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1 H I P E R T E N S Ã O 1 E 2 TUTORIA 04 T R A T AM E N T O M E D I C A M E N T O S O Anti-hipertensivo de 1a linha" é toda droga que,além de baixar a PA, reduz a morbimortalidade cardiovascular. Logo, além de poderem ser utilizadas em monoterapia, tais drogas sempre devem estar presentes nos esquemas de associação . De acordo com a literatura médica, existem cinco classes de anti-hipertensivos de 1a linha: DIURÉTICOS (DIU) Os diuréticos são fármacos que reduzem o volume plasmático e a resistência vascular, possivelmente por conta da saída de sódio do meio intracelular para o meio extracelular. A preferência é pelos tiazídicos em baixas doses, pelo fato de poderem ser tomados 1x ao dia e promoverem uma redução mais suave da PA em comparação com os demais DIU, apresentando poucos efeitos colaterais. TIAZÍDICOS Mecanismo de ação: num primeiro momento, a natriurese induzida pelos tiazídicos reduz o Volume Extracelular (VEC) em cerca de 10%. Contudo, passadas 4-6 semanas, o VEC volta ao normal (pelo aumento compensatório na reabsorção renal de sal e água) ocorrendo uma redução a Resistência Vascular Periférica (RVP), o que efetivamente reduza a PÁ do paciente. DIURÉTICOS DE ALÇA Mecanismo de ação: ao bloquearem a reabsorção de Na/K/2Cl no ramo ascendente espesso da alça de Henle, os DIU de alça pro- movem uma natriurese muito mais intensa que os tiazídicos, espoliando o paciente de volume. Logo, só devem ser usados como anti- hipertensivos quando a HAS estiver associada à hipervolemia! Em pacientes não francamente hipervolêmicos o risco de hipovolemia torna-se proibitivo. Além do mais, os DIU de alça podem precisar de múltiplas tomadas diárias. POUPADORES DE K+( POTÁSSIO) Mecanismo de ação: bloqueiam diretamente o receptor de aldosterona (ex.: espironolactona, eplerenona), ou então, o canal epitelial de sódio (ENaC) induzido pela aldosterona nas células do túbulo coletor (ex.: amilorida, triantereno). É no túbulo coletor que ocorre a reabsorção de sódio em troca da secreção de K+ e H+, por ação da aldosterona. Os antagonistas do receptor de aldosterona são as drogas de 1a escolha para tratamento da HAS no hiperaldosteronismo primário. CLORIDRATO DE AMILORIDA O cloridrato de amilorida é um medicamento poupador de potássio que possui leve atividade natriurética, diurética e anti-hipertensiva. Sua principal função é a conservação do potássio em pacientes que sofrem de perda excessiva de potássio (ou nos quais esse tipo de perda é prevista) e que recebem agentes diuréticos. O cloridrato de amilorida interfere com o mecanismo envolvido na troca de sódio por potássio no túbulo contornado distal e no túbulo coletor do néfron, o que diminui o potencial líquido negativo do lúmen tubular e reduz a secreção de potássio e hidrogênio e sua subsequente excreção. Esse mecanismo 2 responde em grande parte pela ação conservadora de potássio da Amilorida. O cloridrato de amilorida não é um antagonista da aldosterona e os efeitos são observados até mesmo na sua ausência, sugerindo assim uma ação tubular direta do medicamento. A excreção de sódio aumenta moderadamente, embora a excreção de cloreto possa permanecer inalterada ou aumentar lentamente com a continuidade do tratamento. FARMACOCINÉTICA Normalmente começa a agir até 2 horas após a administração de uma dose oral. O efeito da excreção eletrolítica alcança o pico entre 6 e 10 horas e dura aproximadamente 24 horas. O pico do nível plasmático é obtido em 3 a 4 horas e a meia-vida plasmática varia de 6 a 9 horas. Os efeitos nos eletrólitos aumentam com doses únicas de cloridrato de amilorida de até aproximadamente 15 mg. O cloridrato de amilorida não é metabolizado pelo fígado, mas é excretado inalterado pelos rins. Em função do cloridrato de amilorida não ser metabolizado pelo fígado, não se espera acúmulo