controle Genético do desenvolvimento animal MS_Snustad_CAP22

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terapia com células‑tronco
As células-tronco são assunto constante nos noticiá rios. Os cien-
tistas analisam seus possíveis usos, e pessoas de todos os tipos 
– políticos, líderes religiosos, jornalistas, vítimas de enfermidades 
como doen ça de Parkinson, diabetes e artrite, e até mesmo ce-
lebridades de Hollywood – começam a participar dessa discus-
são. Embora sejam elas próprias indefinidas, as células-tronco 
são capazes de produzir descendentes que podem se diferenciar 
em tipos celulares especiais, como fibras muscula res, linfóci-
tos, neurônios ou células ósseas. Portanto, poderiam ser usadas 
para regenerar tecidos deteriorados, substituir órgãos ou partes 
do corpo perdidos ou ainda minorar déficits bioquí micos. Essas 
perspectivas ressaltam a importância de compreender como di-
ferentes tipos celulares adquirem suas funções especializadas e 
como, em um organismo multicelular, formam tecidos e órgãos 
de modo organizado. Em outras palavras, elas destacam a impor-
tância de compreender o processo de desenvolvimento – desde 
os ovócitos fertilizados, passando pelo embrião até a vida adulta. 
A possibilidade da terapia com células-tronco também suscita 
importantes questões éticas. É preciso que as células-tronco se-
jam obtidas por destruição de embriões? A vida embrionária deve 
ser sacrificada para prolongar e melhorar a vida adulta? É aceitá-
vel produzir embriões apenas para obter células-tronco com fins Feto humano em fase avançada do desenvolvimento.
terapêuticos? No mundo todo, populações e seus governos discu-
tem essas questões, enquanto os cientistas con ti nuam a explorar 
as propriedades das células-tronco e seus possíveis empregos.
As células-tronco são assunto constante nos noticiá rios. Os cien-
terapia com células‑troncoterapia com células‑troncoterapia com células‑troncoterapia com células‑troncoterapia com células‑tronco
tistas analisam seus possíveis usos, e pessoas de todos os tipos 
– políticos, líderes religiosos, jornalistas, vítimas de enfermidades 
tistas analisam seus possíveis usos, e pessoas de todos os tipos 
como doen ça de Parkinson, diabetes e artrite, e até mesmo ce-
As células-tronco são assunto constante nos noticiá rios. Os cien-
terapia com células‑tronco
tistas analisam seus possíveis usos, e pessoas de todos os tipos 
como doen ça de Parkinson, diabetes e artrite, e até mesmo ce-
tistas analisam seus possíveis usos, e pessoas de todos os tipos 
– políticos, líderes religiosos, jornalistas, vítimas de enfermidades – políticos, líderes religiosos, jornalistas, vítimas de enfermidades 
22controle Genético do desenvolvimento 
animal
 c Perspectiva genética sobre o desenvolvimento
 c Atividade gênica materna no desenvolvimento
 c Atividade gênica zigótica no desenvolvimento
 c Análise genética do desenvolvimento em 
vertebrados
p a n o r a m a
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2 Fundamentos de Genética
Drosophila foi um dos primeiros organismos-modelo para 
análise genética do desenvolvimento de animais.
O desenvolvimento de um animal multicelular a partir 
de um ovócito fertilizado demonstra o poder da expres‑
são gênica controlada. É indispensável que os genes se‑
jam expressos meticulosamente ao longo do tempo para 
produzir a especialização das células, a organização des‑
sas células em tecidos e órgãos e a formação do corpo 
do animal. Portanto, o processo de desenvolvimento do 
animal depende da execução fi el de um programa ge‑
nético codifi cado no DNA do animal. Assim, não deve 
ser surpresa a enorme contribuição da genética para a 
compreensão desse processo.
