QF - Lista 02

Prévia do material em texto

EXERCÍCIOS DE QUÍMICA FARMACÊUTICA – LISTA 2 
 
1) Os derivados 5,5 – dissubstituídos do ácido barbitúrico (A) são fármacos que exercem 
comprovada ação anticonvulsivante, mediada por mecanismos distintos: ação indireta sobre 
receptores GABAA ao nível do SNC, aumentando a condutância da membrana aos íons cloreto; 
ação estabilizadora de membrana inespecífica. Sabendo-se que as substâncias (1 – 6) são 
fármacos desta classe que apresentam importantes propriedades anticonvulsivantes: 
a. Correlacione os dados descritos nas tabelas 1 e 2 abaixo, levando em consideração o 
padrão de substituição em R e R’. 
b. Formule uma explicação para a observação de que três compostos diferentes apresentam 
o mesmo Log P e, consequentemente, a mesma atividade biológica. 
c. Use a tabela de constantes e a equação de Hansch para calcular o Log P do fenobarbital 
(7). 
d. Sabendo que o grau de lipofilicidade de um fármaco é fundamental para a ação de 
fármacos ao nível do SNC, indique, com base nos dados anteriormente obtidos, qual 
perfil de bioatividade você esperaria, comparando o fenobarbital com o composto mais 
ativo da série 1 a 6. 
 
N N
HH
O
OO
N N
HH
O
OO
N N
HH
O
OO
R'R
N N
HH
O
OO
N N
HH
O
OO
N N
HH
O
OO
N N
HH
O
OO
N N
HH
O
OO
(A) (7)
(1) (2) (3) (4) (5) (6)
 
 
 
Tabela 1 
Composto R R’ 
1 Etil Etil 
2 n Propil Isopropil 
3 Etil Isopropil 
4 Etil Isobutil 
5 Etil n Butil 
6 Etil Sec Butil 
 
 
FUNDAÇÃO EDUCACIONAL SERRA DOS ÓRGÃOS – FESO 
CENTRO UNIVERSITÁRIO SERRA DOS ÓRGÃOS – UNIFESO 
CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE – CSS 
CURSO DE GRADUAÇÃO EM FARMÁCIA 
 
 
 
Tabela 2 
Log P Log (1/C) 
1,65 3,72 
0,95 3,30 
1,45 3,63 
0,65 3,09 
1,45 3,63 
1,45 3,63 
 
 
2) Na busca de novos antagonistas específicos de receptores de dopamina D1 e D2, os compostos 1, 
2 e 3, derivados do indano, foram desenvolvidos apresentando o índice de afinidade descrito na 
tabela abaixo. Baseando-se nos princípios da estereoquímica aplicados à ação de fármacos, 
explique racionalmente porque os compostos 1 e 2 mostraram-se mais seletivos para receptores 
D1 enquanto o composto 3 apresentou maior afinidade para o receptor D2. 
 
 
F
Cl
N
N
F
Cl
N
F
Cl
N
(1) (2) (3) 
 
Tabela 1 
Composto Ligação com D1 (nM) Ligação com D2 (nM) 
1 9,5 12,0 
2 12,0 19,0 
3 23,0 5,1 
 
 
3) O ácido γ-aminobutírico (GABA) é um importante neurorregulador com ação inibitória no 
sistema nervoso central (SNC). Distúrbios na biossíntese ou metabolização deste aminoácido 
podem levar ao desenvolvimento da epilepsia. Entretanto, o emprego de GABA em reposição 
não ocasiona um retrocesso do quadro patológico, devido às baixas concentrações que atingem 
o SNC. Por sua vez, análogos lipofílicos de GABA, por exemplo, a Gabapentina (2) e os 
derivados cíclicos (3 – 6) apresentam importantes propriedades anticonvulsivantes (Tabela 1). 
a. Represente as conformações mais estáveis do composto 2 e explique o perfil de sua 
afinidade versus o agonista natural GABA. 
b. Explique por que os derivados 3 e 5 mostraram-se inativos quando comparados com 4 e 
6. 
 
