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Alegre ArtMed 2017 1
LÜLLMANN, Heinz. Farmacologia. 7. Porto Alegre ArtMed 2017 1
Antidepressivos tricíclicos (ADTs): Os antidepressivos tricíclicos são os fármacos mais utilizados em casos de dor crônica. Sua ação analgésica está relacionada à inibição da recaptação de serotonina e noradrenalina no corno posterior da medula, aumentando a potência do sistema modulador descendente. Os inibidores seletivos da recaptação de serotonina e noradrenalina agem por meio desse mesmo mecanismo. 
Os ADTs, como imipramina, desipramina, amitriptilina e vários fármacos análogos, possuem um sistema anelar hidrofóbico. O anel central de sete componentes causa uma dobradura e cria um ângulo no plano do anel. O sistema anelar tem uma cadeia lateral com uma amina secundária ou terciária que pode ser protonada, dependendo do seu pKa. Com isso, esses fármacos têm caráter anfifílico, permitindo a inserção na membrana lipídica e o acúmulo nas estruturas celulares. A estrutura básica dos antidepressivos tricíclicos também explica sua afinidade pelos receptores e mecanismos de transporte de transmissores
Efeito adversos: O bloqueio de receptores é a principal causa dos efeitos adversos nesse grupo de fármacos, que incluem: taquicardia, inibição das secreções glandulares (boca seca), constipação, dificuldade de micção, visão sem nitidez e hipotensão ortostática. Uma ação sedativa pode ser útil, como a que ocorre com o uso da amitriptilina e que pode ser devida ao bloqueio do receptor H1 da histamina. Esses efeitos adversos ocorrem sem latência e são constatados tanto em animais experimentais quanto em pessoas psiquicamente saudáveis. Em contrapartida, o efeito de “melhora do humor” ou euforizante não ocorre em pacientes sadios.
Os antidepressivos tricíclicos (ADTs) além de serem utilizados no tratamento dos transtornos do humor, como a depressão, são os fármacos que apresentam maior número de estudos e evidências científicas comprovando sua eficácia na farmacoterapia da dor neuropática. Os ADTs foram utilizados inicialmente no tratamento. 
Estes fármacos possuem uma ação analgésica genuína, ou seja, atuam em pacientes com dor neuropática, possuindo ou não depressão como comorbidade (Sindrup et al., 2005). A amitriptilina é considerada o padrão-ouro dos analgésicos antidepressivos. Isto não significa que os outros antidepressivos, tricíclicos e não tricíclicos, sejam menos eficazes, mas que a maioria das evidêncas clínicas disponíveis são em relação à amitriptilina (Micó et al., 2006). Vale ressaltar também, que os custos do tratamento são muito menores com o uso dos ADTs, como a amitriptilina, em comparação com antidepressivos com ação mais seletiva.
O mecanismo de ação principal dos ADTs nos transtornos do humor é o bloqueio da recaptação de serotonina e noradrenalina na fenda sináptica. Porém, até o momento, não há comprovação dos reais mecanismos neurobiológicos envolvidos nas condições de dor neuropática. No entanto, acredita-se que sua ação sobre as monoaminas (serotonina e noradrenalina) permite a interação das mesmas sobre os seus respectivos receptores localizados nos interneurônios inibitórios do corno dorsal da medula, intensificando o número de sinapses, o que leva ao consequente aumento do limiar de ativação dos neurônios secundários da via nociceptiva. Assim, a condução da dor ao talámo torna-se prejudicada e o resultado disso é uma resposta menor a esta condição.
Além da inibição da recaptação de monoaminas estar relacionada aos mecanismos de redução à resposta da dor, há relatos que demonstram a ligação dos ADTs aos receptores opióides, mas alguns autores afirmam que a afinidade é muito baixa em doses terapêuticas (Verdu et al., 2008), havendo a necessidade de mais estudos que possam comprovar este mecanismo. 