Estudos clássicos de anatomia e embriologia garanti‑
ram observações detalhadas sobre os eventos de desen‑
volvimento – a divisão do ovo fertilizado para formar 
um embrião, o movimento de células no embrião para 
formar tecidos primitivos e a subsequente diferenciação 
de células nesses tecidos para formar diferentes órgãos. 
Por motivos práticos, esses estudos clássicos concen‑
traram‑se em alguns tipos de animais, sobretudo em 
ouriços‑do‑mar, rãs e galinhas. Os ovos desses animais 
podem ser manipulados experimentalmente e seus em‑
briões desenvolvem‑se fora do corpo materno. Portanto, 
os embriologistas poderiam observar o desenvolvimento 
de um embrião em resposta a um tratamento experi‑
mental. Quando os geneticistas começaram a estudar o 
desenvolvimento, concentraram‑se em animais de fácil 
criação, sobretudo Drosophila e C. elegans. O objetivo era 
identifi car genes cujos produtos participam de impor‑
tantes processos do desenvolvimento. O método tradi‑
cional para um geneticista alcançar esse objetivo é cole‑
cionar mutações. Assim, por exemplo, se um geneticista 
quisesse estudar o desenvolvimento das asas de Drosophi‑
la, colecionaria mutações que alterassem ou impedissem 
a formação da asa. Testaria o alelismo entre essas muta‑
ções e determinaria sua posição no mapa cromossômico 
para defi nir e posicionar os loci genéticos importantes. 
Uma vez identifi cados esses loci, o geneticista combina‑
ria mutações representativas de cada locus em pares para 
verifi car se algumas das mutações são epistáticas em re‑
lação às outras. Esse teste de epistasia pode oferecer in‑
formações úteis sobre a contribuição de diferentes genes 
para o processo de desenvolvimento (Capítulo 4). Por 
fi m, para investigar a base molecular da ação gênica e 
para esclarecer o papel de cada produto gênico no de‑
senvolvimento, o geneticista clonaria genes in di vi duais e 
os estudaria com todo o arsenal de técnicas disponíveis 
– sequenciamento, blot de RNA e proteí na, RT‑PCR, mar‑
cador fl uorescente, produção de transgênicos e assim 
por diante (Capítulos 14 e 16).
Graças a essa estratégia geral, os geneticistas aprende‑
ram muito sobre o desenvolvimento de Drosophila e C. 
elegans. Atualmente sabe‑se muito sobre o mecanismo de 
especialização celular, de formação de tecidos e órgãos 
e de delineamento da estrutura corporal. Esse conheci‑
mento também propiciou um arcabouço intelectual para 
guiar o estudo do desenvolvimento em outros animais, 
entre eles vertebrados, como o camundongo. Por sua vez, 
o estudo do camundongo ofereceu muitas informações 
sobre o processo de desenvolvimento em seres humanos. 
Antes de explorar esses tópicos, porém, é preciso exami‑
nar algumas características básicas do desenvolvimento 
de um dos principais modelos para estudo do controle 
genético do desenvolvimento, a Drosophila.
Drosophila adulta desenvolve‑se a partir de ovócitos 
elipsoides com cerca de 1 mm de comprimento e 0,5 mm 
de largura em seu diâ me tro máximo (figura 22.1 a). 
Cada ovócito é circundado por um cório, uma estrutura 
resistente, semelhante a uma casca constituí da de subs‑
tâncias sintetizadas por células somáticas do ovário. A 
extremidade anterior é distinguida por dois fi lamentos 
que auxiliam a entrada de oxigênio no ovócito. O esper‑
matozoide entra no ovócito através de outra estrutura 
anterior, o micrópilo. As divisões celulares que sucedem 
a fertilização são rápidas – tão rápidas que não há tem‑
po para formação de membranas entre as células‑fi lhas. 
Consequentemente, o embrião inicial de Drosophila é, 
na verdade, uma única célula com muitos núcleos idên‑
ticos; essa célula é denominada sincício (figura 22.1 B). 