do medicamento em pacientes com disfunção hepática, mas pode ocorrer se houver desenvolvimento de síndrome hepatorrenal. INIBIDORES DA ENZIMA CONVERSORA DE ANGIOTENSINA (ECA) São anti-hipertensivos eficazes que têm como ação principal a inibição da enzima conversora de angiotensina I, impedindo a transformação de angiotensina I em angiotensina II, de ação vasoconstritora. São eficazes no tratamento da HA, reduzindo a morbimortalidade CV.57 São medicações comprovadamente úteis em muitas outras afecções CV, como em IC com fração de ejeção reduzida, anti-remodelamento cardíaco pós-infarto, além de possíveis propriedades antiateroscleróticas. Também retardam o declínio da função renal em pacientes com nefropatia diabética ou de outras etiologias. Os fármacos inibidores da ECA mais utilizados são: Captopril, Enalapril (é uma pró-droga e precisa ser biotransformada em Enalaprilato, seu metabólito ativo), Ramipril. MALEATO DE ENALAPRIL O maleato de enalapril é um medicamento que pertence ao grupo de fármacos denominado inibidores da enzima conversora de angiotensina. Este medicamento age dilatando os vasos sanguíneos para ajudar o coração a bombear sangue com mais facilidade para todas as partes do corpo. Essa ação ajuda a diminuir a pressão alta. Em muitas pessoas com insuficiência cardíaca, o maleato de enalapril auxilia o coração a funcionar melhor. Em geral, este medicamento começa a agir uma hora depois de tomado e seu efeito dura pelo menos 24 horas. Para algumas pessoas, várias semanas poderão ser necessárias até que se observe o melhor efeito do tratamento em sua pressão arterial. O maleato de enalapril é uma substância ativa que está disponível em genérico e presente em medicamentos como Renapril, Enalabal, Eupressin e Enalamed. RAMIPRIL O ramipril é um pró-fármaco e seu metabólito ativo é o ramiprilato. Sua ação se dá pela inibição da ECA, que bloqueia a formação da angiotensina II, agente vasoconstritor, prevenindo a degradação da bradicinina, substância vasodilatadora. O ramiprilato inibe também a produção de aldosterona. O ramipril é denominado quimicamente como (2S, 3aS, 6aS) -1-carboxila-3 fenilpropilalanil octahidrociclopenta [b] pirrol-2- ácido carboxílico, 1 etil-éster; sua fórmula empírica é C23H32N2O5 e seu peso molecular, 416,5. 3 A administração de ramipril causa redução acentuada da resistência arterial periférica. Geralmente, não ocorrem alterações significativas no fluxo plasmático renal e na taxa de filtração glomerular. A administração de ramipril em pacientes com hipertensão promove redução da pressão sanguínea, tanto na posição supina quanto na posição ereta, sem causar aumento compensatório da freqüência cardíaca. Na maioria dos pacientes, o inicio do efeito anti- hipertensivo torna-se aparente após uma ou duas horas da administração oral da dose única, sendo que o efeito máximo é alcançado três a seis horas após essa administração. A duração do efeito anti-hipertensivo de uma dose única é, geralmente, de 24 horas. O efeito anti-hipertensivo máximo com a administração contínua de ramipril é geralmente observado após três a quatro semanas. Foi demonstrado que o efeito é sustentado em tratamentos prolongados até dois anos. A interrupção abrupta de ramipril não produz aumento rebote rápido e excessivo na pressão sanguínea. O ramipril é rapidamente absorvido após a administração oral. As concentrações plasmáticasmáximas são atingidas dentro de uma hora, após a administração oral. A meia- vida de eliminação é de aproximadamente uma hora. As concentrações plasmáticas máximas de ramiprilato são atingidas em duas a quatro horas após a administração oral de ramipril. CAPTOPRIL Mecanismo de Ação: Os efeitos benéficos do captopril na hipertensão parece resultar principalmente da supressão do sistema renina- angiotensina-aldosterona, resultando em concentrações séricas diminuídas