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MS_Snustad_CAP23 base genética do Câncer

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 Capítulo 23 Base Genética do Câncer 3
única camada celular (monocamada) na superfície do 
meio de cultura. Já as células cancerosas crescem umas 
sobre as outras, acumu lando‑se na superfície do meio 
de cultura e formando massas. Esse acúmu lo descon‑
trolado ocorre porque as células cancerosas não res‑
pondem aos sinais quí micos que inibem a divisão ce‑
lular e não formam associações estáveis com as células 
adjacentes.
As anormalidades externas visíveis em uma cultura de 
células cancerosas estão relacionadas com anormalida‑
des intracelulares profundas. Com fre quência, as células 
cancerosas têm um citoesqueleto desorganizado, podem 
sintetizar proteí nas incomuns e exibi‑las na superfície e 
muitas vezes têm número anormal de cromossomos, ou 
seja, são aneuploides.
CânCer e CiClo Celular
O ciclo celular é constituí do de perío dos de crescimento, 
síntese de DNA e divisão. A duração desse ciclo e a du‑
ração de cada um de seus componentes são controladas 
por sinais quí micos externos e internos. A transição de 
cada fase do ciclo requer a integração de sinais quí micos 
específicos e respostas precisas a esses sinais. Caso haja 
percepção errada dos sinais ou caso a célula não esteja 
apropriadamente preparada para responder, a célula 
pode tornar‑se cancerosa.
A visão atual do controle do ciclo celular é que as 
transições entre diferentes fases do ciclo (G1, S, G2 e 
M; ver Capítulo 2) são reguladas em “pontos de verifi‑
cação”. Um ponto de verificação é um mecanismo que im‑
pede o avanço ao longo do ciclo até que seja concluí do 
um processo crucial, como a síntese de DNA, ou até 
que haja reparo do DNA lesado. Quando o ponto de 
verificação é satisfeito, o ciclo celular pode prosseguir. 
Dois tipos de proteí nas têm papéi s importantes nes‑
se avanço: as ciclinas e as quinases dependentes de ciclina, 
geralmente abreviadas CDK. Os complexos formados 
entre as ciclinas e as CDK causam o avanço do ciclo 
celular.
As CDK são os componentes com atividade catalítica 
do mecanismo do ciclo celular. Essas proteí nas regu‑
lam as atividades de outras proteí nas por transferência 
de grupos fosfato para elas. Entretanto, a atividade de 
fosforilação das CDK depende da presença das ciclinas. 
As ciclinas possibilitam que as CDK desempenhem sua 
função pela formação de complexos ciclina/CDK. Na 
ausência de ciclinas, esses complexos não se formam 
e as CDK são inativas. Portanto, o ciclo celular requer 
a formação e a degradação alternadas de complexos 
ciclina/CDK.
Um dos pontos de verificação mais importantes do 
ciclo celular, denominado START, é o meio de G1 (Figu-
ra 23.2). A célula recebe sinais externos e internos nesse 
ponto de verificação para determinar quando convém 
passar à fase S. Esse ponto de verificação é regulado por 
ciclinas tipo D em conjunto com CDK4. Se uma célula é 
levada a ultrapassar o ponto de verificação START pelo 
complexo ciclina D/CDK4, torna‑se comprometida com 
outro ciclo de replicação de DNA. Proteí nas inibidoras 
com a capacidade de detectar problemas no fim da fase 
G1, como baixos níveis de nutrientes ou lesão do DNA, 
podem frear o complexo ciclina/CDK e impedir o início 
da fase S. Na ausência desses problemas, o complexo ci‑
clina D/CDK4 leva a célula a concluir a fase G1 e entrar 
na fase S, assim iniciando a replicação de DNA que é um 
prelúdio da divisão celular.
Nas células tumorais, os pontos de verificação no ci‑
clo celular geralmente estão desregulados. Essa desre‑
gulação é causada por defeitos genéticos no mecanismo 
de aumento e diminuição alternados da quantidade de 
complexos ciclina/CDK. Por exemplo, pode haver mu‑
tação dos genes codificadores das ciclinas ou CDK ou 
dos genes codificadores das proteí nas que respondem 
a complexos ciclina/CDK específicos ou que regulam a 
quantidade desses complexos. Muitos tipos diferentes de 
defeitos genéticos podem desregular o ciclo celular, cuja 
conse quência final é a possibilidade de tornar as células 
cancerosas.