Após o 9o ciclo de divisão no sincício, os 512 núcleos 
criados migram até a membrana citoplasmática na pe‑
riferia do embrião, onde ainda se dividem mais quatro 
vezes. Além disso, alguns núcleos migram até o polo 
posterior do embrião. No 13o ciclo de divisão, todos os 
núcleos no sincício são separados por membranas celu‑
lares, criando uma camada única de células na superfí‑
cie do embrião. Essa camada única, denominada blasto‑
derma celular, dá origem a todos os tecidos somáticos do 
animal. A celularização dos núcleos no polo posterior 
cria as células polares, que dão origem à linhagem germi‑
nativa do adulto. Assim, nesse estágio muito inicial do 
desenvolvimento, as linhagens somática e germinativa 
do futuroadulto já foram separadas.
A transformação do embrião de Drosophila em uma lar‑
va vermiforme leva cerca de um dia. Essa larva mastiga 
a casca do ovo e eclode, começando então a se alimen‑
tar com voracidade. Ela troca de pele duas vezes para se 
adaptar a aumentos de tamanho e depois, cerca de 5 dias 
após a eclosão, torna‑se imóvel, e a pele endurece, for‑
mando uma pupa. Durante os 4 dias subsequentes, muitos 
dos tecidos da larva são destruí dos, e conjuntos planos de 
células que foram sequestrados durante os estágios larva‑
res expandem‑se e diferenciam‑se em estruturas adultas 
como antenas, olhos, asas e pernas. Como o inseto adulto 
é denominado imago, esses conjuntos são denominados 
discos imaginais. Quando essa reorganização anatômica é 
concluí da, emerge do casulo pupal um animal radical‑
mente diferente capaz de voar e se reproduzir!
Perspectiva genética sobre o desenvolvimento
 Capítulo 22 Controle Genético do Desenvolvimento Animal 3
Os materiais transportados para o interior do ovócito 
durante o ovocitogênese têm papel importante no de-
senvolvimento embrionário.
Eventos importantes ocorrem no desenvolvimento animal 
antes mesmo da fertilização do ovócito. Nesse perío do, 
materiais nutritivos e determinantes são transportados 
das células adjacentes para o ovócito, produzindo reservas 
de alimento e organizando o ovócito para seu desenvol‑
vimento subsequente – o equivalente molecular do amor 
materno. Esses materiais são gerados pela expressão de 
genes no sistema reprodutivo feminino, alguns expressos 
nos tecidos reprodutivos somáticos e outros apenas nos 
tecidos da linhagem germinativa. Em conjunto, esses ge‑
nes ajudam a formar ovócitos que podem dar origem a 
fiGura 22.1 Características básicas do desenvolvimento de Drosophila. a. Fotografia de ovócitos de Drosophila, com (acima) e sem (abaixo) 
o cório circundante. B. Desenvolvimento embrionário inicial em Drosophila.
5
4
3
2
1
Ovócito 
fertilizado
Anterior Posterior
Sincício
multinucleado
Blastoderma 
sincicial
Citoplasma
polar
O ovócito fertilizado contém dois núcleos 
haploides (n), um do macho e outro 
da fêmea.
Os dois núcleos haploides dividem-se uma vez, 
e os núcleos masculinos e femininos resultantes 
fundem-se para formar dois núcleos zigóticos 
diploides (2n).
Os núcleos zigóticos dividem-se com rapidez 
e produzem uma única célula (sincício) 
com muitos núcleos.
Após nove divisões nucleares, os núcleos 
migram para a periferia do sincício e formam 
o blastoderma sincicial. Na periferia, os núcleos 
dividem-se mais quatro vezes. Alguns núcleos 
migram até o citoplasma polar, onde formam 
as células polares, os progenitores da 
linhagem germinativa adulta.