de angiotensina II e aldosterona. A redução da angiotensina II leva à uma secreção diminuída de aldosterona e, como resultado, podem ocorrer pequenos aumentos de potássio sérico, juntamente com perda de sódio e fluidos. FARMACOCINÉTICA O captopril é rapidamente absorvido por via oral, os picos sanguíneos ocorrem em cerca de 1 hora. A absorção mínima média é de aproximadamente 75%. A presença de alimento no trato gastrintestinal reduz a absorção em cerca de (30 a 40) %. Aproximadamente 25 a 30% da droga circulante se liga às proteínas plasmáticas. A meia vida de eliminação aparente no sangue é, provavelmente, menor do que 3 (três) horas. Mais de 95% da dose absorvida é eliminada na urina: (40 a 50) % como droga inalterada e o restante como metabólitos (dímero dissulfeto do captopril e dissulfeto captopril-cisteína). O comprometimento renal pode resultar em acúmulo da droga. Farmacodinâmica: Reduções máximas da pressão arterial são frequentemente observadas 60 a 90 minutos após administração oral de uma dose individual de captopril. A duração do efeito é relacionada à dose. A redução da pressão arterial pode ser progressiva; assim, para se atingir os efeitos terapêuticos máximos, podem ser necessárias várias semanas de tratamento. BLOQUEADORES DO RECEPTORES DE ANGIOTENSINA II Mecanismo de ação: bloqueiam o receptor AT1 de angiotensina II (responsável pelos efeitos de vasoconstrição, proliferação celular e liberação de aldosterona pelo córtex adrenal). Com isso os níveis de angiotensina II tendem a aumentar na circulação, o que acaba estimulando os receptores AT2, que possuem efeito vasodilatador. Por não inibirem diretamente a ECA, os BRA não produzem aumento de bradicinina. Os BRA são úteis nas mesmas situações que os IECA, e têm basicamente os mesmos paraefeitos que estes últimos, com exceção da tosse seca e do angioedema (quando tais com- plicações ocorrem em um usuário de IECA, indica-se a troca por um BRA). 4 LOZARTANA FARMACOCINÉTICA • Vias de administração: via intravenosa ou via oral são convertidos ao seu metabólito ativo. 50 a 100mg 1x/dia • Absorção: Após a administração oral, a losartana é bem absorvido e sofre metabolismo de primeira passagem, formando um metabólito ácido carboxílico ativo e outros metabólitos inativos. A biodisponibilidade sistêmica dos comprimidos é de aproximadamente 33%. • Distribuição: O volume de distribuição da losartana é de 34 litros e de seu metabólito ativo é de 12 litros. FARMACODINÂMICA • A angiotensina II é um poderoso vasoconstritor que se liga ao receptor AT1 presente em muitos tecidos. Losartana liga-se seletivamente ao receptor AT1, não se ligando ou bloqueando outros receptores hormonais ou canais iônicos importantes na regulação do sistema cardiovascular. Além disso, losartana não inibe a cininase II, a enzima que degrada a bradicinina, não potencializando os efeitos mediados por ela ou o desenvolvimento de edema. Os compostos que foram avaliados nos estudos clínicos de farmacocinética incluem: hidroclorotiazida, digoxina, warfarina, cimetidina e fenobarbital. OLMESARTANA FARMACOCINÉTICA • Nome comercial: Olmetec • Nome genérico: olmesartana medoxomila • Via de administração: Via oral 20 a 40mg 1x/dia • Absorção: Trata-se de um pró-fármaco, que durante a absorção pelo trato gastrointestinal é hidrolisado (hidrólise do éster) para olmesartana, o composto biologicamente ativo. A biodisponibilidade absoluta da olmesartana é de aproximadamente 26% • Distribuição: O volume de distribuição é de 16- 29 litros. FARMACODINÂMICA • Mecanismo de ação: É um antagonista seletivo do receptor angiotensinaII subtipo AT1. A angiotensina II é formada a partir da angiotensina I em uma reação catalisada pela enzima conversora da angiotensina (ECA, cininase II). A angiotensina II é o principal agente pressórico do sistema renina-angiotensina, com efeitos que incluem