As células com disfunção do ponto de verificação 
START apresentam propensão especial a se tornarem 
cancerosas. O ponto de verificação START controla a en‑
trada na fase S do ciclo celular. Se houve lesão do DNA 
celular, é importante que a entrada na fase S seja adia‑
da até o reparo do DNA lesado. Caso contrário, o DNA 
lesado é replicado e transmitido a todas as células des‑
cendentes. As células normais são programadas a fazer 
uma pausa no ponto de verificação START para garantir 
a conclusão do reparo antes do início da replicação de 
DNA. Já as células com disfunção do ponto de verificação 
START prosseguem para a fase S sem que haja reparo 
do DNA lesado. Durante uma série de ciclos celulares, as 
mutações resultantes da replicação de DNA não repara‑
do podem acumu lar‑se e provocar a desregulação adicio‑
nal do ciclo celular. Portanto, um clone de células com 
disfunção do ponto de verificação START pode tornar‑se 
agressivamente canceroso.
Figura 23.2 Esquema do ponto de verificação START no ciclo celular 
de mamífero. A ultrapassagem do ponto de verificação depende da 
atividade do complexo de proteí nas ciclina D/CDK4.
Ciclina D
Ponto de verificação START
Fase G1
Mitose
Fase G2
Fase de
síntese
CDK4
4 Fundamentos de Genética
CânCer e morte Celular 
programada
Todo câncer tem como conse quência o acúmu lo de célu‑
las indesejadas. Em muitos animais, as células supérfluas 
podem ser eliminadas por mecanismos programados nas 
próprias células. A morte celular programada é um fenô‑
meno fundamental e disseminado em animais. Sem ela, 
a formação e a função dos órgãos seriam comprometidas 
por células que são simplesmente um “obstáculo”.
A morte celular programada também é importante na 
prevenção de cânceres. Se uma célula com capacidade 
anormal de replicação for destruí da, não pode se multi‑
plicar para dar origem a um tumor potencialmente peri‑
goso. Assim, a morte celular programada é um controle 
das células dissidentes que poderiam proliferar de ma‑
neira descontrolada no organismo.
A morte celular programada é denominada apoptose, 
palavra derivada do grego que significa “queda”. Os even‑
tos que desencadeiam a morte celular são compreendi‑
dos parcialmente; nós investigaremos alguns deles adian‑
te neste capítulo. Entretanto, os eventos de destruição 
propriamente ditos são conhecidos com alguns detalhes. 
Uma família de enzimas proteolíticas denominadas cas‑
pases tem papel crucial no fenômeno de morte celular. As 
caspases removem pequenas partes de outras proteí nas 
por clivagem de ligações peptídicas. Graças a esse corte 
enzimático, as proteí nas‑alvo são inativadas. As caspases 
atacam muitos tipos diferentes de proteí nas, entre elas as 
laminas, que constituem o revestimento interno do en‑
voltório nu clear, e vários componentes do citoesqueleto. 
O impacto coletivo dessa clivagem proteolítica é que as 
células nas quais ocorre perdem sua integridade; a cro‑
matina é fragmentada, surgem bolhas de citoplasma em 
sua superfície e elas começam a diminuir de volume. As 
células que sofrem esse tipo de desintegração geralmen‑
te são englobadas por fagócitos, que são células do sis‑
tema imune, e destruí das. Caso haja comprometimento 
ou inativação do mecanismo apoptótico, uma célula que 
deveria ser destruí da pode sobreviver e proliferar. Essa 
célula tem o potencial de formar um clone que poderia 
se tornar canceroso se adquirisse a capacidade de divisão 
descontrolada.
base genétiCa do CânCer
Os grandes avanços recentes na compreensão do câncer 
ocorreram graças à aplicação das técnicas de genética 
molecular. Entretanto, antes que essas técnicas estivessem 
disponíveis para os pesquisadores, havia fortes indícios 
de que as causas subjacentes do câncer fossem genéticas. 
Em primeiro lugar, sabia‑se que o estado canceroso tem 
herança

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