MS_Snustad_CAP23 base genética do Câncer

Prévia do material em texto

Conexão molecular de uma família
Quando Allison Romano começou a procurar universidades, pre‑
tendia encontrar uma faculdade em que pudesse estudar gené‑
tica em profundidade, talvez até mesmo fazer alguma pesquisa 
prática. Esses planos tinham, de certa forma, motivação genética. 
Aos 12 anos, ela recebeu um diagnóstico de tumor da glândula 
suprarrenal. O tumor foi retirado por cirurgia, e, depois de um 
longo perío do de convalescença, Allison voltou à sétima série, 
saudável, feliz e cheia de interesse em aprender sobre a doen ça 
que a acometera. No ensino médio, as matérias estudadas por 
Allison reforçaram esse interesse. Ela lia muito e conheceu vários 
estudantes apreciadores da biologia. Até que outro tumor da su‑
prarrenal surgiu na vida de Allison; dessa vez, no entanto, diag‑
nosticado em seu pai. O tumor de Louis Romano – do tamanho 
de uma bola de golfe – foi retirado com sucesso e ele teve recupe‑
ração plena.
Depois desse incidente, o oncologista suspeitou de que tanto 
Louis quanto Allison houvessem desenvolvido tumores da su‑
prarrenal – uma forma rara de câncer denominada feocromo‑
citoma – porque tinham uma mutação do gene VHL, localizado 
no braço curto do cromossomo 3. Pesquisas publicadas haviam 
mostrado que essas mutações às vezes estão associadas a esse 
tipo de câncer. Portanto, o oncologista enviou amostras de DNA 
de Louis e Allison a um laboratório de genética. Os testes de 
DNA mostraram que ambos eram heterozigotos para um alelo 
VHL mutante. No nucleo tí dio 490 do gene VHL, um par de ba‑
ses G:C fora subs ti tuí do por um par de bases A:T, causando a 
substituição da glicina por serina na posição 93 no polipeptídio 
codificado pelo gene.
Depois de tomar conhecimento desse resultado, Allison resol‑
veu estudar genética. Sua irmã mais velha, que não apresentava 
sinais de feocromocitoma, quis fazer o teste para detecção do 
alelo mutante; constatou‑se que tinha o alelo. O médico acon‑
selhou‑a a fazer exames perió dicos para detecção precoce de 
um eventual feocromocitoma. Os dois irmãos de Louis Romano 
– ambos assintomáticos – também foram informados sobre a mu‑
tação de VHL, mas nenhum deles optou pelo teste. Mais tarde, 
Allison especializou‑se em biologia em uma grande universidade e 
Radiografia colorida de um feocromocitoma mostrando crescimento 
excessivo de vasos sanguí neos em direção à área do tumor.
trabalhou durante dois semestres em um laboratório de genética 
do câncer. O projeto que desenvolveu, sobre a identificação de 
genes relacionados com o câncer em camundongos, foi apresen‑
tado em um pôster no simpósio anual de pesquisa de graduação 
da universidade, quando seu pai e sua irmã puderam ver como ela 
encontrara um propósito na conexão molecular da família.
Quando Allison Romano começou a procurar universidades, pre‑
Conexão molecular de uma famíliaConexão molecular de uma famíliaConexão molecular de uma famíliaConexão molecular de uma família
tendia encontrar uma faculdade em que pudesse estudar gené‑
tica em profundidade, talvez até mesmo fazer alguma pesquisa 
tendia encontrar uma faculdade em que pudesse estudar gené‑
prática. Esses planos tinham, de certa forma, motivação genética. 
Quando Allison Romano começou a procurar universidades, pre‑
Conexão molecular de uma família
tendia encontrar uma faculdade em que pudesse estudar gené‑
prática. Esses planos tinham, de certa forma, motivação genética. 
tendia encontrar uma faculdade em que pudesse estudar gené‑
tica em profundidade, talvez até mesmo fazer alguma pesquisa tica em profundidade, talvez até mesmo fazer alguma pesquisa 
23base genética
do Câncer
 c Câncer | Uma doen ça genética
 c Oncogenes
 c Genes supressores tumorais
 c Vias genéticas da carcinogênese
p a n o r a m a
V
EM
/P
ho
to
 R
es
ea
rc
he
rs
.
2 Fundamentos de Genética
Mutações nos genes que controlam o crescimento e a 
divisão celular são responsáveis pelo câncer.
Os tumores cancerosos matam centenas de milhares de 
norte‑americanos todos os anos. O que causa o surgimen‑
to dos tumores e o que causa a disseminação de alguns 
deles? Por que alguns tipos de tumores tendem a ser en‑
contrados em famílias? A tendência ao câncer é hereditá‑
ria? Fatores ambientais contribuem para o desenvolvimen‑
to de câncer? Essas e outras perguntas estimularam uma 
enorme quantidade de pesquisas sobre a biologia básica 
do câncer. Embora muitos detalhes ainda sejam obscuros, 
a constatação fundamental é de que os cânceres são conse‑
quência de disfunções genéticas. Em alguns casos, essas 
disfunções podem ser desen ca dea das ou exacerbadas por 
fatores ambientais como dieta, exposição excessiva à luz 
solar ou poluentes quí micos. Os cânceres surgem quando 
há mutação de genes cruciais. Essas mutações podem cau‑
sar erros nos processos bioquí micos e levar à proliferação 
desregulada de células. Sem regulação, as células cance‑
rosas dividem‑se incessantemente, acumu lando‑se umas 
sobre as outras para formar tumores. Quando as células se 
desprendem de um tumor e invadem os tecidos adjacen‑
tes, o tumor é maligno. Quando as células não invadem os 
tecidos adjacentes, o tumor é benigno. Tumores malignos 
podem disseminar‑se para outros locais do corpo e formar 
tumores secundários. Esse processo é conhecido como 
metástase, que signifi ca, em grego, “mudança de estado”. 
Tanto nos tumores benignos quanto nos malignos, houve 
algum erro nos sistemas que controlam a divisão celular. 
Agora os pesquisadores já comprovaram que essa perda de 
controle é causada por alterações genéticas.
as muitas Formas d e CânCer
O câncer não é uma única doen ça, mas um grupo de 
doen ças. Os cânceres podem originar‑se em muitos teci‑
dos diferentes do corpo. Alguns apresentam crescimento 
agressivo, outros crescem mais devagar. Alguns tipos de 
câncer podem ser interrompidos por tratamento clínico 
apropriado; outros não. A Figura 23.1 mostra as fre quências 
de novos casos de diferentes tipos de câncer nos EUA, 
bem como o número de mortes atribuí das a cada tipo. 
O câncer de pulmão é o tipo mais prevalente, em grande 
parte em conse quência do tabagismo. O câncer de mama 
e o câncer de próstata também são muito comuns.
Os tipos mais prevalentes de câncer são derivados de 
populações celulares que se dividem ativamente, por 
exemplo, de células epiteliais do intestino, pulmão ou 
próstata. Formas mais raras de câncer desenvolvem‑se a 
partir de populações de células que geralmente não se 
dividem, por exemplo, células muscula res ou nervosas 
diferenciadas.
Embora a taxa de mortalidade por câncer ainda seja 
alta, houve enorme progresso na detecção e no tratamen‑
to de diferentes tipos de câncer. As técnicas de genética 
molecular possibilitaram que cientistas caracterizassem 
o câncer de maneiras antes impossíveis e que criassem 
novas estratégias para a terapia do câncer. Restam poucas 
dúvidas de que o grande investimento em pesquisa básica 
do câncer está dando frutos.
É possível obter células cancerosas para estudos expe‑
rimentais por retirada de tecido de um tumor e separa‑
ção em suas células constituintes. Com nutrientes apro‑
priados, essas células tumorais dissociadas podem ser 
cultivadas in vitro, às vezes indefi nidamente. As células 
cancerosas também podem ser obtidas de culturas de cé‑
lulas normais tratadas com agentes que induzem o estado 
canceroso. Radiação, substâncias quí micas mutagênicas 
e alguns tipos de vírus podem causar a transformação ir‑
reversível de células normais em células cancerosas. Os 
agentes causadores desse tipo de transformação são de‑
nominados carcinógenos.
A característica permanente de todas as células can‑
cerosas é que seu crescimento é desregulado. Quando 
células normais são cultivadas in vitro, formam uma 
Câncer | Uma doen ça genética
Figura 23.1 Número estimado de novos casos e mortes por tipos específicos de câncer nos EUA em 2008.
C
as
os
 d
e 
câ
nc
er
 e
m
 2
00
8
no
s 
EU
A 
(�
 1
.0
00
)
M
or
te
s 
po
r 
câ
nc
er
 e
m
 2
00
8
no
s 
EUA 
(�
 1
.0
00
)
250
200
150
100
50
0
Pu
lm
ão
Co
lor
ret
al
Be
xig
a
Lin
fom
a
Le
uc
em
ia
Rin
s
Me
lan
om
a
Pa
nc
reá
tic
o
En
do
me
tria
l
Tir
eo
ide
Ma
ma
Pr
ós
tat
a
 Capítulo 23 Base Genética do Câncer 3
única camada celular (monocamada) na superfície do 
meio de cultura. Já as células cancerosas crescem umas 
sobre as outras, acumu lando‑se na superfície do meio 
de cultura e formando massas. Esse acúmu lo descon‑
trolado ocorre porque as células cancerosas não res‑
pondem aos sinais quí micos que inibem a divisão ce‑
lular e não formam associações estáveis com as células 
adjacentes.
As anormalidades externas visíveis em uma cultura de 
células cancerosas estão relacionadas com anormalida‑
des intracelulares profundas. Com fre quência, as células 
cancerosas têm um citoesqueleto desorganizado, podem 
sintetizar proteí nas incomuns e exibi‑las na superfície e 
muitas vezes têm número anormal de cromossomos, ou 
seja, são aneuploides.
CânCer e CiClo Celular
O ciclo celular é constituí do de perío dos de crescimento, 
síntese de DNA e divisão. A duração desse ciclo e a du‑
ração de cada um de seus componentes são controladas 
por sinais quí micos externos e internos. A transição de 
cada fase do ciclo requer a integração de sinais quí micos 
específicos e respostas precisas a esses sinais. Caso haja 
percepção errada dos sinais ou caso a célula não esteja 
apropriadamente preparada para responder, a célula 
pode tornar‑se cancerosa.
A visão atual do controle do ciclo celular é que as 
transições entre diferentes fases do ciclo (G1, S, G2 e 
M; ver Capítulo 2) são reguladas em “pontos de verifi‑
cação”. Um ponto de verificação é um mecanismo que im‑
pede o avanço ao longo do ciclo até que seja concluí do 
um processo crucial, como a síntese de DNA, ou até 
que haja reparo do DNA lesado. Quando o ponto de 
verificação é satisfeito, o ciclo celular pode prosseguir. 
Dois tipos de proteí nas têm papéi s importantes nes‑
se avanço: as ciclinas e as quinases dependentes de ciclina, 
geralmente abreviadas CDK. Os complexos formados 
entre as ciclinas e as CDK causam o avanço do ciclo 
celular.