Membranas celulares formam-se ao redor dos 
núcleos e produzem o blastoderma celular, 
constituído de aproximadamente 4.000�células.
Núcleo masculino (n)
Células polares
(precursoras das
células da linhagem
germinativa)
Núcleo feminino (n)
Núcleos
zigóticos (2n)
B.
Blastoderma 
celular (� 4.000�células)
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A. 1 mm
Atividade gênica materna no desenvolvimento
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pontos essenciais
jj Em Drosophila, a se quência de desenvolvimento é ovócito, embrião, larva, pupa e adulto
jj O embrião inicial de Drosophila é um sincício – muitos núcleos em uma célula
jj As estruturas da Drosophila adulta desenvolvem‑se a partir de conjuntos de células 
denominados discos imaginais.
4 Fundamentos de Genética
embriões depois da fertilização. Em algumas espécies, es‑
ses produtos gênicos maternos estabelecem o plano cor‑
poral básico do embrião, distinguindo a cabeça da cauda 
e o dorso do ventre. Portanto, esses materiais de origem 
materna estabelecem um sistema de coordenadas mole‑
culares para guiar o desenvolvimento do embrião. Para 
ilustrarmos como a atividade gênica materna influencia 
o desenvolvimento, concentremo‑nos nos processos em 
Drosophila.
Genes d e e feito matern o
As mutações em genes que contribuem para a formação 
de ovócitos saudáveis podem não influenciar a viabilida‑
de nem a aparência da fêmea que produz esses ovócitos. 
Na verdade, seus efeitos podem só ser observados na pró‑
xima geração. Essas mutações são denominadas mutações 
de efeito materno porque o fenótipo mutante na prole é 
causado por um genótipo mutante na mãe.
Os genes identificados por essas mutações são deno‑
minados genes de efeito materno. O gene dorsal (dl) em Dro‑
sophila é um bom exemplo (figura 22.2). O cruzamento 
entre moscas homozigotas para mutações recessivas nes‑
se gene produz prole inviá vel. Esse efeito letal é estrita‑
mente materno. O cruzamento entre fêmeas mutantes 
homozigotas e machos de tipo selvagem homozigotos 
produz prole inviá vel, mas o cruzamento recíproco 
(machos mutantes homozigotos  fêmeas de tipo selva‑
gem homozigotas) produz prole viá vel. Portanto, o efei‑
to letal da mutação dorsal só se manifesta se as fêmeas 
forem homozigotas para ela. O genótipo do macho é 
irrelevante.
A caracterização molecular do gene dorsal revelou a 
base desse efeito materno. O gene dorsal codifica um 
fator de transcrição produzido durante a ovocitogêne‑
se e armazenado no ovócito. No início do desenvolvi‑
mento, esse fator de transcrição tem papel importante 
na diferenciação das partes dorsal e ventral do embrião. 
Quando está ausente, há diferenciação errada das par‑
tes ventrais como se estivessem na face dorsal, criando 
um embrião com duas superfícies dorsais. Essa condição 
letal não pode ser evitada por um alelo dorsal selvagem 
herdado do pai porque ele não é transcrito no embrião. 
A expressão do gene dorsal é, na verdade, limitada à li‑
nhagem germinativa da fêmea. Portanto, as mutações do 
gene dorsal são letais de efeito materno estrito. Conheça 
um caso em que o efeito materno de uma mutação pode 
ser mitigado por outros fatores em Resolva | Mutação de 
efeito materno no gene cinnamon.
determinação dos eixos 
dorsoventral e anteroposterior
Animais com simetria bilateral têm dois eixos corporais 
primários, um que separa costas e abdome (dorsal e ven‑
tral) e outro que separa cabeça e cauda (anterior e poste‑
rior). Esses dois eixos são estabelecidos bem no início do 
desenvolvimento, em algumas espécies até mesmo antes 
da fertilização. Em Drosophila, os processos de formação do 
eixo foram analisados geneticamente por coleção de mu‑
tações que afetam o desenvolvimento embrionário inicial.