vasoconstrição, estimulação da síntese e liberação de aldosterona, estimulação cardíaca e reabsorção renal de sódio. A olmesartana liga-se de forma competitiva e seletiva ao receptor AT1 e impede os efeitos vasoconstritores da angiotensina II, bloqueando seletivamente sua ligação ao receptor AT1 no músculo liso vascular. Portanto, a ação é independente das vias para a síntese de angiotensina II. Receptores AT2 também são encontrados em outros tecidos, mas se desconhece a sua associação com a homeostasia cardiovascular. Olmesartana tem uma afinidade 12.500 vezes superior ao receptor AT1, comparada ao receptor AT2. O bloqueio do receptor de angiotensina II inibe o feedback negativo regulador de angiotensina II sobre a secreção de renina. Entretanto, o aumento resultante na atividade de renina plasmática e dos níveis angiotensina II circulante não suprime o efeito da olmesartana sobre a pressão arterial. 5 Doses de 2,5 a 40 mg de olmesartana medoxomila inibem o efeito pressórico da infusão de angiotensina I. A duração do efeito inibitório está relacionada à dose. Com doses de olmesartana medoxomila maiores de 40 mg, obtêm-se mais de 90% de inibição em 24 horas. As concentrações plasmáticas de angiotensina I, angiotensina II e a atividade de renina plasmática (ARP) aumentaram após a administração única e repetida de olmesartana medoxomila a indivíduos sadios e pacientes hipertensos. A administração repetida de até 80 mg deste fármaco teve influência mínima sobre os níveis de aldosterona e nenhum efeito sobre o potássio sérico. AÇÃO DO MEDICAMENTO Olmesartana medoxomila possui efeito anti- hipertensivo (diminuição da pressão sanguínea), bloqueando os receptores da angiotensina II (substância produzida pelo organismo que age aumentando a pressão sanguínea) na musculatura dos vasos sanguíneos. O início da ação do medicamento geralmente se manifesta dentro de uma semana após o início do tratamento. VALZARTANA FARMACOCINÉTICA • Vias de administração: Via oral 80 a 320mg 1x/dia • Absorção: Após a administração oral de valsartana isolada o pico da concentração plasmática da valsartana é atingido em 2-4 horas. A biodisponibilidade absoluta média é de 23%. Quando a valsartana é administrada com alimentos, a área sob a curva de concentração plasmática (AUC) de valsartana sofre redução de 48%, embora cerca de 8 horas após a administração, as concentrações plasmáticas de valsartana sejam similares em pacientes que ingeriram o produto em jejum ou com alimentos. Entretanto, esta redução da AUC não se acompanha de redução clinicamente significativa nos efeitos terapêuticos, podendo a valsartana ser administrada com ou sem alimentos. FARMACODINÂMICA • Mecanismo de ação: O hormônio ativo do SRAA (Sistema renina angiotensina angiotensinogênio) é a angiotensina II, formada a partir da angiotensina I pelaECA. A angiotensina II se liga a receptores específicos localizados na membrana das células de vários tecidos, exercendo diversos efeitos fisiológicos, inclusive em particular no envolvimento direto e indireto na regulação da pressão arterial. Como um potente vasoconstritor, a angiotensina II exerce uma resposta pressórica direta. Além disso, promove retenção de sódio e estimulação da secreção de aldosterona. Valsartana é um potente e específico antagonista dos receptores de angiotensina II (Ang II) ativo por via oral. Ele atua seletivamente no receptor subtipo AT1, responsável pelas conhecidas ações da angiotensina II. As concentrações plasmáticas aumentadas de Ang II seguindo-se ao bloqueio do receptor AT1 com valsartana pode estimular o receptor AT2 não-bloqueado, o que parece contrabalançar o efeito do receptor AT1. A valsartana não apresenta atividade agonista parcial sobre os receptores AT1 e tem afinidade muito maior para com receptores AT1 do que para com receptores AT2. A valsartana não inibe a ECA, também