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MS_Snustad_CAP23 base genética do Câncer

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clonal. Quando as células cancerosas crescem 
em cultura, todas as descendentes são cancerosas. Por‑
tanto, a condição cancerosa é transmitida por cada célula 
para as células‑filhas no momento da divisão, fenômeno 
indicativo de que o câncer tem base genética (ou epige‑
nética). Em segundo lugar, sabia‑se que alguns tipos de 
vírus podem induzir a formação de tumores em animais 
experimentais. A indução de câncer por vírus implica 
que proteí nas codificadas por genes virais participam da 
produção do estado canceroso. Terceiro, sabia‑se que o 
câncer pode ser induzido por agentes capazes de causar 
mutações. Substâncias quí micas mutagênicas e radiação 
ionizante induziram tumores em animais experimentais. 
Além disso, muitos dados epidemiológicos apontaram es‑
ses agentes como causas de câncer em seres humanos. 
Quarto, sabia‑se que alguns tipos de câncer tendem a 
acometer várias pessoas da mesma família. Em especial, 
as suscetibilidades ao retinoblastoma, um câncer raro do 
olho, e a algumas formas de câncer de cólon pareciam 
ser herdadas como distúrbios dominantes simples, embo‑
ra com penetração incompleta e expressividade va riá vel. 
Como a suscetibilidade a esses tipos especiais de câncer 
é hereditária, pareceria plausível que todos os cânceres 
tivessem sua base em defeitos genéticos – sejam mutações 
hereditárias, sejam mutações somáticas adquiridas ao 
longo da vida. Por fim, sabia‑se que certos tipos de cânce‑
res de leucócitos (leucemias e linfomas) estão associados 
a determinadas aberrações cromossômicas. O conjunto 
dessas diversas observações constituí a uma forte indica‑
ção de que o câncer é causado por disfunções genéticas.
Na década de 1980, quando técnicas genéticas molecu‑
lares foram usadas pela primeira vez para estudar as célu‑
las cancerosas, os pesquisadores descobriram que o estado 
canceroso, na verdade, pode ser relacionado com defeitos 
genéticos específicos. Tipicamente, porém, é necessário 
que haja não um, mas vários desses defeitos para converter 
uma célula normal em célula cancerosa. Os pesquisado‑
res na área de oncologia identificaram duas classes amplas 
de genes que, quando sofrem mutação, podem contribuir 
para o desenvolvimento de um estado canceroso. Em uma 
dessas classes, os genes mutantes promovem ativamente a 
divisão celular; na outra classe, os genes mutantes não re‑
primem a divisão celular. Os genes da primeira classe são 
os oncogenes, termo derivado do grego que significa “tu‑
mor”. Os genes da segunda classe são os genes supressores tu-
morais. Nas seções subsequentes, comentamos a descober‑
ta, as características e o significado dessas classes de genes 
relacionados com o câncer.
pontos essenCiais
jj O câncer é um grupo de doen ças em que há descontrole do ciclo celular de crescimento e 
divisão
jj Os cânceres podem se desenvolver quando há comprometimento do mecanismo de morte 
celular programada (apoptose)
jj Os cânceres são causados por mutações de genes cujos produtos proteicos participam do 
controle do ciclo celular.
 Capítulo 23 Base Genética do Câncer 5
Muitos cânceres são decorrentes da superexpressão de 
alguns genes ou da atividade anormal de seus produtos 
proteicos mutantes.
Os oncogenes constituem um grupo diverso de genes 
cujos produtos têm papéi s importantes na regulação de 
atividades bioquí micas nas células, inclusive as atividades 
relacionadas com a divisão celular. Esses genes foram des‑
cobertos pela primeira vez nos genomas de vírus de RNA 
capazes de induzir tumores em hospedeiros vertebrados. 
Mais tarde, os equivalentes celulares desses oncogenes vi‑
rais foram descobertos em muitos organismos diferentes, 
desde Drosophila até seres humanos.
retrovírus indutores d e t umor 
e onCogenes virais
O conhecimento essencial sobre a base genética do câncer 
veio do estudo de vírus indutores de tumor. Muitos desses 
vírus têm um genoma constituí do de RNA em vez de DNA. 