As CDK são os componentes com atividade catalítica 
do mecanismo do ciclo celular. Essas proteí nas regu‑
lam as atividades de outras proteí nas por transferência 
de grupos fosfato para elas. Entretanto, a atividade de 
fosforilação das CDK depende da presença das ciclinas. 
As ciclinas possibilitam que as CDK desempenhem sua 
função pela formação de complexos ciclina/CDK. Na 
ausência de ciclinas, esses complexos não se formam 
e as CDK são inativas. Portanto, o ciclo celular requer 
a formação e a degradação alternadas de complexos 
ciclina/CDK.
Um dos pontos de verificação mais importantes do 
ciclo celular, denominado START, é o meio de G1 (Figu-
ra 23.2). A célula recebe sinais externos e internos nesse 
ponto de verificação para determinar quando convém 
passar à fase S. Esse ponto de verificação é regulado por 
ciclinas tipo D em conjunto com CDK4. Se uma célula é 
levada a ultrapassar o ponto de verificação START pelo 
complexo ciclina D/CDK4, torna‑se comprometida com 
outro ciclo de replicação de DNA. Proteí nas inibidoras 
com a capacidade de detectar problemas no fim da fase 
G1, como baixos níveis de nutrientes ou lesão do DNA, 
podem frear o complexo ciclina/CDK e impedir o início 
da fase S. Na ausência desses problemas, o complexo ci‑
clina D/CDK4 leva a célula a concluir a fase G1 e entrar 
na fase S, assim iniciando a replicação de DNA que é um 
prelúdio da divisão celular.
Nas células tumorais, os pontos de verificação no ci‑
clo celular geralmente estão desregulados. Essa desre‑
gulação é causada por defeitos genéticos no mecanismo 
de aumento e diminuição alternados da quantidade de 
complexos ciclina/CDK. Por exemplo, pode haver mu‑
tação dos genes codificadores das ciclinas ou CDK ou 
dos genes codificadores das proteí nas que respondem 
a complexos ciclina/CDK específicos ou que regulam a 
quantidade desses complexos. Muitos tipos diferentes de 
defeitos genéticos podem desregular o ciclo celular, cuja 
conse quência final é a possibilidade de tornar as células 
cancerosas.
As células com disfunção do ponto de verificação 
START apresentam propensão especial a se tornarem 
cancerosas. O ponto de verificação START controla a en‑
trada na fase S do ciclo celular. Se houve lesão do DNA 
celular, é importante que a entrada na fase S seja adia‑
da até o reparo do DNA lesado. Caso contrário, o DNA 
lesado é replicado e transmitido a todas as células des‑
cendentes. As células normais são programadas a fazer 
uma pausa no ponto de verificação START para garantir 
a conclusão do reparo antes do início da replicação de 
DNA. Já as células com disfunção do ponto de verificação 
START prosseguem para a fase S sem que haja reparo 
do DNA lesado. Durante uma série de ciclos celulares, as 
mutações resultantes da replicação de DNA não repara‑
do podem acumu lar‑se e provocar a desregulação adicio‑
nal do ciclo celular. Portanto, um clone de células com 
disfunção do ponto de verificação START pode tornar‑se 
agressivamente canceroso.
Figura 23.2 Esquema do ponto de verificação START no ciclo celular 
de mamífero. A ultrapassagem do ponto de verificação depende da 
atividade do complexo de proteí nas ciclina D/CDK4.
Ciclina D
Ponto de verificação START
Fase G1
Mitose
Fase G2
Fase de
síntese
CDK4
4 Fundamentos de Genética
CânCer e morte Celular 
programada
Todo câncer tem como conse quência o acúmu lo de célu‑
las indesejadas. Em muitos animais, as células supérfluas 
podem ser eliminadas por mecanismos programados nas 
próprias células. A morte celular programada é um fenô‑
meno fundamental e disseminado em animais. Sem ela, 
a formação e a função dos órgãos seriam comprometidas 
por células que são simplesmente um “obstáculo”.
A morte celular programada também é importante na 
prevenção de cânceres. Se uma célula com capacidade 
anormal de replicação for destruí da, não pode se multi‑
plicar para dar origem a um tumor potencialmente peri‑
goso. Assim, a morte celular programada é um controle 
das células dissidentes que poderiam proliferar de ma‑
neira descontrolada no organismo.
A morte celular programada é denominada apoptose, 
palavra derivada do grego que significa “queda”. Os even‑
tos que desencadeiam a morte celular são compreendi‑
dos parcialmente; nós investigaremos alguns deles adian‑
te neste capítulo. Entretanto, os eventos de destruição 
propriamente ditos são conhecidos com alguns detalhes. 
Uma família de enzimas proteolíticas denominadas cas‑
pases tem papel crucial no fenômeno de morte celular. As 
caspases removem pequenas partes de outras proteí nas 
por clivagem de ligações peptídicas. Graças a esse corte 
enzimático, as proteí nas‑alvo são inativadas. As caspases 
atacam muitos tipos diferentes de proteí nas, entre elas as 
laminas, que constituem o revestimento interno do en‑
voltório nu clear, e vários componentes do citoesqueleto. 
O impacto coletivo dessa clivagem proteolítica é que as 
células nas quais ocorre perdem sua integridade; a cro‑
matina é fragmentada, surgem bolhas de citoplasma em 
sua superfície e elas começam a diminuir de volume. As 
células que sofrem esse tipo de desintegração geralmen‑
te são englobadas por fagócitos, que são células do sis‑
tema imune, e destruí das. Caso haja comprometimento 
ou inativação do mecanismo apoptótico, uma célula que 
deveria ser destruí da pode sobreviver e proliferar. Essa 
célula tem o potencial de formar um clone que poderia 
se tornar canceroso se adquirisse a capacidade de divisão 
descontrolada.
base genétiCa do CânCer
Os grandes avanços recentes na compreensão do câncer 
ocorreram graças à aplicação das técnicas de genética 
molecular. Entretanto, antes que essas técnicas estivessem 
disponíveis para os pesquisadores, havia fortes indícios 
de que as causas subjacentes do câncer fossem genéticas. 
Em primeiro lugar, sabia‑se que o estado canceroso tem 
herançaclonal. Quando as células cancerosas crescem 
em cultura, todas as descendentes são cancerosas. Por‑
tanto, a condição cancerosa é transmitida por cada célula 
para as células‑filhas no momento da divisão, fenômeno 
indicativo de que o câncer tem base genética (ou epige‑
nética). Em segundo lugar, sabia‑se que alguns tipos de 
vírus podem induzir a formação de tumores em animais 
experimentais. A indução de câncer por vírus implica 
que proteí nas codificadas por genes virais participam da 
produção do estado canceroso. Terceiro, sabia‑se que o 
câncer pode ser induzido por agentes capazes de causar 
mutações. Substâncias quí micas mutagênicas e radiação 
ionizante induziram tumores em animais experimentais. 
Além disso, muitos dados epidemiológicos apontaram es‑
ses agentes como causas de câncer em seres humanos. 
Quarto, sabia‑se que alguns tipos de câncer tendem a 
acometer várias pessoas da mesma família. Em especial, 
as suscetibilidades ao retinoblastoma, um câncer raro do 
olho, e a algumas formas de câncer de cólon pareciam 
ser herdadas como distúrbios dominantes simples, embo‑
ra com penetração incompleta e expressividade va riá vel. 
Como a suscetibilidade a esses tipos especiais de câncer 
é hereditária, pareceria plausível que todos os cânceres 
tivessem sua base em defeitos genéticos – sejam mutações 
hereditárias, sejam mutações somáticas adquiridas ao 
longo da vida. Por fim, sabia‑se que certos tipos de cânce‑
res de leucócitos (leucemias e linfomas) estão associados 
a determinadas aberrações cromossômicas. O conjunto 
dessas diversas observações constituí a uma forte indica‑
ção de que o câncer é causado por disfunções genéticas.
Na década de 1980, quando técnicas genéticas molecu‑
lares foram usadas pela primeira vez para estudar as célu‑
las cancerosas, os pesquisadores descobriram que o estado 
canceroso, na verdade, pode ser relacionado com defeitos 
genéticos específicos. Tipicamente, porém, é necessário 
que haja não um, mas vários desses defeitos para converter 
uma célula normal em célula cancerosa. Os pesquisado‑
res na área de oncologia identificaram duas classes amplas 
de genes que, quando sofrem mutação, podem contribuir 
para o desenvolvimento de um estado canceroso. Em uma 
dessas classes, os genes mutantes promovem ativamente a 
divisão celular; na outra classe, os genes mutantes não re‑
primem a divisão celular. Os genes da primeira classe são 
os oncogenes, termo derivado do grego que significa “tu‑
mor”. Os genes da segunda classe são os genes supressores tu-
morais. Nas seções subsequentes, comentamos a descober‑
ta, as características e o significado dessas classes de genes 
relacionados com o câncer.
pontos essenCiais
jj O câncer é um grupo de doen ças em que há descontrole do ciclo celular de crescimento e 
divisão
jj Os cânceres podem se desenvolver quando há comprometimento do mecanismo de morte 
celular programada (apoptose)
jj Os cânceres são causados por mutações de genes cujos produtos proteicos participam do 
controle do ciclo celular.
 Capítulo 23 Base Genética do Câncer 5
Muitos cânceres são decorrentes da superexpressão de 
alguns genes ou da atividade anormal de seus produtos 
proteicos mutantes.
Os oncogenes constituem um grupo diverso de genes 
cujos produtos têm papéi s importantes na regulação de 
atividades bioquí micas nas células, inclusive as atividades 
relacionadas com a divisão celular. Esses genes foram des‑
cobertos pela primeira vez nos genomas de vírus de RNA 
capazes de induzir tumores em hospedeiros vertebrados. 
Mais tarde, os equivalentes celulares desses oncogenes vi‑
rais foram descobertos em muitos organismos diferentes, 
desde Drosophila até seres humanos.
retrovírus indutores d e t umor 
e onCogenes virais
O conhecimento essencial sobre a base genética do câncer 
veio do estudo de vírus indutores de tumor. Muitos desses 
vírus têm um genoma constituí do de RNA em vez de DNA. 
Depois de entrar em uma célula, o RNA viral é usado como 
molde para a síntese de DNA complementar, que então é 
inserido em uma ou mais posições nos cromossomos da cé‑
lula. A síntese de DNA a partir de RNA é catalisada pela en‑
zima viral transcriptase reversa. Essa inversão do fl uxo nor‑
mal de informações genéticas do DNA para o RNA levou 
os bió logos a denominarem esses patógenos de retrovírus 
(ver Capítulo 21, disponível on‑line).
O primeiro vírus indutor de tumor foi descoberto em 
1910 por Peyton Rous; esse vírus causava um tipo especial 
de tumor, ou sarcoma, no tecido conjuntivo de galináceos 
e desde então foi denominado vírus do sarcoma de Rous. 