Nas décadas de 1970 e 1980, pesquisas generalizadas 
dessas mutações foram feitas por Christiane Nüsslein‑ 
Volhard, Eric Weischaus, Trudi Schüpbach, Gerd Jurgens 
e outros. Esses pesquisadores usaram mutágenos quí‑
micos para induzir mutações em cada cromossomo de 
fiGura 22.2 O efeito materno de uma mutação no gene dorsal (dl) 
de Drosophila. O fenótipo mutante é um embrião que não tem teci-
dos ventrais; ou seja, é dorsalizado.
Embrião mutante por
efeito materno
Embrião de
tipo selvagem
dl
dl 
dl
dl 
O gene cinnamon (cin) está localizado na extremidade esquer‑
da do cromossomo X em Drosophila. Animais homozigotos ou 
hemizigotos para mutação nesse gene só são anormais se a 
mãe for homozigota para a mutação. Na melhor das hipóteses, 
a anormalidade nesses animais mutantes de mães mutantes é 
a cor dos olhos castanho‑avermelhada – ou seja, eles têm olhos 
cor de canela; na maioria das vezes, porém, eles morrem duran‑
te a embriogênese. Uma fêmea cin/cin homozigota foi cruzada 
com um macho cin+ de tipo selvagem. Quase toda a prole era 
constituí da de fêmeas com olhos de cor normal. Os poucos 
machos nascidos tinham olhos cor de canela. Proponha uma 
explicação para esses resultados.
A Leia a resposta do problema no material disponível on‑line.
mutação de efeito materno 
no gene cinnamon
resolva!
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 Capítulo 22 Controle Genético do Desenvolvimento Animal 5
Drosophila. Muitas mutações foram identificadas, entre 
elas mutações letais de efeito materno em genes como o 
dorsal. Análises moleculares e genéticas dessas mutações 
ofereceram muitas informações sobre os processos no 
desenvolvimento inicial de Drosophila.
Formação do eixo dor soventral
A diferenciação de um embrião de Drosophila ao longo do 
eixo dorsoventral depende da ação do fator de transcri‑
ção codificado pelo gene dorsal (figura 22.3). Essa proteí‑
na é sintetizada pela mãe e armazenada no citoplasma 
do ovócito. Por ocasião da formação do blastoderma, a 
proteí na dorsal entra nos núcleos na face ventral do em‑
brião, induzindo a transcrição de dois genes denomina‑
dos twist e snail (cujos extravagantes nomes [que signifi‑
cam torção e caracol] retratam seus fenótipos mutantes). 
Nesses mesmos núcleos, ela reprime os genes zerknüllt 
(palavra alemã que significa “amarrotado”) e decapenta‑
plegic (formado pelas palavras gregas que significam “15” 
e “golpe”). A indução e repressão seletivas desses genes 
causam a diferenciação das células ventrais em uma ca‑
mada embrionária primitiva de tecido denominada me‑
soderma. No lado oposto do embrião, onde a proteí na 
dorsal é excluí da dos núcleos, os genes twist e snail não 
são induzidos e zerknüllt e decapentaplegic não são repri‑
midos. Por conseguinte, essas células diferenciam‑se em 
outro tecido primitivo, a epiderme embrionária. Portan‑
to, a entrada do fator de transcrição dorsal nos núcleos 
ventrais e sua exclusão dos núcleos dorsais inicia a dife‑
renciação ao longo do eixo dorsoventral.
Mas o que desencadeia o deslocamento da proteí na 
dorsal para os núcleos de apenas um lado do embrião? A 
resposta é uma interação entre duas proteí nas na superfí‑
cie ventral do embrião em desenvolvimento (figura 22.4). 
