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MS_Snustad_CAP23 base genética do Câncer

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androgênio é necessário para a proliferação de células 
no epitélio prostático. Na ausência de androgênio, essas 
células são programadas para morrer. As células do tu‑
mor de próstata, porém, podem adquirir a capacidade 
de sobreviver na ausência de androgênio, provavelmente 
porque um excesso do produto do gene BCL‑2 reprime a 
via de morte celular programada. Os cânceres de prósta‑
ta que avançam até o estágio de independência de andro‑
gênio são quase sempre fatais.
Douglas Hanahan e Robert Weinberg propuseram seis 
características das vias cancerígenas:
1. As células cancerosas adquirem autossufi ciên cia nos proces‑
sos sinalizadores que estimulam a divisão e o crescimento. 
Essa autossufi ciên cia pode ser causada por modifi ca‑
ções de fatores extracelulares que estimulam a divisão 
celular ou por modifi cações de qualquer parte do sis‑
tema que faz a transdução desses estímulos ou traduz 
suas instruções em ação dentro da célula. No caso 
mais extremo, a autossufi ciên cia ocorre quando as cé‑
lulas respondem a fatores de crescimento produzidos 
por elas próprias, assim criando uma alça de feedback 
positiva que estimula a divisão celular incessante.
2. As células cancerosas são anormalmente insensíveis a sinais 
inibidores do crescimento. A divisão celular é estimulada 
por vários sinais bioquí micos; entretanto, outros sinais 
inibem a divisão celular. Em células normais, esses fato‑
res opostos equilibram‑se e a conse quência é o cresci‑
mento controlado. Nas células cancerosas, o crescimen‑
to é descontrolado porque há supremacia dos sinais 
estimulantes. Durante o avanço para malignidade, as 
células cancerosas perdem a capacidade de responder 
corretamente aos sinais inibidores do crescimento. 
Por exemplo, as células nos adenomas intestinais não 
pontos essenCiais
jj Os genes supressores tumorais foram descobertos por sua associação com cânceres hereditários 
raros, como retinoblastoma
jj A inativação mutacional de vários genes supressores tumorais é característica da maioria 
das formas de câncer
jj São necessários dois eventos de mutação para eliminar as duas cópias funcionais de um 
gene supressor tumoral em uma célula
jj As proteí nas codificadas por genes supressores tumorais têm papéi s estratégicos na regulação 
do ciclo celular.
Os cânceres são conse quência do acúmu lo de mutações 
somáticas em proto‑oncogenes e genes supressores tu‑
morais.
Na maioria dos casos de câncer, a formação de um tu‑
mor maligno não é atribuí vel à ativação descontrolada 
de um único proto‑oncogene ou à inativação de um úni‑
co gene supressor tumoral. Em vez disso, a formação de 
tumor, o crescimento e a metástase geralmente depen‑
dem do acúmu lo de mutações em vários genes diferen‑
tes. Desse modo, as vias genéticas da carcinogênese são 
diversas e complexas. 
Podemos ver essa diversidade e complexidade na 
formação e no desenvolvimento de diferentes tipos de 
tumores. Por exemplo, tumores benignos do intestino 
grosso desenvolvem‑se em in di ví duos com mutações ina‑
tivadoras no gene APC. Entretanto, o avanço desses tu‑
mores para cânceres com potencial letal exige mutações 
em vários outros genes. Essa via de mutação é resumida 
na Figura 23.10 a. Mutações inativadoras do gene APC ini‑
ciam o processo de tumorigênese pelo desenvolvimento 
de tecidos anormais no epitélio intestinal. Esses tecidos 
anormais contêm células displásicas – células com for‑
matos incomuns e núcleos aumentados – que podem se 
transformar em adenomas em estágio inicial. Se o pro‑
to‑oncogene K‑ras for ativado em um desses adenomas, 
o adenoma pode crescer e apresentar desenvolvimento 
mais completo. Mutações inativadoras em qualquer um 
dos vários genes supressores tumorais localizados no bra‑
ço longo do cromossomo 18 podem então induzir o pro‑
gresso adicional do adenoma, e mutações inativadoras 
no gene supressor tumoral TP53 no cromossomo 17 po‑
dem transformá‑lo em um carcinoma com crescimento 
vigoroso. Outras mutações de gene supressor tumoral 
podem tornar possível que as células carcinomatosas es‑
capem e invadam outros tecidos. Assim, são necessárias 
no mínimo sete mutações independentes (dois eventos 
inativadores do gene APC, uma mutação ativadora do 
gene K‑ras, dois eventos inativadores em um gene supres‑
sor tumoral no cromossomo 18, e dois eventos inativado‑
res no gene TP53) para o desenvolvimento de um carci‑
noma intestinal, e provavelmente são necessárias ainda 
mais mutações para que haja metástase desse carcinoma 
para outras partes do corpo.