As pesquisas modernas mostraram que o genoma de RNA 
desse retrovírus contém quatro genes: gag, que codifi ca a 
proteí na do capsídio do vírion; pol, que codifi ca a trans‑
criptase reversa; env, que codifi ca uma proteí na do envol‑
tório viral; e v‑src, que codifi ca uma proteí na quinase que 
se insere nas membranas plasmáticas de células infectadas. 
A característica que distingue uma proteí na quinase é a ca‑
pacidade de fosforilar outras proteí nas. Desses quatro ge‑
nes, apenas o gene v‑src é responsável pela capacidade do ví‑
rus de formar tumores. Um vírus cujo gene v‑src foi deletado 
é infeccioso, mas incapaz de induzir tumores. Genes como 
v‑src causadores de câncer são denominados oncogenes.
Estudos com outros retrovírus indutores de tumor 
descobriram pelo menos 20 diferentes oncogenes virais, 
geralmente designados v‑onc (tabela 23.1). Cada tipo de 
oncogene viral parece codifi car uma proteí na que, teori‑
camente, poderia ter um papel de regulação da expres‑
são de genes celulares, inclusive daqueles participantes 
de processos de crescimento e divisão. Algumas dessas 
proteí nas podem agir como sinais e estimular deter‑
minados tipos de atividade celular; outras podem agir 
como receptores e captar esses sinais ou como agentes 
intracelulares e transmiti‑los da membrana plasmática 
para o núcleo; ainda outra categoria de proteí nas de 
oncogenes virais pode agir como fator de transcrição e 
estimular a expressão gênica. Para conhecer as funções 
de duas dessas proteí nas, use suas habilidades de pesqui‑
sa e responda às questões de Resolva | Oncogenes virais 
v‑erbB e v‑fms.
HomÓlogos Celulares 
d e onCogenes virais | 
os proto-onCogenes
As proteí nas codifi cadas por oncogenes virais são seme‑
lhantes às proteí nas celulares com funções reguladoras 
importantes. Muitas dessas proteí nas celulares foram 
identifi cadas por isolamento do homólogo celular do on‑
cogene viral. Por exemplo, o homólogo celular do gene 
v‑src foi obtido por busca em uma biblioteca de DNA 
genômico produzida a partir de células de galináceos 
não infectadas. Para essa pesquisa, o gene v‑src foi usa‑
do como sonda de hibridização para detectar clones de 
DNA recombinante que poderiam emparelhar suas bases 
com ele. A análise desses clones constatou que as célu‑
las de galináceos contêm um gene semelhante ao v‑src; 
na verdade, está relacionado com ele em sentido evolu‑
tivo. Esse gene, porém, não está associado a um vírus do 
sarcoma integrado e difere do gene v‑src em um aspecto 
muito importante: contém íntrons. Há, na verdade, 11 
íntrons no homólogo de galináceos de v‑src, mas nenhum 
no gene v‑src propriamente dito. Essa descoberta surpre‑
endente sugeriu que talvez v‑src tivesse evoluí do a partir 
de um gene celular normal e que, concomitantemente, 
tivesse perdido seus íntrons.
Os homólogos celulares de oncogenes virais são de‑
nominados proto-oncogenes, ou às vezes, oncogenes celula‑
res normais, designados c‑onc. Portanto, o homólogo ce‑
lular de v‑src é c‑src. As se quências codifi cadoras desses 
dois genes são muito semelhantes, diferindo apenas 
em 18 nucleo tí dios; v‑src codifi ca uma proteí na de 526 
Oncogenes
O gene v-erbB codifi ca uma versão truncada do receptor para o 
fator de crescimento epidérmico (EGF), e o gene v-fms codifi -
ca um análogo do receptor para fator estimulador de colônias 
(CSF-1). Esses dois receptores são proteí nas transmembrana 
comum domínio de ligação ao fator de crescimento no exte-
rior da célula e um domínio de proteí na quinase no interior. 
Como essas proteí nas poderiam transferir um sinal do exterior 
para o interior da célula?
A Leia a resposta do problema no material disponível on-line.
Oncogenes virais v-erbB e v-fms
resolva!
6 Fundamentos de Genética
tabela 23.1
oncogenes retrovirais.
Oncogene Vírus Espécie de hospedeiro Função do produto gênico
abl Vírus da leucemia murina de Abelson Camundongo Proteí na quinase tirosina‑específica
erbA Vírus da eritroblastose aviá ria Galináceo Análogo do receptor do hormônio tireó ideo
erbB Vírus da eritroblastose aviá ria Galináceo Versão truncada do receptor do fator de 
crescimento epidérmico (EGF)
fes Vírus do sarcoma felino ST Gato Proteí na quinase tirosina‑específica
fgr Vírus do sarcoma felino de 
Gardner‑Rasheed
Gato Proteí na quinase tirosina‑específica
fms Vírus do sarcoma felino de McDonough Gato Análogo do receptor do fator estimulador de 
colônias (CSF‑1)
fos Vírus do osteo ssarcoma FJB Camundongo Proteí na ativadora da transcrição
fps Vírus do sarcoma de Fuginami Galináceo Proteí na quinase tirosina‑específica
jun Vírus do sarcoma aviá rio 17 Galináceo Proteí na ativadora da transcrição
mil (mht) Vírus MH2 Galináceo Proteí na quinase serina/treonina‑específica
mos Vírus do sarcoma de Moloney Camundongo Proteí na quinase serina/treonina‑específica
myb Vírus da mieloblastose aviá ria Galináceo Fator de transcrição
myc Vírus da mielocitomatose MC29 Galináceo Fator de transcrição
raf Vírus do sarcoma murino 3611 Camundongo Proteí na quinase serina/treonina‑específica
H‑ras Vírus do sarcoma murino de Harvey Rato Proteí na de ligação a GTP
K‑ras Vírus do sarcoma murino de Kirsten Rato Proteí na de ligação a GTP
rel Vírus da re ticuloendoteliose Peru Fator de transcrição
ros Vírus do sarcoma aviá rio URII Galináceo Proteí na quinase tirosina‑específica
sis Vírus do sarcoma símio Macaco Análogo do fator de crescimento derivado das 
plaquetas (PDGF)
src Vírus do sarcoma de Roux Galináceo Proteí na quinase tirosina‑específica
yes Vírus do sarcoma Y73 Galináceo Proteí na quinase tirosina‑específica
aminoá cidos e c‑src codifica uma proteí na de 533 aminoá‑
cidos. Usando os genes v‑onc como sondas, outros genes 
c‑onc foram isolados de muitos organismos diferentes, 
entre eles os seres humanos. Em regra, esses oncogenes 
celulares apresentam considerável conservação da estru‑
tura. Drosophila, por exemplo, tem homólogos muito se‑
melhantes dos oncogenes celulares de vertebrados c‑abl, 
c‑erbB, c‑fps, c‑raf, c‑ras e c‑myb. A semelhança de oncoge‑
nes de diferentes espécies é uma forte indicação de que 
as proteí nas que eles codificam participam de importan‑
tes funções celulares.
Por que os c‑oncs têm íntrons, mas os v‑oncs não? A res‑
posta mais plausível é que v‑oncs derivaram de c‑oncs pela 
inserção de um mRNA de c‑onc totalmente processado no 
genoma de um retrovírus. Então, um vírion que tem uma 
molécula recombinante empacotada desse tipo seria capaz 
de transduzir o gene c‑onc sempre que infectasse outra célu‑
la. Durante a infecção, haveria transcrição reversa do RNA 
recombinante em DNA seguida por integração aos cromos‑
somos da célula. O que seria mais útil para um vírus que um 
novo gene que estimula o crescimento de seu hospedeiro 
enquanto seu genoma integrado aproveita a carona?
Em muitos casos, a aquisição de um oncogene por um 
retrovírus foi acompanhada pela perda de algum material 
genético viral. Como o material perdido é necessário para 
a replicação viral, esses vírus oncogênicos só são capazes 
de se reproduzir na presença de um vírus auxiliar. Nes‑
se aspecto, assemelham‑se aos bacterió fagos transdutores 
anômalos sobre os quais comentamos no Capítulo 8.
Por que os v‑oncs induzem tumores, mas os c‑oncs nor‑
mais não? Em alguns casos, parece que o oncogene viral 
produz muito mais proteí nas que seu correspondente 
 Capítulo 23 Base Genética do Câncer 7
celular, talvez em razão da ativação da transcrição por 
acen tuadores inseridos no genoma viral. Em células tu‑
morais de galináceos, por exemplo, o gene v‑src produz 
100 vezes mais tirosina quinase que o gene c‑src. É claro 
que esse grande suprimento de quinase perturba os deli‑
cados mecanismos sinalizadores que controlam a divisão 
celular, o que causa crescimento desregulado. Outros ge‑
nes v‑onc podem induzir tumores pela expressão de suas 
proteí nas em ocasiões impróprias ou pela expressão de 
formas alteradas – ou seja, mutantes – dessas proteí nas.
onCogenes Celulares 
mutantes e CânCer
Os produtos dos c‑oncs têm papéi s essenciais na regulação 
das atividades celulares. Consequentemente, a mutação de 
um desses genes pode perturbar o equilíbrio bioquí mico de 
uma célula e colocá‑la no caminho de se tornar cancerosa. 
Estudos de muitos tipos diferentes de cânceres humanos 
mostraram que os oncogenes celulares mutantes estão asso‑
ciados ao desenvolvimento de um estado canceroso.
A primeira evidência que relacionava o câncer a um 
c‑onc mutante veio do estudo de um câncer de bexiga hu‑
mano. A mutação responsável por esse câncer de bexiga 
foi isolada por Robert Weinberg e seus colegas por meio 
de um teste de transfecção (Figura 23.3). O DNA foi extraí‑
do do tecido canceroso e fragmentado em pequenos tre‑
chos; depois, cada trecho foi ligado a um segmento de 
DNA bacteriano, que serviu de marcador molecular. Os 
fragmentos de DNA marcados foram introduzidos, ou 
transfectados, em células em cultura para verificar se al‑
gum deles poderia transformar as células em um estado 
canceroso. Esse estado poderia ser reconhecido pela ten‑
dência das células cancerosas a formar pequenos aglo‑
merados, ou focos, quando cultivadas em placas de ágar 
semissólido. O DNA dessas células foi extraí do e exami‑
nado para verificar se continha o marcador molecular 
relacionado com os fragmentos transfectantes originais. 
Em caso afirmativo, testava‑se novamente a capacidade 
do DNA de induzir o estado canceroso. Depois de vários 
testes, a equipe de pesquisa de Weinberg identificou um 
fragmento de DNA do câncer de bexiga original respon‑
sável pela transformação reprodutível de células culti‑
vadas em células cancerosas. Esse fragmento tinha um 
alelo do oncogene c‑H‑ras, homólogo de um oncogene 
da linhagem Harvey do vírus de sarcoma de rato. A aná‑
lise subsequente da se quência de DNA mostrou que um 
nucleo tí dio no códon 12 desse alelo havia sofrido muta‑
ção, com a substituição da glicina normalmente encon‑
trada nessa posição na proteí na c‑H‑ras por uma valina.