conhecida como cininase II, que converte Ang I em Ang II e degrada a bradicinina. Uma vez que não existe efeito sobre a ECA e nenhuma potencialização da bradicinina ou substância P, é improvável que os antagonistas de angiotensina II estejam associados à tosse. Em estudos clínicos em que a valsartana foi comparada aos inibidores da ECA, a incidência de tosse seca foi significativamente menor em 6 pacientes tratados com valsartana do que naqueles tratados com inibidores da ECA (2,6% versus 7,9%, respectivamente). BETABLOQUEADORES A ativação de receptores β2-adrenérgicos nas células musculares lisas vasculares resulta em vasodilatação. O aumento de AMPc intracelular induzido por estimulação de receptores β2 pode causar relaxamento do músculo liso, visto que acelera a inativação da quinase da miosina de cadeia leve e aumenta a saída de Ca2+ das células. A ativação dos receptores β-adrenérgicos nas células endoteliais também promove vasodilatação graças à ativação da enzima endotelial sintase do óxido nítrico. Apesar dos efeitos vasodilatadores benéficos da ação de agonistas β2 e β3 na circulação sistêmica, os antagonistas β-adrenérgicos têm importância clínica fundamental no tratamento de hipertensão, angina, arritmias cardíacas e outras afecções. Com ação em receptores β1-adrenérgicos cardíacos, tais antagonistas β exercem efeitos inotrópicos e cronotrópicos negativos sobre o coração; essas ações reduzem o débito cardíaco, que constitui importante determinante da demanda de O2 do miocárdio e da pressão arterial. Esses fármacos exercem efeitos importantes sobre a vasculatura: seu antagonismo β nas células do músculo liso vascular pode acarretar vasoconstrição sem oposição, mediada por receptores α1-adrenérgicos, e, consequentemente, aumento da resistência vascular sistêmica. É importante assinalar que, embora alguns desses antagonistas β possam inicialmente aumentar a resistência vascular sistêmica, o efeito final, na maioria dos casos, consiste em redução da pressão arterial. Esse efeito hipotensor reflete efeito inotrópico negativo combinado (ocasionando diminuição do débito cardíaco), inibição da secreção de renina e efeitos dos bloqueadores β sobre o sistema nervoso central. MECANISMO DE AÇÃO O efeito anti-hipertensivo é explicado pelo bloqueio dos receptores beta- -1-adrenérgicos (localizados no coração), que reduz o DC através de uma diminuição do cronotropismo (frequência cardíaca), do inotropismo (contratilidade miocárdica) e do dromotropismo (condução atrioventricular). Tais ações também justificam os efeitos antianginosos e antiarrítmicos dos BB. O bloqueio dos receptores beta-1 reduz, ainda, a secreção de renina pelo aparelho justaglomerular, ao inibir a ação de catecolaminas localmente liberadas pelos nervos renais (resultado final: menor ativação do SRAA). Por outro lado, o bloqueio dos receptores beta- 2-adrenérgicos (localizados nos vasos sanguíneos, brônquios e hepatócitos) promove vasoconstricção, broncoconstricção e inibição da liberação hepática de glicose estimulada por catecolaminas (ex.: em resposta à hipoglicemia aguda). A ação dos anti hipertensivos envolve a redução do débito cardíaco, redução da secreção de renina, readaptação dos barorreceptores e diminuição das catecolaminas nas sinapses nervosas. Betabloqueadores de geração mais recente (terceira geração) como o carvedilol e o nebivolol, diferentemente dos betabloqueadores de primeira e segunda gerações também proporcionam vasodilatação, que no caso do carvedilol decorre em grande parte do efeito de bloqueio concomitante do receptor alfa-1 adrenérgico e, no caso do nebivolol, de aumento da síntese e liberação endotelial de óxido nítrico. São eficazes no tratamento da hipertensão arterial. A redução da morbidade e da 7 mortalidade cardiovasculares é bem documentada em grupos de pacientes com idade inferior a 60 