 Capítulo 23 Base Genética do Câncer 19
respondem mais a TGFb, uma proteí na que instrui pRB 
a bloquear o avanço ao longo do ciclo celular. Quando 
esse bloqueio falha, as células avançam de G1 para S, re‑
plicam seu DNA e se dividem. Então, essas células estão 
a caminho de formar um tumor maligno.
3. As células cancerosas podem escapar da morte celular progra‑
mada. Como vimos, p53 tem papel essencial na proteção 
de um organismo contra o acúmu lo de células lesadas 
que poderiam pôr em risco sua vida. Por meio de meca‑
nismos que ainda não são totalmente compreendidos, 
p53 envia as células lesadas para uma via de destruição 
que as elimina do organismo. Quando há disfunção de 
p53, essa via de autodestruição é bloqueada, e as células 
lesadas sobrevivem e se multiplicam. Essas células ten‑
dem a produzir descendentes ainda mais anormais que 
elas próprias. Consequentemente, linhagens derivadas 
de células lesadas tendem a progredir para um estado 
canceroso. Portanto, a capacidade de escapar da morte 
celular programada é uma característica essencial no 
avanço para o câncer maligno.
4. As células cancerosas adquirem potencial ilimitado de replica‑
ção. As células normais são capazes de se dividir cerca 
de 60 a 70 vezes. Essa limitação é causada pela perda 
diminuta, mas inexorável, de DNA das extremidades 
de cromossomos a cada vez que o DNA é replicado 
(Capítulo 10). O efeito acumu lativo dessa perda impõe 
um limite para a capacidade reprodutiva de todas as li‑
nhagens celulares. As células que ultrapassam o limite 
reprodutivo tornam‑se geneticamente instáveis e mor‑
rem. As células cancerosas transcendem esse limite pela 
reposição do DNA perdido. Isso ocorre por aumento 
da atividade da enzima telomerase, que acrescenta se‑
quências de DNA às extremidades dos cromossomos. 
Quando as células adquirem potencial ilimitado de re‑
plicação por superarem a perda de DNA nas extremida‑
des dos cromossomos, diz‑se que estão imortalizadas.
5. As células cancerosas desenvolvem mecanismos de auto‑
nutrição. Todo tecido de um organismo multicelular 
complexo necessita de um sistema vascular que leve 
nutrientes até ele. Em seres humanos e outros animais 
vertebrados, o sistema circulatório é responsável por 
essa função. As células de tumores pré‑malignos não 
apresentam crescimento agressivo porque não são 
alimentadas diretamente pelo sistema circulatório. 
Entretanto, quando os vasos sanguí neos são induzi‑
dos a crescer entre essas células, por um processo de‑
nominado angiogênese – o tumor é nutrido e pode se 
expandir. Assim, uma etapa essencial no avanço para 
o câncer é a indução do crescimento de vasos sanguí‑
neos pelas células do tumor. Conhecem‑se muitos 
fatores indutores ou inibidores da angiogênese. Em 
tecidos normais, esses fatores são mantidos em equi‑
líbrio de maneira que os vasos sanguí neos cresçam 
apropriadamente no corpo; em tecidos cancerosos, o 
equilíbrio é desviado em favor dos fatores indutores, 
que estimulam o surgimento de vasos sanguí neos. 
Depois do crescimento de capilares, o tumor dispõe 
de um meio seguro de nutrição; assim, pode nutrir‑se 
e crescer até um tamanho em que se torna um perigo 
para o organismo.
Figura 23.10 Vias genéticas da carcinogênese.
Epitélio 
intestinal 
normal
A.
Inativação do gene 
supressor 
tumoral APC
Câncer 
colorretal 
metastático
Epitélio 
displásico
Adenoma
inicial
Adenoma 
intermediário
Adenoma 
avançado
Carcinoma
Ativação do 
oncogene 
K-ras
Inativação