína pRB impede a passagem para a fase S. Em muitas células 
cancerosas, inclusive nas de retinoblastoma, ambas as cópias do gene RBl estão defeituosas, inativas ou ausentes, e a 
progressão ao longo do ciclo celular não é regulada. 
 
AS CÉLULAS CANCEROSAS FORMAM METÁSTASES, INVADINDO OUTROS TECIDOS 
O descontrole de crescimento, por si, é insuficiente para criar um câncer maligno e com risco de vida. 
 
As células cancerosas também precisam adquirir as características das metástases, as quais incluem a capacidade de 
se separar do sitio do tumor original, entrar no sistema sanguíneo ou linfático, invadir os tecidos circundantes e 
desenvolver tumores secundários. 
 
Uma expressão inapropriada da adesão celular, ou das enzimas proteollticas, pode ajudar as células dos tumores 
malignos a formar metástases, porque relaxa as restriçôes normalmente impostas à localização das células, criando 
brechas que possibilitam o ingresso e a salda de células tumorais no sistema circulatório. 
 
Assim como os genes supressores de tumores dos cânceres primários, os genes supressores de metéstases controlam 
o crescimento dos tumores secundários. 
 
 
 
 
 
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A PREDISPOSIÇÃO DE ALGUNS TIPOS DE CÂNCER PODE SER HEREDITÁRIA 
Embora a grande maioria dos cânceres humanos seja esporádica, uma pequena fração (1 a 2%) tem um componente 
hereditário ou familiar. 
 
A maioria dos genes de suscetibilidade hereditária ao câncer, apesar de ser transmitida de modo mendeliano 
dominante, não é autossuficiente para desencadear o desenvolvimento de um câncer. 
 
Para conduzir a célula à tumorgênese, é preciso, no mínimo, que ocorra mais uma mutação somática, na outra cópia 
do gene. Além disso, para haver uma expressão completa do fenótipode câncer, geralmente ainda são neassárias 
mutaçôes em outros genes. 
 
Mutações hereditárias no gene RB1 predispõem os indivíduos a desenvolver vários cânceres. Embora as células 
somáticas normais desses pacientes sejam heterozigóticas quanto à mutação em RB1 , suas células tumorais contêm 
mutações em ambos os exemplares do gene. 
 
O fenômeno por meio do qual o segundo alelo do tipo selvagem é mutado é conhecido como perda de 
heterozigosidade. 
 
Apesar de a perda de heterozigosidade ser um primeiro passo, essencial para a expressão desses cânceres 
hereditários, mais mutações, em outros proto- oncogenes ou em genes supressores de tumor, são necessárias para 
que as células tumorais se tornem completamente malígnas . 
 
OS VÍRUS CONTRIBUEM PARA O CÂNCER EM HUMANOS 
Os vírus de RNA e de DNA contribuem para o desenvolvimento dos cânceres humanos de diversas maneiras. Supõe-
se que, mundialmente, cerca de 15% dos cânceres estejam associados a vírus, tornando as infecções virais o segundo 
maior fator de risco para o câncer, depois do tabagismo. 
 
Os contribuintes mais significativos para os cânceres induzidos por vírus são: 
 
Assim como os outros fatores de risco, inclusive a predisposição hereditária para certos cânceres, a infecção viral 
sozinha não é suficiente para desencadear cânceres humanos. 
 
Para precipitar uma célula pela escada de múltiplos degraus, que leva ao câncer, são necessários outros fatores, 
inclusive danos ao DNA ou acúmulo de mutações em um ou mais oncogenes ou genes supressores de tumor da célula. 
 
Como os vírus se resumem apenas em um genoma de ácido nucleico, rodeado por uma capa proteica, eles precisam 
utilizar a maquinaria biossintética da célula hospedeira para se reproduzirem. 
 
Para acessar as enzimas sintetizadoras de DNA do hospedeiro, a maioria dos vírus exige que a célula hospedeira esteja 
em estado de crescimento ativo. Por isso, muitos vírus contêm genes que codificam produtos que estimulam o ciclo 
celular. 
 
Para a célula hospedeira, se ela sobrevive, isso pode significar a perda do controle do ciclo celular e o começo da 
tumorgênese. 
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OS AGENTES AMBIENTAIS CONTRIBUEM PARA OS CÂNCERES HUMANOS 
Qualquer substância ou evento que danifica o DNA tem potencial carcinogênico. O DNA não reparado, ou mal 
reparado, introduz mutações que, se ocorrerem em proto-oncogenes ou em genes supressores de tumor, podem levar 
à regulação anormal do ciclo celular ou à interrupção dos controles do contato e da invasão celular. 
 
Nosso ambiente, tanto o natural quanto o modificado pelo homem, contém carcinógenos em abundância. Esses 
compreendem os produtos qulrnicos, as radiações, alguns vírus e as infecções crônicas. 
 
Talvez o carcinógeno mais significativo em nosso ambiente seja a fumaça do tabaco, a qual contém diversos produtos 
químicos causadores de câncer. 
 
A dieta está frequentemente implicada no desenvolvimento do câncer. O consumo de carnes vermelhas e de gordura 
animal está associado a alguns cânceres como os de cólon, próstata e mama. 
 
Portanto: Os agentes ambientais , tais como produtos químicos, radiações, vírus e infecções crônicas, contribuem para 
o desenvolvimento do câncer. Os fatores ambientais mais significativo que afetam os cânceres humanos são a fumaça 
do tabaco, a dieta e as radiações naturais. 
 
 
 
 
***RESUMO BASEADO NO LIVRO DO KLUG, CONCEITOS DE GENÉTICA, 9ª EDIÇÃO***