Uma proteí na, o produto do gene Toll (do alemão, “tufo”), 
é distribuí da uniformemente na superfície do embrião; 
essa proteí na está inserida na membrana plasmática que 
envolve o embrião. A outra proteí na, o produto do gene 
spätzle (do alemão, “pequenos pedaços”), é encontrada no 
espaço perivitelino, uma cavidade cheia de líquido entre 
a membrana plasmática e a membrana vitelina externa. 
fiGura 22.3 Determinação do eixo dorsoventral em Drosophila pela 
proteí na dorsal. Essa proteí na é um fator de transcrição que só atua 
nos núcleos na face ventral do embrião. Os genes twist, snail, zerknüllt 
e decapentaplegic são regulados por proteí na dorsal.
4
3
2
1 A proteína receptora Toll é distribuída de 
maneira uniforme na superfície da 
membrana plasmática do embrião. A 
proteína spätzle é distribuída em todo o 
espaço perivitelino.
A protease easter cliva a proteína spätzle 
e produz um polipeptídio spätzle ativo.
O polipeptídio spätzle interage com a 
proteína receptora Toll.
O complexo polipeptídio Toll/spätzle 
desencadeia a entrada da proteína dorsal 
(laranja) nos núcleos na face ventral 
do embrião (roxo-escuro).
Embrião
Dorsal
Ventral
Membrana
plasmática
Núcleos do 
blastoderma
Proteína spätzle
Proteína Toll
Protease easter
Membrana vitelina
Espaço perivitelino
Polipeptídio 
spätzle ativo
Complexo 
polipeptídio 
Toll/spätzle
Proteína dorsal
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ET
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ET
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fiGura 22.4 Diferenciação do eixo dorsoventral em embrião de Drosophila. O corte transversal mostra a interação da proteí na receptora Toll 
ligada à membrana com um polipeptídio da proteí na spätzle que induz a diferenciação ao longo do eixo dorsoventral. A formação do polipep-
tídio spätzle de interação ocorre no espaço entre a membrana plasmática e a membrana vitelina na face ventral do embrião.
3a
2a
1a
3b
2b
1b
Os genes twist e snail são induzidos.
Os genes zerknüllt e decapentaplegic são reprimidos.••
Os genes twist e snail são reprimidos. 
O fator de transcrição é excluído 
dos núcleos na face dorsal.
O fator de transcrição dorsal 
entra nos núcleos na face 
ventral (roxo-escura).
Os genes zerknüllt e decapentaplegic são induzidos.
As células ventrais diferenciam-se em mesoderma.
As células dorsais diferenciam-se em epiderme.
Ventral
Dorsal
Anterior Posterior
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ET
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6 Fundamentos de Genética
Graças à ação de uma protease codificada por um gene 
denominado easter (porque foi descoberto no domingo 
de Páscoa), a proteí na spätzle é clivada e produz um po‑
lipeptídio que interage com a proteí na Toll. Entretanto, 
por causa de um padrão criado pelas células que circun‑
davam o ovócito dentro do ovário, a clivagem da proteí na 
spätzle só ocorre no espaço perivitelino na face ventral do 
embrião. Quando a proteí na Toll interage com o polipep‑
tídio spätzle gerado ventralmente, inicia uma cascata de 
eventos no embrião que, por fim, envia a proteí na dorsal 
para os núcleos embrionários. Nestes, a proteí na dorsal 
 atua como fator de transcrição para regular a expressão 
dos genes twist, snail, decapentaplegic e zerknüllt. Assim, a 
proteí na Toll ligada à membrana atua como receptor para 
o polipeptídio spätzle determinante, e a interação física 
entre essas duas moléculas atua como sinal que desenca‑
deia um programa genético para a diferenciação do em‑
brião ao longo de seu eixo dorsoventral.