Outra ação dos ADTs é o antagonismo de receptores N-metil-D-aspartato (NMDA é acoplado a canal de sódio), canais de sódio e canais de cálcio voltagem dependente (Sindrup et al.,2005). Tal ação representa mais um aspecto que pode estar relacionado ao papel desses agentes na analgesia da dor neuropática (Verdu et al., 2008), já que a inibição destes canais pode diminuir impulsos nervosos, levar a hiperpolarização dos neurônios envolvidos na dor, inibir a exocitose de substâncias estimulatórias da resposta à dor (i.e. glutamato e substância P), dentre outras ações indiretas a este bloqueio. 
Como já é conhecido, a noradrenalina e a serotonina, apesar de atuarem como substâncias inibitórias da via nociceptiva em nível central, através da sua modulação pelo locus coeruleus e núcleo magno da rafe, respectivamente; em nível periférico, tais neurotransmissores apresentam ação álgica. Como os ADTs são capazes de bloquear os receptores noradrenérgicos e serotoninérgicos neste nível, estes fármacos podem contribuir também para analgesia periférica. Além deste fato, estudos relatam um aumento da transmissão periférica de adenosina com a administração de ADTs. A maior concentração extracelular de adenosina nas fendas sinápticas parece contribuir para analgesia periférica (Micó et al. 2006), sendo mais um mecanismo envolvido na via nociceptiva.
As principais vantagens dos antidepressivos tricíclicos incluem décadas de experiências clínicas para o tratamento da dor e seu baixo custo, como já foi mencionado anteriormente (Park et al., 2010). Outra possível vantagem dos ADTs se deve ao fato destes fármacos auxiliarem na prevenção da recaída para o estado depressivo em pacientes que possuem depressão e dor neuropática concomitantemente (Micó et al., 2006). Como já foi demonstrado em estudos, a depressão clínica é comum em 30% à 54% de pacientes com dor persistente. Por outro lado, a dor está entre os sintomas físicos mais comuns em pacientes com depressão. Entretanto, estudos clínicos a longo prazo se fazem necessários para a confirmação desta provável vantagem dos ADTs nessas condições.
Desvantagens no uso dos ADTs: Quando ADTs são utilizados como fármacos analgésicos, seus efeitos indesejáveis são menos comuns e são menos severos do que quando os mesmos são usados no tratamento da depressão, pois as doses apresentadas na farmacoterapia da dor são mais baixas que o habitual (Micó et al., 2006). Porém, ainda assim, os seus efeitos colaterais representam sua principal desvantagem de uso. Muitos pacientes interrompem o tratamento por este motivo, enquanto a analgesia demora algumas semanas para ocorrer. Por isso é preciso informá-los que eles se tornarão tolerantes aos efeitos adversos e que a redução da dor necessita de um período maior para se tornar evidente (Park et al., 2010). 
Além da sua ação sobre o transporte de monoaminas, os ADTs são capazes de interagir com receptores adrenérgicos (α1), muscarínicos (M) e histamínicos (H1). O antagonismo destes receptores leva à uma série de efeitos colaterais que incluem: 
1. efeitos cardiovasculares (i.e. hipotensão ortostática, taquicardia sinusal e prolongamento variável da condução cardíaca com riscos de desenvolvimento de arritmias, principalmente com overdoses); 
2. efeitos antimuscarínicos (i.e. boca seca, desconforto epigástrico, constipação, retenção urinária, taquicardia, tontura, palpitações e borramento visual) (Goodman & Gilman, 2010); 
3. efeitos antihistamínicos (i.e. aumento do apetite e sedação). Por estes motivos seu uso deve ser feito com cautela, principalmente em pacientes idosos, e em indivíduos com doença cardíaca isquêmica ou risco aumentado de arritmias e morte súbita cardíaca deve ser evitado (Santos et al., 2011). O metabólito da amitriptilina, a nortriptilina, apresenta menor intensidade de efeitos colaterais, podendo ser indicada para idosos. Vale ressaltar porém, que a nortriptilina possui maior seletividade na inibição da recaptação de noradrenalina em relação à inibição da recaptação de serotonina, não havendo informações suficientes que possam comprovar eficácia superior ou inferior, se comparada à amitriptilina.
Inibidores seletivos de recaptação de serotonina (ISRSs)
Tais drogas inibem a recaptação da