Agora os geneticistas têm alguma noção do mecanismo 
de transformação cancerosa das células por essa mutação. 
Ao contrário dos oncogenes virais, o gene c‑H‑ras mutante 
não sintetiza quantidades anormalmente grandes de proteí‑
nas. Em vez disso, a substituição da glicina por valina na 
posição 12 compromete a capacidade da proteí na c‑H‑ras 
mutante de hidrolisar um de seus substratos, o trifosfato 
de guanosina (GTP). Em razão desse comprometimento, a 
proteí na mutante é mantida em modo ativo de sinalização, 
transmitindo informações que acabam por estimular a divi‑
são descontrolada das células (Figura 23.4).
Versões mutantes dos oncogenes c‑ras foram encontra‑
das em um grande número de diferentes tumores huma‑
nos, entre eles tumores do pulmão, do cólon, da mama, 
da próstata e da bexiga, bem como em neuroblastomas 
(cânceres das células nervosas), fibrossarcomas (cânce‑
res do tecido conjuntivo) e teratocarcinomas (cânceres 
que contêm diferentes tipos celulares embrionários). 
Em todos os casos, as mutações causam substituições de 
aminoá cidos em uma destas três posições: 12, 59 ou 61. 
Cada uma dessas substituições de aminoá cidos compro‑
mete a capacidade da proteí na Ras mutante de desativar 
seu modo de sinalização ativa. Portanto, esses tipos de 
mutações estimulam o crescimento e a divisão celular.
Nesses tipos de câncer, apenas uma das duas cópias do 
gene c‑ras sofreu mutação.O alelo mutante isolado é do‑
minante em sua capacidade de produzir o estado cance‑
roso. Mutações em c‑ras e outros oncogenes celulares que 
levam ao câncer dessa maneira são, portanto, ativadoras 
dominantes do crescimento celular descontrolado.
Figura 23.3 Teste de transfecção para identificar se quências de DNA 
capazes de transformar células normais em cancerosas.
ET
APA 
ET
APA 
ET
APA 
ET
APA E
TAPA 
ET
APA 
6
5
4
3
2
1
Células tumorais
Células
normais
Isolamento do DNA e acréscimo de 
marcador (vermelho) a cada fragmento.
Transferência 
de DNA para células 
normais.
Integração do 
oncogene à celula 
com transformação 
de seus 
descendentes em 
células cancerosas.
As células 
cancerosas 
formam uma 
colônia em 
cultura.
Isolamento de DNA 
específico adquirido por 
células transformadas 
(identificável porque 
tem um marcador).
Repetição do 
procedimento para 
verificar a capacidade 
de transformação.
8 Fundamentos de Genética
As mutações ativadoras dominantes em oncogenes ce‑
lulares raramente são herdadas na linhagem germinati‑
va; a vasta maioria delas ocorre es pon ta nea men te no cor‑
po celular durante a divisão. Como o número de divisões 
celulares ao longo da vida humana é muito grande – mais 
de 1016 – é inevitável que ocorram milhares de mutações 
potencialmente oncogênicas, e se cada uma delas agis‑
se como um ativador dominante do crescimento celular 
descontrolado, o desenvolvimento de um tumor seria 
inevitável. Muitas pessoas, porém, vivem durante muito 
tempo sem desenvolver tumores. A explicação para esse 
paradoxo é que a mutação de cada oncogene, por si só, 
raramente é capaz de induzir um estado canceroso. En‑
tretanto, quando há mutação de vários diferentes genes 
reguladores do crescimento, a célula não é capaz de 
compensar seus efeitos separados, o crescimento torna‑se 
desregulado e surge o câncer. Em muitos tumores, pelo 
menos uma dessas mutações prejudiciais está em um on‑
cogene celular. Assim, esse grupo de genes tem um papel 
importante na etiologia do câncer humano.
rearranjos CromossômiCos 
e CânCer
Alguns tipos de câncer humano estão associados a rear‑
ranjos cromossômicos. Por exemplo, a leucemia mielo‑
gênica crônica (CML) está associada a uma aberração 
Figura 23.4 Sinalização pela proteí na Ras e câncer. a. O produto proteico normal do gene ras alterna entre os estados inativo e ativo, depen‑
dendo se está ligado a GDP ou GTP. Sinais extracelulares como fatores de crescimento estimulam a conversão de Ras inativo em Ras ativo. Por 
intermédio de Ras ativo, esses sinais são transmitidos a outras proteí nas e, por fim, ao núcleo, onde induzem a expressão de genes participantes 
da divisão celular. Como essa sinalização é intermitente e regulada, a divisão celular ocorre de maneira controlada. b. As proteí nas Ras mutan‑
tes existem principalmente no estado ativo. Essas proteí nas transmitem seus sinais de maneira mais ou menos constante, levando à divisão 
celular descontrolada, característica marcante do câncer.
54321
54321
Membrana
nuclear
Sinal
extracelular
Membrana
plasmática
Citoplasma Núcleo
DNA
RNA
O sinal 
extracelular 
influencia o 
estado da 
proteína 
Ras.
A proteína Ras 
ativa transduz 
o sinal para 
o núcleo.
Esse sinal regula 
a transcrição 
de genes participantes 
da divisão celular. 
A divisão celular 
ocorre de maneira 
controlada.
A proteína Ras é 
ativada por 
fosforilação do GDP 
ligado e inativada 
por desfosforilação 
do GTP ligado.
A.
B.
A proteína Ras normal é regulada
Proteína 
Ras 
inativa
GDP
Proteína 
Ras 
ativa
GTP
P
GDPGTP
Sinal
extracelular
O sinal 
extracelular não 
influencia o 
estado da proteína 
Ras mutante. 
A proteína Ras 
mutante transduz 
um sinal constitutivo 
para o núcleo.
Esse sinal causa a 
transcrição imprópria 
de genes participantes 
da divisão celular.
A divisão celular 
ocorre de maneira 
controlada.
Câncer
A proteína Ras 
mutante 
permanece no 
estado ativo.
A proteína Ras mutante não é regulada
Proteína 
Ras 
ativa
GTP
Membrana
nuclear
Membrana
plasmática
Citoplasma Núcleo
DNA
RNA
ET
APA ET
APA ET
APA ET
APA ET
APA 
ET
APA ET
APA ET
APA ET
APA ET
APA 
 Capítulo 23 Base Genética do Câncer 9
do cromossomo 22. Esse cromossomo anormal foi 
originalmente descoberto na cidade de Philadelphia 
e, portanto, é denominado cromossomo Philadelphia. A 
princípio, acreditava‑se que tivesse apenas uma dele‑
ção no braço longo; entretanto, a análise subsequente 
com técnicas moleculares mostrou que o cromossomo 
Philadelphia é, na verdade, resultado da translocação 
recíproca entre os cromossomos 9 e 22. (Ver discussão 
sobre translocações no Capítulo 6.) Na translocação 
Philadelphia, a extremidade do braço longo do cromos‑
somo 9 uniu‑se ao corpo do cromossomo 22, e a porção 
distal do braço longo do cromossomo 22 uniu‑se ao cor‑
po do cromossomo 9 (Figura 23.5 a). O ponto de quebra 
da translocação no cromossomo 9 é o oncogene c‑abl, 
que codifica uma tirosina quinase, e o ponto de que‑
bra no cromossomo 22 está em um gene denominado 
bcr. Por translocação, os genes bcr e c‑abl foram unidos 
fisicamente, criando um gene de fusão cujo produto 
polipeptídico tem a terminação amino da proteí na Bcr 
e a terminação carboxi da proteí na c‑Abl. Embora não 
se compreenda exatamente por que, esse polipeptídio 
de fusão torna os leucócitos cancerosos. O mecanismo 
pode implicar a atividade da tirosina quinase da proteí‑
na c‑Abl, que é rigorosamente controlada em células 
normais, mas é desregulada em células que produzem o 
polipeptídio de fusão. Na verdade, a função da tirosina 
quinase da proteí na c‑Abl foi ativada constitutivamente 
pela fusão do gene bcr/c‑abl. Portanto, essa fusão é um 
ativador dominante da tirosina quinase c‑Abl. A des‑
regulação da tirosina quinase c‑Abl causa fosforilação 
anormal de outras proteí nas, entre elas algumas que 
participam do controle do ciclo celular. Em seu estado 
fosforilado, essas proteí nas causam o crescimento e a 
divisão descontrolada das células.
O linfoma de Burkitt é outro exemplo de câncer de 
leucócitos associado a translocações recíprocas. Essas 
translocações sempre abrangem o cromossomo 8 e um 
dos três cromossomos (2, 14 e 22) que têm genes codi‑
ficadores dos polipeptídios que formam imunoglobuli‑
nas (também conhecidas como anticorpos; ver Capítu‑
lo 22). As translocações dos cromossomos 8 e 14 são as 
mais comuns (Figura 23.5 b). Nelas, o oncogene c‑myc no 
cromossomo 8 é justaposto aos genes para as cadeias 
pesadas de imunoglobulina (IGH) no cromossomo 14. 
Esse rearranjo resulta na superexpressão do oncogene 
c‑myc em células que produzem cadeias pesadas de imu‑
noglobulina – ou seja, nas células B do sistema imune. 
O gene c‑myc codifica um fator de transcrição que ativa 
genes que promovem a divisão celular. Assim, a supe‑
rexpressão de c‑myc que ocorre em células com a fusão 
IGH/c‑myc criada pela translocação t8;14 torna essas cé‑
lulas cancerosas.
Figura 23.5 Translocações implicadas em cânceres humanos. a. A translocação recíproca implicada no cromossomo Philadelphia que está 
associado à leucemia mielogênica crônica. b. Uma translocação recíproca implicada no linfoma de Burkitt. É mostrado apenas o cromossomo 
translocado (14q+) que tem tanto o oncogene c‑myc quanto os genes de cadeia pesada de imunoglobulina (IGH).
c-abl
bcr
Pontos de
quebra
bcr
Cromossomos normais
9 22 22q-9q+
Cromossomos translocados
c-abl
Cromossomo
Philadelphia
A.
p
q
p
q
2
2
2
3
1
11
1
3
1
1
2
3
1
2
1
2
3
4
1
1
1
2
2
2
1
3
3
4
2
c-myc
Ponto de 
quebra
c-myc
Genes da 
cadeia IGH
Ponto de 
quebra
Genes da 
cadeia IGH
Cromossomos normais
8 14 14q+
Cromossomo translocado
B.
pontos essenCiais
jj Alguns vírus têm genes (oncogenes) capazes de induzir a formação de tumores em 
animais
jj Os oncogenes virais são homólogos aos genes celulares (proto‑oncogenes), que podem induzir 
tumores quando são superexpressos ou quando sofrem mutação para produzir proteí nas comatividade anormal
jj As mutações em proto‑oncogenes promovem ativamente a proliferação celular
jj Alguns cânceres estão associados a rearranjos cromossômicos que estimulam a expressão de 
proto‑oncogenes ou que alteram a natureza de seus produtos proteicos.