anos. Estudos e metanálises recentes não têm apontado redução de desfechos relevantes, principalmente acidente vascular encefálico, em pacientes com idade superior a 60 anos, situação em que o uso dessa classe de medicamentos seria reservada para casos especiais, como nos portadores de coronariopatia, com disfunção sistólica, arritmias cardíacas ou infarto do miocárdio prévio. Estudos de desfecho com carvedilol, metoprolol, bisoprolol e, recentemente, com nebivolol têm demonstrado que esses fármacos são úteis na redução de mortalidade e morbidade cardiovasculares de pacientes com insuficiência cardíaca, hipertensos ou não, independentemente da faixa etária. O propranolol se mostra também útil em pacientes com tremor essencial, síndromes hipercinéticas, cefaleia de origem vascular e naqueles com hipertensão portal. BLOQUEADORES DE CANAIS DE CÁLCIO Mecanismo de ação: bloqueiam canais de cálcio presentes na membrana de certos tipos celulares, reduzindo o influxo de cálcio para o citoplasma. O cálcio é cofator imprescindível para a contração muscular, sendo igualmente importante para o funcionamento do tecido de condução cardíaca. Podem ser de dois tipos: (1) di-idropiridínicos; (2) não di-idropiridínicos. Os di-idropiridínicos são vasosseletivos, isto é, atuam especificamente em canais de cálcio lo- calizados nas células musculares lisas da parede das arteríolas, promovendo vasodilatação e re- dução da RVP, sem interferir na contratilidade miocárdica. Por este motivo são os BCC mais utilizados como anti-hipertensivos, especial- mente os de meia-vida longa, como a anlodipina. Já os não di-idropiridínicos são cardiosseleti- vos, atuando em canais de cálcio localizados nos cardiomiócitos e no tecido de condução. Por este motivo, podem deprimir a contrati- lidade miocárdica (redução do débito cardía- co), além de ocasionar bradicardia, devendo ser evitados na ICFER (em particular o vera- pamil, que é o mais inotrópico negativo). São especialmente úteis nos hipertensos que ne- cessitam reduzir a FC mas não podem utilizar BB, como os portadores de angina pectoris que também têm asma ou DPOC. FARMACODINÂMICA redução da resistência vascular periférica como consequência da diminuição da quantidade de cálcio no interior das células musculares lisas das arteríolas, decorrente do bloqueio dos canais de cálcio na membrana dessas células. A consequente diminuição na concentraçãointracelular de cálcio leva à redução da contração de miócitos cardíacos e células musculares lisas vasculares. FARMACOCINÉTICA São agentes orais amplamente utilizados no tratamento a longo prazo da hipertensão, mas podem também ser administrados de formulações intravenosas (diltiazem e verapamil). Absorção: Gastrointestinal. Biotransformação: Fígado. Ação de início: ~20 minutos (nifedipino), de 1 a 3 horas (Diltiazem; Verapamil), 2 a 5 horas (Felodipino), Intravenoso: 1 a 5 minutos (efeitos antiarrítmicos) e 3 a 5 minutos (efeitos hemodinâmicos) (ambos Verapamil). Eliminação/Excreção: Urina e Bile (Fezes). Efeitos adversos: Edema maleolar, cafaleia latejante, tonturas, rubor facial, hipercromia do terço distal das pernas (dermatite ocre) e a hipertrofia gingival. 8 Fontes: http://sociedades.cardiol.br/sbc- rs/revista/2005/05/artigo13.pdf https://consultaremedios.com.br/cloridrato-de- amilorida-hidroclorotiazida/bula https://consultaremedios.com.br/indapamida/b ula Golan- Princípios de Farmacologia - A Base Fisiopatológica da Farmacoterapia, 2 edição. Medcurso Cardiologia- Insuficiência Cardíaca e Hipertensão- Volume 2 2017 7 diretriz Brasileira de Hipertensão 2017 Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults. Disponível em: https://www.acc.org/~/media/Non- Clinical/Files-PDFs-Excel-MS-Word- etc/Guidelines/2017/Guidelines_Made_Simple_ 2017_HBP.pdf. Acesso em 21 mar 2020.
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