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MS_Snustad_CAP23 base genética do Câncer

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que adquiriram capacidade de autorregu‑
lação?
23.6 Como a ausência de íntrons em um oncogene re‑
troviral poderia explicar a superexpressão desse 
gene nos tecidos de um animal infectado?
23.7 Quando oncogenes celulares são isolados de dife‑
rentes animais e comparados, constata‑se que as 
se quências de aminoá cidos dos polipeptídios codi‑
ficados por ele são muito semelhantes. O que isso 
sugere sobre as funções desses polipeptídios?
23.8 A maioria dos oncogenes c‑ras obtidos de tecido 
canceroso tem mutações no códon 12, 59 ou 61 da 
se quência codificadora. Proponha uma explicação.
23.9 Quando um oncogene c‑H‑ras mutante com substi‑
tuição de glicina por valina no códon 12 é transfec‑
tado em células NIH 3T3 cultivadas, transforma‑as 
em células cancerosas. Isso não ocorre quando o 
mesmo oncogene mutante é transfectado em célu‑
las embrionárias cultivadas. Por quê?
23.10 Uma mutação no oncogene celular ras pode cau‑
sar câncer em condição heterozigota, mas uma 
mutação no gene supressor tumoral RB só causa 
câncer em condição homozigota. O que essa di‑
ferença entre mutações dominantes e recessivas 
indica sobre os papéi s dos produtos dos genes ras 
e RB em atividades celulares normais?
23.11 Explique por que as pessoas com retinoblastoma 
não hereditário geralmente têm tumor em um 
só olho, enquanto as pessoas com retinoblastoma 
hereditário geralmente desenvolvem tumores nos 
dois olhos.
23.12 Aproximadamente 5% das pessoas que herdam 
um gene RB inativado não desenvolvem retino‑
blastoma. Use esse dado estatístico para estimar o 
número de divisões celulares que formam o tecido 
retiniano do olho. Suponha que a fre quência com 
que mutações somáticas inativam o gene RB seja 
de uma mutação por 106 divisões celulares.
23.13 Cânceres hereditários, como retinoblastoma, apre‑
sentam um padrão de herança dominante. Entre‑
tanto, o defeito genético de base é uma mutação 
recessiva com perda de função, frequentemente 
conse quência de uma deleção. Como seria possí‑
vel conciliar o padrão de herança dominante com 
a natureza recessiva da mutação?
23.14 O heredograma a seguir mostra a herança de cân‑
cer ovariano familiar causado por mutação do 
gene BRCA1. É recomendável que II‑1 faça o tes‑
te para detecção da mutação predisponente? Co‑
mente as vantagens e as desvantagens do teste.
III
II
I Câncer ovariano
Normal
23.15 Em que sentido pRB é um regulador negativo de 
fatores de transcrição E2F?
23.16 Determinado fator de transcrição E2F reconhe‑
ce a se quência TTTCGCGC no promotor de seu 
gene‑alvo. Uma mutação sensível à temperatura 
no gene codificador do fator de transcrição E2F 
altera a capacidade dessa proteí na de ativar a 
transcrição; a 25°C, a proteí na mutante ativa a 
transcrição normalmente, mas, a 35°C, não há 
ativação da transcrição. No entanto, a capacida‑
de da proteí na de reconhecer sua se quência‑alvo 
de DNA não é comprometida em nenhuma tem‑
peratura. Pode‑se esperar que células heterozi‑
gotas para essa mutação sensível à temperatura 
dividam‑se normalmente a 25°C? E a 35°C? As res‑
postas seriam diferentes se a proteí na E2F atuasse 
como homodímero?
23.17 Durante o ciclo celular, a proteí na p16 é um ini‑
bidor da atividade de ciclina/CDK. Preveja o fe‑
nótipo de células homozigotas para uma mutação 
com perda de função no gene codificador de p16. 
Esse gene seria classificado como proto‑oncogene 
ou como gene supressor tumoral?
23.18 O gene BCL‑2 codifica uma proteí na que reprime 
a via de morte celular programada. Preveja o fe‑
nótipo de células heterozigotas para uma mutação 
ativadora dominante nesse gene. O gene BCL‑2 se‑
ria classificado como proto‑oncogene ou como 
gene supressor tumoral?
23.19 O produto proteico do gene BAX regula nega‑
tivamente o produto proteico do gene BCL‑2 – 
ou seja, a proteí na BAX interfere na função da 
proteí na BCL‑2. Preveja o fenótipo de células 
homozigotas para uma mutação com perda de 
função no gene BAX. Esse gene seria classificado 
como proto‑oncogene ou como gene supressor 
tumoral?