10 Fundamentos de Genética
Genes supressores tumorais
deve à heterozigosidade para uma mutação hereditária 
com perda de função no gene supressor tumoral. O cân‑
cer só se desenvolve se houver uma segunda mutação nas 
células somáticas e se essa mutação desativar a função 
do alelo selvagem do gene supressor tumoral. Assim, o 
desenvolvimento do câncer requer duas mutações com 
perda de função – ou seja, dois “eventos” inativadores, 
um em cada cópia do gene supressor tumoral.
Em 1971, Alfred Knudson propôs essa explicação 
para a ocorrência do retinoblastoma, um câncer do olho 
raro que acomete crianças. Na maioria das populações 
humanas, a incidência de retinoblastoma é de aproxima‑
damente 5 em 100.000 crianças. A análise do heredogra‑
ma indica que em aproximadamente 40% dos casos há 
uma mutação hereditária que predispõe ao surgimento 
do câncer. Os outros 60% não estão associados a uma 
mutação hereditária específi ca. Esses casos não heredi‑
tários são ditos esporádicos. De acordo com análises esta‑
tísticas, Knudson propôs que os casos de retinoblastoma, 
tanto hereditários quanto esporádicos, são provocados 
por inativação das duas cópias de um gene específi co 
(Figura 23.6). Nos casos hereditários, uma das mutações 
inativadoras foi transmitida pela linhagem germinativa, 
Figura 23.6 Hipótese de dois eventos de Knudson para explicar a ocorrência de casos hereditários e esporádicos de retinoblastoma. São ne‑
cessárias duas mutações inativadoras para eliminar a função do gene RB.
Retinoblastoma hereditário Retinoblastoma esporádico
Pais
FilhosO filho herda um 
alelo RB– (primeiro 
evento)
O filho herda 
dois alelos RB+
Mutação somática 
cria outro alelo 
RB– (segundo 
evento)
Mutação somática 
cria outro alelo 
RB– (segundo 
evento)
Mutação somática 
cria um alelo RB– 
(primeiro evento)
RB– RB+RB+
Tumor ocular
Tumor ocular
RB+
RB– RB+ RB+ RB+
RB– RB–
RB– RB–
RB– RB+
RB+ RB+RB+ RB+
X X
Muitos cânceres envolvem a inativação de genes cujos pro‑
dutos têm papéi s importantes na regulação do ciclo celular.
Os alelos normais de genes como c‑ras e c‑myc produzem 
proteí nas que regulam o ciclo celular. Quando esses ge‑
nes são superexpressos ou quando produzem proteí nas 
que atuam como ativadores dominantes, a célula tende a 
se tornar cancerosa. Entretanto, o desenvolvimento com‑
pleto de um estado canceroso costuma exigir outras mu‑
tações e, em geral, essas mutações afetam os genes que 
normalmente limitam o crescimento celular. Por isso, es‑
sas mutações defi nem uma segunda classe de genes rela‑
cionados com o câncer – os antioncogenes ou, como são 
mais conhecidos, os genes supressores tumorais.
CânCeres Hereditários e a HipÓtese 
de dois eventos de Knudson
Muitos genes supressores tumorais foram descobertos 
inicialmente pela análise de cânceres raros nos quais a 
predisposição ao desenvolvimento do câncer segue um 
padrão dominante de herança. Essa predisposição se 
 Capítulo 23 Base Genética do Câncer 11
e a outra ocorre durante o desenvolvimento dos tecidos 
somáticos do olho. Nos casos esporádicos, as duas mu‑
tações inativadoras ocorrem durante o desenvolvimento 
do olho. Assim, em qualquer tipo de retinoblastoma, são 
necessários dois “eventos” para desativar um gene que 
normalmente inibe a formação de tumor no olho.
Achados recentes de pesquisa comprovaram a hipó‑
tese de dois eventos de Knudson. Primeiro, constatou‑se 
que vários casos de retinoblastoma estavam associados a 
uma pequena deleção no braço longo do cromossomo 
13. Portanto, é necessário que o gene que normalmente 
impede o retinoblastoma – simbolizado por RB – esteja 
localizado na região definida por essa deleção. Em segui‑
da, o mapeamento citogenético mais preciso localizou o 
gene RB no locus 13q14.2. Segundo, técnicas de clona‑
gem posicional foram usadas para isolar um candidato a 
gene RB. Uma vez isolado, determinaram‑se a estrutura, a 
se quência e os padrões de expressão do gene. Terceiro, a 
estrutura do gene candidato foi examinada em células re‑
tiradas do tecido tumoral ocular. Conforme a previsão da 
hipótese de dois eventos de Knudson, as duas cópias des‑
se gene foram inativadas nas células de retinoblastoma. 
Assim, o gene candidato parecia ser o verdadeiro gene 
RB. Por fim, experimentos de cultura celular demonstra‑
ram que um cDNA do alelo selvagem do gene candidato 
poderia reverter as propriedades cancerosas das células 
tumorais cultivadas. Esses experimentos de reversão do 
câncer comprovaram, sem sombra de dúvida, que o gene 
candidato era o verdadeiro gene supressor tumoral RB. 
Em seguida, constatou‑se que o produto proteico desse 
gene – denominado pRB – é uma proteí na de expressão 
generalizada que interage com uma família de fatores de 
transcrição participantes da regulação do ciclo celular.
Desde então, a hipótese de dois eventos de Knudson 
foi aplicada a outros cânceres hereditários, entre eles 
tumor de Wilms, síndrome de Li‑Fraumeni, neurofibro‑
matose, doen ça de Hippel‑Lindau e alguns tipos de cân‑
ceres de cólon e de mama (tabela 23.2). Em cada caso, 
há participação de um gene supressor tumoral diferente. 
Por exemplo, no tumor de Wilms, um câncer do sistema 
urogenital, o gene supressor tumoral é o WT1 localizado 
no braço curto do cromossomo 11; na neurofibromato‑
se, doen ça caracterizada por tumores benignos e lesões 
cutâ neas, é o gene NF1 localizado no braço longo do cro‑
mossomo 17; e na polipose adenomatosa familiar, distúr‑
bio caracterizado pela ocorrência de numerosos tumores 
no cólon, é o gene APC localizado no braço longo do 
cromossomo 5. Assim como o retinoblastoma, essas três 
doen ças são raras, e apenas uma fração dos casos obser‑
vados está relacionada com mutação hereditária no gene 
tabela 23.2
síndromes de câncer hereditário.
Síndrome Tumor primário Gene
Localização no 
cromossomo Função proposta da proteí na
Retinoblastoma familiar Retinoblastoma RB 13q14.3 Regulação do ciclo celular e da transcrição
Síndrome de Li‑Fraumeni Sarcomas, câncer 
de mama
TP53 17p13.1 Fator de transcrição
Polipose adenomatosa familiar (PAF) Câncer colorretal APC 5q21 Regulação de b‑catenina
Câncer colorretal hereditário sem 
polipose (HNPCC)
Câncer colorretal MSH2
MLH1
PMS1
PMS2
2p16
3p21
2q32
7p22
Reparo de erro de pareamento do DNA
Neurofibromatose tipo 1 Neurofibromas NF1 17q11.2 Regulação da sinalização mediada por Ras
Neurofibromatose tipo 2 Neuromas acústicos, 
meningiomas
NF2 22q12.2 Ligação de proteí nas da membrana ao 
citoesqueleto
Tumor de Wilms Tumor de Wilms WT1 11p13 Repressor da transcrição
Câncer de mama familiar 1 Câncer de mama BRCA1 17q21 Reparo do DNA
Câncer de mama familiar 2 Câncer de mama BRCA2 13q12 Reparo do DNA
Doença de Hippel‑Lindau Câncer renal VHL 3p25 Regulação do alongamento transcricional
Melanoma familiar Melanoma p16 9p21 Inibidor de CDK
Ataxia‑telangiectasia Linfoma ATM 11q22 Reparo do DNA
Síndrome de Bloom Tumores sólidos BLM 15q26.1 DNA helicase
Fonte: Fearon, E. R. 1997. Human cancer syndromes: clues to the origin and nature of cancer. Science 278:1043‑1050.
12 Fundamentos de Genética
supressor tumoral correspondente. Os demais casos são 
provocados por duas mutações somáticas independentes 
nesse gene ou por mutações em outros genes supresso‑
res tumorais ainda não identificados. Para conhecer as 
dimensões genéticas da hipótese de dois eventos, leia 
Problema resolvido | Estimativa das taxas de mutação em 
retinoblastoma.
papéi s Celulares das proteí nas 
supressoras d e t umor
Cerca de 1% dos cânceres é hereditário. Entretanto, fo‑
ram identificadas mais de 20 síndromes diferentes de 
câncer hereditário, e em quase todas elas o defeito está 
em um gene supressor tumoral, não em um oncogene. 
As proteí nas codificadaspor esses genes supressores tu‑
morais atuam em diversos processos celulares, entre eles 
divisão, diferenciação, morte celular programada e repa‑
ro do DNA. Nas seções a seguir, apresentaremos algumas 
das proteí nas supressoras de tumor que foram estudadas 
intensivamente.
prb
Pesquisas recentes mostraram que a proteí na supresso‑
ra de tumor RB participa da regulação do ciclo celular. 
Embora o gene RB tenha sido descoberto por sua asso‑
ciação com o retinoblastoma, as mutações nesse gene 
também estão associadas a outros tipos de câncer, entre 
eles carcinoma pulmonar de pequenas células, osteo s‑ 
sarcoma e carcinoma da bexiga, cervical e da próstata. 
Além disso, camundongos homozigotos para uma muta‑
ção knockout de RB morrem durante o desenvolvimento 
embrionário. Assim, o produto gênico RB é essencial 
para a vida.
O produto gênico RB, simbolizado por pRB, é uma 
proteí na nu clear de 105 quilodáltons que participa da 
regulação do ciclo celular. Dois genes homólogos a RB 
foram encontrados em genomas de mamíferos, e seus 
produtos proteicos, p107 e p130 (nomeados segundo a 
massa em quilodáltons), também podem ter papéi s estra‑
tégicos na regulação do ciclo celular. Não se conhecem 
tumores humanos que tenham mutações inativadoras em 
nenhum desses genes, e camundongos homozigotos para 
uma mutação knockout em qualquer um deles não apre‑
sentam fenótipo anormal. Entretanto, camundongos 
homozigotos para mutações knockout nesses dois genes 
morrem logo após o nascimento. Desse modo, juntos, os 
membros p107 e p130 da família RB de proteí nas partici‑
pam de importantes processos celulares.