Depois de entrar em uma célula, o RNA viral é usado como 
molde para a síntese de DNA complementar, que então é 
inserido em uma ou mais posições nos cromossomos da cé‑
lula. A síntese de DNA a partir de RNA é catalisada pela en‑
zima viral transcriptase reversa. Essa inversão do fl uxo nor‑
mal de informações genéticas do DNA para o RNA levou 
os bió logos a denominarem esses patógenos de retrovírus 
(ver Capítulo 21, disponível on‑line).
O primeiro vírus indutor de tumor foi descoberto em 
1910 por Peyton Rous; esse vírus causava um tipo especial 
de tumor, ou sarcoma, no tecido conjuntivo de galináceos 
e desde então foi denominado vírus do sarcoma de Rous. 
As pesquisas modernas mostraram que o genoma de RNA 
desse retrovírus contém quatro genes: gag, que codifi ca a 
proteí na do capsídio do vírion; pol, que codifi ca a trans‑
criptase reversa; env, que codifi ca uma proteí na do envol‑
tório viral; e v‑src, que codifi ca uma proteí na quinase que 
se insere nas membranas plasmáticas de células infectadas. 
A característica que distingue uma proteí na quinase é a ca‑
pacidade de fosforilar outras proteí nas. Desses quatro ge‑
nes, apenas o gene v‑src é responsável pela capacidade do ví‑
rus de formar tumores. Um vírus cujo gene v‑src foi deletado 
é infeccioso, mas incapaz de induzir tumores. Genes como 
v‑src causadores de câncer são denominados oncogenes.
Estudos com outros retrovírus indutores de tumor 
descobriram pelo menos 20 diferentes oncogenes virais, 
geralmente designados v‑onc (tabela 23.1). Cada tipo de 
oncogene viral parece codifi car uma proteí na que, teori‑
camente, poderia ter um papel de regulação da expres‑
são de genes celulares, inclusive daqueles participantes 
de processos de crescimento e divisão. Algumas dessas 
proteí nas podem agir como sinais e estimular deter‑
minados tipos de atividade celular; outras podem agir 
como receptores e captar esses sinais ou como agentes 
intracelulares e transmiti‑los da membrana plasmática 
para o núcleo; ainda outra categoria de proteí nas de 
oncogenes virais pode agir como fator de transcrição e 
estimular a expressão gênica. Para conhecer as funções 
de duas dessas proteí nas, use suas habilidades de pesqui‑
sa e responda às questões de Resolva | Oncogenes virais 
v‑erbB e v‑fms.
HomÓlogos Celulares 
d e onCogenes virais | 
os proto-onCogenes
As proteí nas codifi cadas por oncogenes virais são seme‑
lhantes às proteí nas celulares com funções reguladoras 
importantes. Muitas dessas proteí nas celulares foram 
identifi cadas por isolamento do homólogo celular do on‑
cogene viral. Por exemplo, o homólogo celular do gene 
v‑src foi obtido por busca em uma biblioteca de DNA 
genômico produzida a partir de células de galináceos 
não infectadas. Para essa pesquisa, o gene v‑src foi usa‑
do como sonda de hibridização para detectar clones de 
DNA recombinante que poderiam emparelhar suas bases 
com ele. A análise desses clones constatou que as célu‑
las de galináceos contêm um gene semelhante ao v‑src; 
na verdade, está relacionado com ele em sentido evolu‑
tivo. Esse gene, porém, não está associado a um vírus do 
sarcoma integrado e difere do gene v‑src em um aspecto 
muito importante: contém íntrons. Há, na verdade, 11 
íntrons no homólogo de galináceos de v‑src, mas nenhum 
no gene v‑src propriamente dito. Essa descoberta surpre‑
endente sugeriu que talvez v‑src tivesse evoluí do a partir 
de um gene celular normal e que, concomitantemente, 
tivesse perdido seus íntrons.
Os homólogos celulares de oncogenes virais são de‑
nominados proto-oncogenes, ou às vezes, oncogenes celula‑
res normais, designados c‑onc. Portanto, o homólogo ce‑
lular de v‑src é c‑src. As se quências codifi cadoras desses 
dois genes são muito semelhantes, diferindo apenas 
em 18 nucleo tí dios; v‑src codifi ca uma proteí na de 526 
Oncogenes
O gene v-erbB codifi ca uma versão truncada do receptor para o 
fator de crescimento epidérmico (EGF), e o gene v-fms codifi -
ca um análogo do receptor para fator estimulador de colônias 
(CSF-1). Esses dois receptores são proteí nas transmembrana 
com

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