23.20 As células cancerosas frequentemente são homo‑
zigotas para mutações com perda de função no 
gene TP53, e muitas dessas mutações são mape‑
adas na porção de TP53 que codifica o domínio 
de ligação ao DNA de p53. Explique como essas 
mutações contribuem para o fenótipo canceroso 
das células.
 Capítulo 23 Base Genética do Câncer 23
23.21 Suponha que uma célula seja heterozigota para uma 
mutação que causou a união firme e constitutiva de 
p53 ao DNA de seus genes‑alvo. Como essa mutação 
afetaria o ciclo celular? Essa célula seria mais ou me‑
nos sensível aos efeitos da radiação ionizante?
23.22 Camundongos homozigotos para uma mutação 
knockout do gene TP53 são viá veis. Esses camun‑
dongos seriam mais ou menos sensíveis aos efeitos 
exterminadores da radiação ionizante?
23.23 Mutações cancerígenas do gene APC deveriam 
aumentar ou reduzir a capacidade de ligação de 
pAPC à b‑catenina?
23.24 Camundongos heterozigotos para uma mutação 
knockout do gene RB desenvolvem tumores hipo‑
fisários e tireóideos. Camundongos homozigotos 
para essa mutação morrem durante o desenvolvi‑
mento embrionário. Camundongos homozigo‑
tos para uma mutação knockout do gene codifi‑
cador do homólogo p130 de RB e heterozigotos 
para uma mutação knockout do gene codificador 
do homólogo p107 de RB não apresentam tendên‑
cia a desenvolver tumores. Entretanto, camundon‑
gos homozigotos para mutações knockout nesses 
dois genes morrem durante o desenvolvimento 
embrionário. O que esses achados sugerem sobre 
os papéis dos genes RB, p139 e p107 em embriões 
e adultos?
23.25 Demonstrou‑se que o risco de câncer colorretal é 
maior em in di ví duos com dieta pobre em fibras e 
rica em alimentos gordurosos. A dieta pobre em 
fibras e rica em gordura pode irritar o epitélio de 
revestimento do intestino grosso. Como essa irrita‑
ção contribuiria para o risco aumentado de câncer 
colorretal?
23.26 O RNA mensageiro do gene KAI1 é fortemente 
expresso em tecidos prostáticos normais, porém 
fracamente expresso em linhagens celulares deri‑
vadas de cânceres de próstata metastáticos. O que 
esse achado sugere sobre o papel do produto gêni‑
co KAI1 na etiologia do câncer de próstata?
23.27 A proteí na p21 é fortemente expressa em células 
irradiadas. Pesquisadores concluí ram que essa forte 
expressão é estimulada por ativação transcricional 
do gene p21 pela proteí na p53 que atua como fator 
de transcrição. Essa hipótese condiz com a observa‑
ção de que a expressão de p21 é induzida por radio‑
terapia em camundongos homozigotos para uma 
mutação knockout do gene TP53? Explique.
Genômica na Web em http://www.ncbi.nlm.nih.gov
A síndrome de Hippel‑Lindau é caracterizada por câncer 
renal. A mutação do gene supressor tumoral VHL é fre‑
quente nesse tipo de câncer.
1. Pesquise nos bancos de dados do NCBI informações 
sobre o gene VHL. Qual é sua localização no genoma? 
Qual é o comprimento de seu produto polipeptídico? 
As diferentes isoformas da proteí na VHL são criadas 
por recomposição alternativa?
2. A proteí na VHL interage fisicamente com outras 
proteí nas dentro das células. Um dos elementos de 
interação é a proteí na de ligação de Hippel‑Lindau, 
VBP1. Pesquise nos bancos de dados o gene que co‑
difica essa proteí na. Onde está localizado esse gene? 
Qual é o comprimento do polipeptídio VBP1? Como 
esse polipeptídio parece agir dentro das células?
3. A proteí na VHL participa das vias bioquí micas den‑
tro das células. Procure a seção Pathways na página 
de VHL e clique em KEGG pathway: renal cell carci‑
noma para identificar o local de ação da proteí na 
VHL. Qual é o seu papel nas células renais? Com que 
proteí nas ela interage?
4. Existem homólogos do gene VHL nos genomas do 
rato e do camundongo. Use a função Map Viewer 
na seção Homology da página de VHL para localizar 
esses homólogos. Em que cromossomos eles estão? 
A região em torno desses homólogos é semelhante 
nos três organismos: rato, camundongo