Análises moleculares e bioquí micas esclareceram o pa‑
pel de pRB na regulação do ciclo celular (Figura 23.7). No 
início da fase G1 do ciclo celular, pRB liga‑se às proteí nas 
E2F, uma família de fatores de transcrição que contro‑
lam a expressão de vários genes cujos produtos condu‑
zem a célula ao longo de seu ciclo. Quando os fatores 
de transcrição E2F estão ligados a pRB, não podem se 
ligar a se quências acen tuadoras específicas em seus ge‑
nes‑alvo. Consequentemente, os fatores do ciclo celular 
problema
Alfred Knudson baseou sua hipótese de dois eventos do câncer em 
uma análise estatística do retinoblastoma. Os pacientes com reti‑
noblastoma (RB) podem ter tumores em um olho (RB unilateral) 
ou nos dois olhos (RB bilateral), e, em cada olho, pode haver mais 
de um tumor. Em pacientes que haviam herdado uma mutação do 
gene RB de um dos pais, Knudson constatou que o número total 
médio de tumores formados era três. Além disso, ele estimou que 
o número total de retinoblastos – as células que formam a retina 
embrionária – era de aproximadamente 2 milhões em cada olho. Se 
cada tumor nesse grupo de pacientes for causado por outra muta‑
ção do gene RB nos primeiros 2 anos de vida – o segundo evento 
na hipótese de Knudson – qual será a taxa de mutação somática do 
gene RB por ano?
Fatos e ConCeitos
1. O retinoblastoma ocorre quando os dois genes RB são inativa‑
dos por mutações.
2. Uma dessas mutações inativadoras pode ser herdada de um 
dos pais.
3. Casos esporádicos de retinoblastoma ocorrem quando as duas 
mutações inativadoras surgem durante o desenvolvimento 
do olho.
4. Quando dois eventos são independentes, multiplicam‑se as 
probabilidades de cada um para calcular a probabilidade de que 
ambos ocorram.
análise e solução
Para estimar a taxa de mutação somática, é preciso determinar o 
número de eventos de mutação em comparação com o número 
total de chances desses eventos. O número médio de tumores 
(três) é uma estimativa do número médio de eventos mutacio‑
nais. O número de chances desses eventos é uma função do nú‑
mero total de genes que podem sofrer mutação e produzir um 
tumor: 1 gene RB+ por célula em um paciente que já herdou uma 
mutação RB– de um dos pais  2  106 células por olho  2 olhos 
por paciente = 4  106 chances de um evento mutacional. Assim, 
a taxa de mutação é 3/(4  106) = 7,5  10–7 mutações ou, em 
uma base anual, 7,5  10–7 mutações/2 anos = 3,7  10–7 muta‑
ções/ano.
Estimativa das taxas de mutação em retinoblastoma
problema resolvido
 Capítulo 23 Base Genética do Câncer 13
codificados por esses genes não são produzidos, e o me‑
canismo de síntese de DNA e divisão celular se mantém 
quiescente. Mais adiante em G1, pRB é fosforilada pela 
ação de quinases dependentes de ciclina. Nesse estado 
modificado, pRB libera os fatores de transcrição E2F liga‑
dos a ela. Então, esses fatores de transcrição ficam livres 
para ativar seus genes‑alvo, codificadores de proteí nas 
que induzem o avanço da célula para a fase S e a mitose. 
Após a mitose, pRB é desfosforilada e cada célula‑filha 
entra na fase quiescente de um novo ciclo celular.
Esse avanço ordenado e rítmico ao longo do ciclo celu‑
lar é perturbado nas células cancerosas. Em muitos tipos 
de câncer, não só no retinoblastoma, há inativação das 
duas cópias do gene RB, seja por deleções, seja por muta‑
ções que reduzem ou extinguem a capacidade da proteí‑
na RB de se ligar a fatores de transcrição E2F. A incapa‑
cidade de pRB de se ligar a esses fatores de transcrição 
deixa‑os livres para ativar os genes‑alvo e dar partida no 
mecanismo de síntese de DNA e divisão celular. Na verda‑
de, foi eliminado um dos freios naturais do processo de 
divisão celular. Na ausência desse freio, as células tendem 
a avançar rapidamente no ciclo. Se outros freios do ciclo 
celular falharem, as células dividem‑se incessantemente 
e formam tumores.
Figura 23.7 Papel de pRB no progresso do ciclo celular. Por sua interação negativa com os fatores de transcrição E2F, pRB paralisa o ciclo ce‑
lular na fase G1. A fosforilação de pRB pelos complexos ciclina/CDK libera as proteí nas E2F para ativar seus genes‑alvo, que codificam proteí nas 
úteis para que a célula ultrapasse o ponto de verificação START e entre na fase S.
7
6
5
4
3
2
1
Início de G1
Final de G1
S
pRB E2F
Complexo ciclina 
E/CDK2
Complexo 
ciclina D/CDK4
pRB fosforilada
Proteína 
do ciclo 
celular
E2F ativo
DNA
RNA
M
No início de G1, pRB liga-se à 
família E2F de fatores 
de transcrição.
As proteínas E2F ligadas são 
incapazes de estimular a 
transcrição de seus genes-alvo.
Complexos ciclina/CDK 
fosforilam pRB.
pRB fosforilada libera as proteínas 
E2F ligadas, que ativam seus 
genes-alvo.
As proteínas codificadas pelos alvos 
dos fatores de transcrição E2F 
participam do progresso do 
ciclo celular.
A célula ultrapassa o ponto de 
verificação START e entra na fase S, 
e inicia-se a replicação de DNA.
Divisão celular
ET
APA 
ET
APA 
ET
APA 
ET
APA 
ET
APA 
ET
APA 
ET
APA 
14 Fundamentos de Genética
p53
A proteí na supressora de tumor de 53 quilodáltons 
p53 foi descoberta por seu papel na indução de cânceres 
por determinados vírus de DNA. Essa proteí na é codifi‑
cada por um gene supressor tumoral denominado TP53. 
Mutações hereditárias de TP53 estão associadas à síndro‑
me de Li‑Fraumeni, um distúrbio dominante raro no 
qual pode se desenvolver qualquer um dos vários tipos 
diferentes de câncer. Mutações somáticas que inativam 
as duas cópias do gene TP53 também estão associadas a 
uma variedade de cânceres. Na verdade, essas mutações 
são encontradas na maioria dos tumores humanos. Por‑
tanto, a perda da função de p53 é uma etapa essencial na 
carcinogênese.
A proteí na p53 é um fator de transcrição com 393 
aminoá cidos constituí do de três domínios distintos: um 
domínio de ativação de transcrição N‑terminal (TAD), 
um domínio central no cerne de ligação ao DNA (DBD) 
e um domínio de homo‑oligomerização C‑terminal (OD) 
(Figura 23.8 a). A maioria das mutações inativadoras de 
p53 está localizada em DBD. Evidentemente, essas mu‑
tações comprometem ou extinguem a capacidade da 
p53 de se ligar a se quências de DNA específicas inseridas 
Figura 23.8 a. Domínios principais em p53. TAD = domínio de ativação da transcrição; DBD = domínio de ligação ao DNA; OD = domínio de 
oligomerização. Os númerosreferem‑se às posições do aminoá cido no polipeptídio. b. Papel de p53 na resposta celular à lesão do DNA. Foram 
identificadas duas vias de resposta. Em cada via, uma seta com ponta indica in fluên cia positiva ou mudança de direção (p. ex., uma proteí na é sin‑
tetizada ou fosforilada, uma proteí na catalisa uma reação ou um gene é expresso) e uma seta sem ponta indica in fluên cia negativa (p. ex., repressão 
da síntese ou atividade da proteí na ou repressão de uma via). A barra que corta a seta indica que a in fluên cia – positiva ou negativa – é bloqueada.
1
2
3
6
5
4
3
2
1
Mutações negativas
dominantes
393360
ODDBDTAD
330290
Mutações recessivas
com perda de funçãoA.
113421
Via de interrupção do ciclo celular
Atuando como fator de transcrição, 
p53 induz a síntese de p21.
A lesão do DNA induz aumento
da quantidade de p53.
A proteína p21 inibe as atividades 
de fosforilação das CDK.
A proteína pRB permanece em 
estado hipofosforilado.
A pRB hipofosforilada inibe 
fatores de transcrição E2F.
As proteínas E2F não estão 
disponíveis para induzir a 
transcrição de seus genes-alvo.
As proteínas codificadas pelos alvos 
dos fatores de transcrição E2F não 
são produzidas, e o ciclo celular 
é interrompido.
Via apoptótica
Atuando como fator de 
transcrição, p53 induz a 
síntese da proteína BAX.
A proteína E2F antagoniza a 
proteína BCL-2, um repressor 
da via apoptótica.
Na ausência de repressor, a via 
apoptótica é ativada e 
a célula é destruída.
p53
p21
pRB hiperfosforilada
Via
apoptótica
Morte celular
Interrupção do ciclo celularB.
CDK
pRB
E2F
BAX
BCL-2
Genes-
alvo
Produtos
proteicos
ET
APA 
ET
APA 
ET
APA 
ET
APA 
ET
APA 
ET
APA 
ET
APA 
ET
APA 
ET
APA 
 Capítulo 23 Base Genética do Câncer 15
em seus genes‑alvo, assim impedindo a ativação trans‑
cricional desses genes. Portanto, mutações em DBD são 
tipicamente recessivas com perda de função. Outros ti‑
pos de mutações são encontrados na porção OD do po‑
lipeptídio. Moléculas de p53 com esses tipos de mutação 
dimerizam‑se com polipeptídios p53 de tipo selvagem e 
impedem que os polipeptídios de tipo selvagem atuem 
como ativadores de transcrição. Assim, mutações em OD 
têm efeito negativo dominante sobre a função da p53.
A proteí na p53 tem um papel essencial na resposta 
celular ao estresse (Figura 23.8 b). Em células normais, o 
nível da p53 é baixo, mas quando as células são tratadas 
com um agente que cause danos ao DNA, como radia‑
ção, o nível de p53 aumenta radicalmente. Essa resposta 
à lesão do DNA é mediada por uma via que diminui a 
degradação de p53. Em resposta à lesão do DNA, p53 
é fosforilada e convertida em uma forma estável e ativa. 
Uma vez ativada, p53 estimula a transcrição de genes 
cujos produtos interrompem o ciclo celular, assim permi‑
tindo o reparo do DNA lesado, ou ativa outro conjunto 
de genes cujos produtos acabam por causar a morte da 
célula danificada.
Um fator proeminente em resposta à interrupção do 
ciclo celular é p21, uma proteí na codificada por gene ati‑
vado pelo fator de transcrição p53. A proteí na p21 é um 
inibidor dos complexos de proteí na ciclina/CDK. Quan‑
do p21 é sintetizada em resposta ao estresse celular, os 
complexos ciclina/CDK são inativados e o ciclo celular 
é interrompido. Durante essa pausa, é possível reparar 
o DNA celular lesado. Assim, p53 é responsável pela ati‑
vação de um freio no ciclo celular, que possibilita que 
a célula mantenha sua integridade genética. As células 
sem p53 ativa têm dificuldade de empregar esse freio. 