 
H2N
OH
O
OH
O
H2N
H2N
OH
O
H2N
OH
O
H2N
OH
O
OH
O
H2N
Gabapentina
GABA (3)
(4) (5)
(6)
 
 
Tabela 1 
Composto Afinidade (IC50 µM) 
2 0,140 
3 17% a 10 µM 
4 0,420 
5 38% a 10 µM 
6 0,143 
 
 
4) Com relação à cafeína, cite quais reações de metabolismo ocorreram e explique a conseqüente 
modificação da lipofilicidade destes compostos. 
 
N
N
N
N
O
O
N
N
N
N
O
O
H
N
N
N
N
O
O
OH
 
 
 
5) O (R)-pronetalol (1) foi descrito na década de 1960 como um antagonista de receptores β-
adrenérgicos, destituídos de ação agonista parcial. Entretanto, no final desta mesma década, o 
(R)-pronetalol foi substituído terapeuticamente pelo (S)-propranolol (2), devido ao seu perfil de 
carcinogenicidade. 
N
HOH
(1)
N
HOH
O
(2)
N
HOH
HO
HO
(3) 
a) As estruturas do (R)-pronetalol e do (S)-propranolol estão propositalmente desenhadas sem a 
estrereoquímica adequada. Desenhe novamente as estruturas com a estereoquímica 
adequada para os centros quirais destes compostos. 
b) Cite todas as possíveis interações entre estes compostos e o receptor β-adrenérgico 
considerando os grupos farmacofóricos destacados nas estruturas dos compostos. 
c) Considerando que (2) e (3) atuam no mesmo sítio receptor, o qual responde 
estereoespecificamente ao agonista (R)-isoproterenol (3), formule uma explicação para a 
configuração absoluta do eutômero de (2) ser inversa àquela de (1). 
 
6) Considerando os metabólitos propostos para a cimetidina, a molécula protótipo da classe dos 
antagonistas dos receptores histaminérgicos H2, assinale a alternativa correta . 
 
S
N NON
H H
NO2
S
N N
HON
H H
NO2
S
N NON
H H
NO2HO
OH
S
N NON
H H
NO2
O O
S
N NON
H H
NH2
(A)
(B) (C)
(D)
 
São metabólitos possíveis os compostos: 
 
a) A, B e C 
b) A, C e D 
c) A, B e D 
d) A, B, C e D 
e) Nenhuma das respostas acima. 
 
7) Os compostos abaixo são compostos considerados tóxicos para organismos vivos. a) Explique 
quimicamente a razão pela qual estes compostos podem ser considerados tóxicos. b) Desenhe, 
caso seja pertinente, a estrutura dos intermediários tóxicos destes compostos. C) Explique qual 
reação de metabolismo é responsável pela proteção do organismo frente a estes compostos 
justificando quimicamente a razão pela qual esta reação é capaz de fazê-lo (2,0 pontos). 
 
OH
NH2
O
O
O
OH
NH2
N
O
O
 
8) No âmbito de um programa de pesquisas de novos agentes antiglaucoma, uma das abordagens 
com potencial aplicação terapêutica reside na supressão da formação de humor aquoso através 
da inibição da anidrase carbônica (AC). Neste contexto, o diurético acetazolamida (1) e os 
compostos (2 a 4) foram avaliados quanto as suas propriedades físico-químicas e inibição de 
anidrase carbônica, visando maximizar a absorção transcorneal, conforme ilustrado na tabela 1. 
 
Tabela 1 
Composto pKa Log P (CH3Cl/ Tampão pH 7,4) Inibição in vitro da AC (IC50) 
1 7,4 -3 2 x 10
-8 
M 
2 7,4 -1,2 2 x 10
-8 
M 
3 6,6 -0,5 2 x 10
-8 
M 
4 6,7 -2,2 1,4 x 10
-8 
M 
 
N
S
N
N
H
O
S
O
O
N
H
H
N
S
N
N
O
S
O
O
N
H
H
N
S
N
S
O
O
N
H
H
N
SO
O
N
S
N
N
O
S
O
O
N
H
H
F
F
F
Acetazolamida (1) (2) (3) (4) 
 
a) Explique a diferença de pKa entre os derivados 1 a 4 (1,0 ponto). 
b) Calcule a fração de ionização (α) para os quatro derivados (0,5 ponto). 
c) Considerando os dados experimentais, eleja a substância com melhor perfil farmacoterapêutico in 
vivo, quanto à redução da pressão intraocular (1,0 ponto).