Se essas células avançarem no ciclo celular e prossegui‑
rem para divisões subsequentes, pode haver acúmu lo de 
outras mutações causadoras de descontrole. Portanto, 
muitas vezes a inativação mutacional de p53 é uma etapa 
estratégica na via cancerígena. O texto Resolva | Abaixo 
da p53 desafia o leitor a imaginar o que aconteceria se 
p21 fosse inativada por mutações.
A proteí na p53 também pode mediar outra resposta 
ao estresse celular. Em vez de orquestrar esforços para 
reparar os danos celulares, p53 pode desencadear uma 
resposta suicida na qual a célula danificada é programada 
para destruição. O modo de programação da morte ce‑
lular por p53 não é bem‑compreendido. Um mecanismo 
parece implicar a proteí na produzida a partir do gene 
BAX. A proteí na BAX é antagonista de outra proteí na 
denominada BCL‑2, que normalmente suprime a via de 
apoptose (morte celular). Quando o gene BAX é ativado 
por p53, seu produto proteico libera a proteí na BCL‑2 de 
seu modo supressor. Essa liberação aciona a via de apop‑
tose, e a célula prossegue para sua própria destruição.
Curiosamente, a proteí na p53 não parece ter papel 
importante na morte celular programada que ocorre 
durante a embriogênese. Camundongos homozigotos 
para mutações knockout em TP53 desenvolvem‑se normal‑
mente, embora sejam propensos a desenvolver tumores 
à medida que envelhecem. Assim, apesar de seu papel 
essencial na regulação de respostas celulares ao estresse, 
p53 não parece influenciar o curso do desenvolvimento 
embrionário.
papC
A proteí na pAPC, de 310 quilodáltons, foi descoberta 
pelo estudo da polipose adenomatosa do cólon, distúrbio 
hereditário que costuma levar ao câncer colorretal. Essa 
grande proteí na, com 2.843 aminoá cidos (Figura 23.9 a), 
tem papel essencial no controle da renovação das células 
no revestimento (epitélio) do intestino grosso. Embora 
os mecanismos reguladores desse processo não sejam 
totalmente compreendidos, as informações atuais suge‑
rem que pAPC controla a proliferação e a diferenciação 
de células no epitélio intestinal. Em caso de perda da 
função de pAPC, as células geradoras das projeções di‑
gitiformes no epitélio intestinal permanecem em estado 
indiferenciado. À medida que essas células con ti nuam 
a se dividir, produzem mais células de seu próprio tipo, 
e o consequente aumento do número de células leva 
ao surgimento de muitos tumores benignos pequenos 
no epitélio intestinal. Esses tumores são denominados 
pólipos, ou adenomas, e a predisposição à sua formação é 
herdada como um raro distúrbio autossômico dominan‑
te conhecido como polipose adenomatosa familiar (PAF). 
Nos paí ses ocidentais, a fre quência na população é de 
aproximadamente 1 em 7.000.
Pacientes com PAF apresentam múltiplos adenomas 
durante a adolescência e até pouco depois dos 20 anos. 
Embora os adenomas sejam inicialmente benignos, há 
alta probabilidade de que pelo menos um deles se trans‑
forme em um tumor maligno. Assim, os portadores de 
uma mutação de PAF desenvolvem câncer colorretal em 
uma idade relativamente jovem; nos EUA, a idade média 
é de 42 anos.
Múltiplos adenomas desenvolvem‑se no intestino de 
pessoas heterozigotas para uma mutação de PAF porque 
o alelo APC selvagem que elas têm sofre várias muta‑
ções durante a regeneração natural do epitélio intesti‑
nal. Quando essas mutações ocorrem, as células perdem 
a capacidade de sintetizar proteí na pAPC funcional. 
A proteí na p53 controla duas vias que respondem à lesão do 
DNA celular. Uma via interrompe o ciclo celular para permi-
tir o reparo do DNA lesado. Essa via é desen ca dea da quando 
p53 ativa o gene para p21, proteí na que inibe as atividades 
de fosforilação das quinases dependentes de ciclina (CDK). 
Essa via seria operante em uma célula que tivesse mutações 
com perda de função nos dois genes p21? Explique sua res-
posta. Você classificaria o gene p21 como um gene supressor 
tumoral?
A Leia a resposta do problema no material disponível on-line.
Abaixo da p53
resolva!
16 Fundamentos de Genética
A ausência dessa proteí na libera um importante freio da 
proliferação celular, e a divisão celular prossegue sem 
controle. Assim, a formação de vários tumores benignos 
no intestino de heterozigotos para PAF resulta da ocor‑
rência independente de segundos “eventos” de mutação 
nas células do epitélio intestinal. Os in di ví duos sem mu‑
tação para PAF raramente apresentam múltiplos adeno‑
mas. Entretanto, podem surgirum ou alguns adenomas 
se, por acaso, os dois genes APC forem inativados por mu‑
tações somáticas.
A proteí na pAPC parece controlar a divisão celular 
por sua capacidade de ligação à b‑catenina, proteí na 
presente no interior das células. A b‑catenina também 
se liga naturalmente a outras proteí nas, inclusive de‑
terminados fatores de transcrição que estimulam a ex‑
pressão de genes cujos produtos proteicos promovem 
a divisão celular. As interações com esses fatores de 
transcrição são favorecidas quando sinais que chegam 
à superfície celular estimulam a divisão celular (Figu-
ra 23.9 b). A proliferação celular induzida por sinal é 
Figura 21.9 a. Domínios principais em pAPC. Os números referem‑se às posições do aminoá cido no polipeptídio. b. Papel de pAPC no con‑
trole do ciclo celular. A proteí na pAPC influencia o avanço no ciclo celular por interação com b‑catenina, uma proteí na que pode ativar os 
fatores de transcrição LEF ou TCF. Em células jovens (etapas 2a, 3a), um sinal extracelular ativa esses fatores de transcrição e a divisão celular 
é estimulada. Em células maduras (etapas 2b, 3b), interações de pAPC e b‑catenina impedem a ativação dos fatores de transcrição e a divisão 
celular é inibida.
3b
STEP 
2b
STEP 
3a
2a
1
Célula jovem
Sinal extracelular
Célula madura
Ausência de sinal 
extracelular
Membrana 
nuclear
Membrana
plasmática
�-catenina
Proteínas 
LEF ou TCF
pAPC
Síntese de β-catenina em 
resposta a uma via 
sinalizadora.
B.
A.
Formação de um complexo de 
β-catenina com pAPC 
no citoplasma.
O complexo β-catenina/pAPC 
medeia a degradação 
da β-catenina.
Formação de um complexo de 
β-catenina com fatores de 
transcrição LEF ou TCF 
no citoplasma.
Migração do complexo 
β-catenina/fator de transcrição 
até o núcleo a fim de ativar 
a expressão de genes cujos 
produtos promovem 
a divisão celular.
RNA
DNA
1 171 1020
I II
Domínio de
oligomerização
Domínio
básico
Domínios I e II de ligação
da β-catenina
1169
1324 2075
2200 2400 2843
ET
APA 
ET
APA 
ET
APA 
 Capítulo 23 Base Genética do Câncer 17
um processo necessário no epitélio intestinal porque 
esse tecido perde uma quantidade enorme de células 
todos os dias – em seres humanos, cerca de 1011 – e 
as células perdidas têm de ser subs ti tuí das por célu‑
las novas geradas por divisão. Normalmente, as célu‑
las recém‑criadas perdem a capacidade de se dividir à 
medida que se afastam da parte generativa do epitélio 
e assumem seus papéi s na parte madura do epitélio. 
Essa passagem do estado de divisão para o estado de 
não divisão ocorre porque as células epiteliais maduras 
não recebem os sinais extracelulares que estimulam a 
divisão celular. Na ausência desses sinais, pAPC forma 
um complexo com a b‑catenina no citoplasma celular, 
e a b‑catenina no complexo é destinada à degradação. 
Como pAPC mantém baixos os níveis de b‑catenina 
nas células maduras do epitélio intestinal, é pequena a 
chance de que a b‑catenina se combine aos fatores de 
transcrição que estimulam a divisão celular e os ative. 
As células com mutações em pAPC perdem a capaci‑
dade de controlar os níveis de b‑catenina. Sem esse 
controle, elas preservam o vigor para divisão e não se 
diferenciam corretamente em células epiteliais madu‑
ras. O resultado é o surgimento de um tumor no re‑
vestimento intestinal. Assim, as moléculas normais de 
pAPC têm papel importante na inibição da formação 
de tumores no intestino.
phmsH2
A proteí na phMSH2 é o homólogo humano de uma 
proteí na de reparo do DNA denominada MutS encon‑
trada em bactérias e leveduras. Sua participação no 
câncer humano foi esclarecida pelo estudo do câncer co‑
lorretal hereditário sem polipose (HNPCC), distúrbio autos‑
sômico dominante com fre quência populacional apro‑
ximada de 1 em 500. Ao contrário da PAF, o HNPCC 
é caracterizado por pequena quantidade de adenomas, 
e um deles dá origem a um câncer. Nos EUA, a idade 
média de ocorrência do câncer é de 42 anos, a mesma 
idade de surgimento de câncer maligno em pacientes 
com PAF.
O gene hMSH2 foi relacionado com a herança do 
HNPCC depois que pesquisadores constataram que 
as células nos tumores de HNPCC apresentam insta‑
bilidade genética geral. Nessas células, as se quências 
de repetições de di‑ e trinucleo tí dios microssatélites 
(Capítulo 13) em todo o genoma apresentam varia‑
ções frequentes de comprimento. Essa instabilidade é 
remaniscente dos tipos de variações de se quências de 
DNA observadas em bactérias com mutações dos ge‑
nes que controlam o reparo de erros de pareamento 
do DNA (Capítulo 13). O homólogo humano de um 
desses genes bacterianos é mapeado no braço curto do 
cromossomo 2, um cromossomo que antes havia sido 
implicado no HNPCC por análise de ligação. A análise 
de se quência desse gene – designado hMSH2 – indicou 
que estava inativado em tumores removidos de alguns 
pacientes com HNPCC. Assim, foi mostrada a relação 
causal entre a perda da função de hMSH2 e a instabi‑
lidade de todo o genoma observada em tumores do 
HNPCC. A análise subsequente mostrou que mutações 
da linhagem germinativa em hMS2, ou em três outros 
homólogos humanos dos genes de reparo de erro de 
pareamento bacteriano, são responsáveis pelos casos 
hereditários de HNPCC.
pbrCa1 e pbrCa2
Versões mutantes dos genes supressores tumorais BRCA1 
e BRCA2 foram implicadas nos cânceres de mama e ová‑
rio hereditários. BRCA1 foi mapeado no cromossomo 
17 em 1990 e isolado em 1994 (ver Marcos da genética | 
Identificação do gene BRCA 1, no material suplementar 
disponível on‑line), e BRCA2 foi mapeado no cromosso‑
mo 13 em 1994 e isolado em 1995. Os dois genes co‑
dificam grandes proteí nas; pBRCA1 é um polipeptídio 
de 220 quilodáltons, e pBRCA2 é um polipeptídio de 
384 quilodáltons. Estudos celulares e bioquí micos mos‑
traram que cada proteí na está localizada nos núcleos 
de células normais e que cada uma contém um domí‑
nio de ativação de transcrição. As proteí nas pBRCA1 e 
pBRCA2 também contêm um domínio que possibilita 
a interação física com outras proteí nas, em par ticular 
com pRAD51, um homólogo eucarió tico da proteí na de 
reparo do DNA bacteriano conhecida como RecA. As‑
sim, é provável que pBRCA1 e pBRCA2 participem de 
um dos muitos sistemas que reparam o DNA lesado em 
células humanas.
Tanto pBRCA1 quanto pBRCA2 têm funções impor‑
tantes nas células. Camundongos homozigotos para uma 
mutação knockout em um desses genes morrem precoce‑
mente durante a embriogênese. Na etiologia dos cânce‑
res humanos, as proteí nas pBRCA1 e pBRCA2 mutantes 
parecem comprometer a capacidade de uma célula de 
detectar ou reparar o DNA lesado.
Mutações nos genes BRCA1 e BRCA2 são responsáveis 
por cerca de 7% dos casos de câncer de mama e 10% 
dos casos de câncer de ovário nos EUA. Para cada gene, 
a predisposição ao desenvolvimento desses cânceres é 
herdada como um alelo dominante com alta penetra‑
ção. O risco de câncer de mama e ovário é 10 a 25 vezes 
maior em portadores que em não portadores; em algu‑
mas famílias também é maior o risco de câncer de cólon 
ou próstata. Por serem encontradas muitas diferentes 
mutações inativadoras de BRCA1 e BRCA2 na população 
humana, o aconselhamento genético das famílias que 
segregam essas mutações pode ser difícil (ver Em foco | 
Câncer e aconselhamento genético, no material suple‑
mentar disponível on‑line).
18 Fundamentos de Genética
Vias genéticas da carcinogênese
As vias genéticas do câncer de próstata também foram 
esclarecidas (Figura 23.10 b). As mutações em HPC1, gene 
do câncer de próstata hereditário localizado no braço 
longo do cromossomo 1, foram apontadas como origem 
de tumores da próstata. As mutações em outros genes 
supressores tumorais localizados nos cromossomos 13, 
16, 17 e 18 podem transformar tumores da próstata em 
cânceres metastáticos, e a superexpressão do proto‑onco‑
gene BCL‑2 pode tornar esses cânceres resistentes à tera‑
pia de privação de androgênio, uma técnica clássica de 
tratamento do câncer de próstata. O hormônio esteroideandrogênio é necessário para a proliferação de células 
no epitélio prostático. Na ausência de androgênio, essas 
células são programadas para morrer. As células do tu‑
mor de próstata, porém, podem adquirir a capacidade 
de sobreviver na ausência de androgênio, provavelmente 
porque um excesso do produto do gene BCL‑2 reprime a 
via de morte celular programada. Os cânceres de prósta‑
ta que avançam até o estágio de independência de andro‑
gênio são quase sempre fatais.
Douglas Hanahan e Robert Weinberg propuseram seis 
características das vias cancerígenas:
1. As células cancerosas adquirem autossufi ciên cia nos proces‑
sos sinalizadores que estimulam a divisão e o crescimento. 
Essa autossufi ciên cia pode ser causada por modifi ca‑
ções de fatores extracelulares que estimulam a divisão 
celular ou por modifi cações de qualquer parte do sis‑
tema que faz a transdução desses estímulos ou traduz 
suas instruções em ação dentro da célula. No caso 
mais extremo, a autossufi ciên cia ocorre quando as cé‑
lulas respondem a fatores de crescimento produzidos 
por elas próprias, assim criando uma alça de feedback 
positiva que estimula a divisão celular incessante.
2. As células cancerosas são anormalmente insensíveis a sinais 
inibidores do crescimento. A divisão celular é estimulada 
por vários sinais bioquí micos; entretanto, outros sinais 
inibem a divisão celular. Em células normais, esses fato‑
res opostos equilibram‑se e a conse quência é o cresci‑
mento controlado. Nas células cancerosas, o crescimen‑
to é descontrolado porque há supremacia dos sinais 
estimulantes. Durante o avanço para malignidade, as 
células cancerosas perdem a capacidade de responder 
corretamente aos sinais inibidores do crescimento. 
Por exemplo, as células nos adenomas intestinais não 
pontos essenCiais
jj Os genes supressores tumorais foram descobertos por sua associação com cânceres hereditários 
raros, como retinoblastoma
jj A inativação mutacional de vários genes supressores tumorais é característica da maioria 
das formas de câncer
jj São necessários dois eventos de mutação para eliminar as duas cópias funcionais de um 
gene supressor tumoral em uma célula
jj As proteí nas codificadas por genes supressores tumorais têm papéi s estratégicos na regulação 
do ciclo celular.
Os cânceres são conse quência do acúmu lo de mutações 
somáticas em proto‑oncogenes e genes supressores tu‑
morais.
Na maioria dos casos de câncer, a formação de um tu‑
mor maligno não é atribuí vel à ativação descontrolada 
de um único proto‑oncogene ou à inativação de um úni‑
co gene supressor tumoral. Em vez disso, a formação de 
tumor, o crescimento e a metástase geralmente depen‑
dem do acúmu lo de mutações em vários genes diferen‑
tes. Desse modo, as vias genéticas da carcinogênese são 
diversas e complexas. 
Podemos ver essa diversidade e complexidade na 
formação e no desenvolvimento de diferentes tipos de 
tumores. Por exemplo, tumores benignos do intestino 
grosso desenvolvem‑se em in di ví duos com mutações ina‑
tivadoras no gene APC. Entretanto, o avanço desses tu‑
mores para cânceres com potencial letal exige mutações 
em vários outros genes. Essa via de mutação é resumida 
na Figura 23.10 a. Mutações inativadoras do gene APC ini‑
ciam o processo de tumorigênese pelo desenvolvimento 
de tecidos anormais no epitélio intestinal. Esses tecidos 
anormais contêm células displásicas – células com for‑
matos incomuns e núcleos aumentados – que podem se 
transformar em adenomas em estágio inicial. Se o pro‑
to‑oncogene K‑ras for ativado em um desses adenomas, 
o adenoma pode crescer e apresentar desenvolvimento 
mais completo. Mutações inativadoras em qualquer um 
dos vários genes supressores tumorais localizados no bra‑
ço longo do cromossomo 18 podem então induzir o pro‑
gresso adicional do adenoma, e mutações inativadoras 
no gene supressor tumoral TP53 no cromossomo 17 po‑
dem transformá‑lo em um carcinoma com crescimento 
vigoroso. Outras mutações de gene supressor tumoral 
podem tornar possível que as células carcinomatosas es‑
capem e invadam outros tecidos. Assim, são necessárias 
no mínimo sete mutações independentes (dois eventos 
inativadores do gene APC, uma mutação ativadora do 
gene K‑ras, dois eventos inativadores em um gene supres‑
sor tumoral no cromossomo 18, e dois eventos inativado‑
res no gene TP53) para o desenvolvimento de um carci‑
noma intestinal, e provavelmente são necessárias ainda 
mais mutações para que haja metástase desse carcinoma 
para outras partes do corpo.
 Capítulo 23 Base Genética do Câncer 19
respondem mais a TGFb, uma proteí na que instrui pRB 
a bloquear o avanço ao longo do ciclo celular. Quando 
esse bloqueio falha, as células avançam de G1 para S, re‑
plicam seu DNA e se dividem. Então, essas células estão 
a caminho de formar um tumor maligno.
3. As células cancerosas podem escapar da morte celular progra‑
mada. Como vimos, p53 tem papel essencial na proteção 
de um organismo contra o acúmu lo de células lesadas 
que poderiam pôr em risco sua vida. Por meio de meca‑
nismos que ainda não são totalmente compreendidos, 
p53 envia as células lesadas para uma via de destruição 
que as elimina do organismo. Quando há disfunção de 
p53, essa via de autodestruição é bloqueada, e as células 
lesadas sobrevivem e se multiplicam. Essas células ten‑
dem a produzir descendentes ainda mais anormais que 
elas próprias. Consequentemente, linhagens derivadas 
de células lesadas tendem a progredir para um estado 
canceroso. Portanto, a capacidade de escapar da morte 
celular programada é uma característica essencial no 
avanço para o câncer maligno.
4. As células cancerosas adquirem potencial ilimitado de replica‑
ção. As células normais são capazes de se dividir cerca 
de 60 a 70 vezes. Essa limitação é causada pela perda 
diminuta, mas inexorável, de DNA das extremidades 
de cromossomos a cada vez que o DNA é replicado 
(Capítulo 10). O efeito acumu lativo dessa perda impõe 
um limite para a capacidade reprodutiva de todas as li‑
nhagens celulares. As células que ultrapassam o limite 
reprodutivo tornam‑se geneticamente instáveis e mor‑
rem. As células cancerosas transcendem esse limite pela 
reposição do DNA perdido. Isso ocorre por aumento 
da atividade da enzima telomerase, que acrescenta se‑
quências de DNA às extremidades dos cromossomos. 
Quando as células adquirem potencial ilimitado de re‑
plicação por superarem a perda de DNA nas extremida‑
des dos cromossomos, diz‑se que estão imortalizadas.
5. As células cancerosas desenvolvem mecanismos de auto‑
nutrição. Todo tecido de um organismo multicelular 
complexo necessita de um sistema vascular que leve 
nutrientes até ele. Em seres humanos e outros animais 
vertebrados, o sistema circulatório é responsável por 
essa função. As células de tumores pré‑malignos não 
apresentam crescimento agressivo porque não são 
alimentadas diretamente pelo sistema circulatório. 
Entretanto, quando os vasos sanguí neos são induzi‑
dos a crescer entre essas células, por um processo de‑
nominado angiogênese – o tumor é nutrido e pode se 
expandir. Assim, uma etapa essencial no avanço para 
o câncer é a indução do crescimento de vasos sanguí‑
neos pelas células do tumor. Conhecem‑se muitos 
fatores indutores ou inibidores da angiogênese. Em 
tecidos normais, esses fatores são mantidos em equi‑
líbrio de maneira que os vasos sanguí neos cresçam 
apropriadamente no corpo; em tecidos cancerosos, o 
equilíbrio é desviado em favor dos fatores indutores, 
que estimulam o surgimento de vasos sanguí neos. 
Depois do crescimento de capilares, o tumor dispõe 
de um meio seguro de nutrição; assim, pode nutrir‑se 
e crescer até um tamanho em que se torna um perigo 
para o organismo.
Figura 23.10 Vias genéticas da carcinogênese.
Epitélio 
intestinal 
normal
A.
Inativação do gene 
supressor 
tumoral APC
Câncer 
colorretal 
metastático
Epitélio 
displásico
Adenoma
inicial
Adenoma 
intermediário
Adenoma 
avançado
Carcinoma
Ativação do 
oncogene 
K-ras
Inativação