Formação do eixo antero pos terior
O eixo anteroposterior em Drosophila é criado pela síntese 
regional de fatores de transcrição codificados pelos genes 
hunchback e caudal (figura 22.5). Esses dois genes são trans‑
critos nas células nutridoras (nurse cells) da linhagem ger‑
minativa materna. Essas células especiais dão suporte ao 
fiGura 22.5 Determinação do eixo anteroposterior em Drosophila por RNA de origem materna. Esses RNA provêm dos genes hunchback, 
caudal, bicoid e nanos. Em cada ovócito ou embrião, a parte anterior está à esquerda e a parte posterior, à direita.
Distribuição uniforme dos RNA hunchback e 
caudal por todo o ovócito.
1
Acúmulo de RNA bicoid e nanos em extremidades 
opostas do ovócito – RNA bicoid na parte anterior e 
RNA nanos na parte posterior.
2
Tradução local dos RNA bicoid e nanos no embrião. 
As proteínas resultantes difundem-se para formar 
gradientes, com concentração da proteína bicoid 
na região anterior e da proteína nanos na região 
posterior.
3
A proteína bicoid impede a tradução do RNA caudal 
na parte anterior do embrião; a proteína nanos 
impede a tradução do RNA hunchback na parte 
posterior do embrião.
4
O RNA hunchback é traduzido em proteína na parte 
anterior do embrião; o RNA caudal é traduzido 
em proteína na parte posterior do embrião.
5
A proteína hunchback (e bicoid) atua como fator de 
transcrição para regular os genes para diferenciação 
da região anterior do embrião; a proteína caudal 
atua como fator de transcrição para regular os 
genes para diferenciação da região posterior 
do embrião.
6
RNA hunchback
No ovócito
No blastoderma sincicial
No blastoderma celular
No embrião
Determinação anterior Determinação posterior
RNA caudal
RNA nanosRNA bicoid
Proteína nanosProteína bicoid
Proteína caudalProteína hunchback
Segmentos posterioresSegmentos anteriores
ET
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ET
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ET
APA 
 Capítulo 22 Controle Genético do Desenvolvimento Animal 7
crescimento e desenvolvimento do ovócito. Os transcritos 
maternos dos genes hunchback e caudal são levados das cé‑
lulas nutridoras para o ovócito, onde são distribuí dos de 
maneira uniforme no citoplasma. Entretanto, os dois tipos 
de transcritos são traduzidos em diferentes partes do em‑
brião. O RNA hunchback só é traduzido na parte anterior, 
e o RNA caudal só é traduzido na parte posterior. Essa di‑
ferença de tradução produz gradientes de concentração 
das proteí nas codifi cadas por esses dois genes; a proteí na 
hunchback é concentrada na parte anterior do embrião, 
e a proteí na caudal é concentrada na parte posterior. Es‑
sas duas proteí nas ativam ou reprimem a transcrição dos 
genes cujos produtosparticipam da diferenciação do em‑
brião ao longo de seu eixo anteroposterior.
O que limita a tradução do RNA hunchback à parte an‑
terior do embrião e do RNA caudal à parte posterior? Há 
participação de dois RNA de origem materna, um trans‑
crito do gene bicoid e o outro, do gene nanos. Esses dois 
RNA são sintetizados nas células nutridoras da linhagem 
germinativa materna e transportados para o ovócito. O 
RNA bicoid é ancorado na extremidade anterior do ovó‑
cito em desenvolvimento e o RNA nanos, na extremida‑
de posterior. Após a fertilização, cada tipo de RNA é tra‑
duzido localmente, e os produtos proteicos resultantes 
difundem‑se através do embrião para formar gradientes 
de concentração; a proteí na bicoid é concentrada na ex‑
tremidade anterior e a proteí na nanos é concentrada na 
extremidade posterior.
A proteí na bicoid tem duas funções. Primeiro, atua 
como fator de transcrição para estimular a síntese de 
RNA a partir de vários genes, inclusive o hunchback. Esses 
RNA são, então, traduzidos em proteí nas que controlam 
a formação das estruturas anteriores do embrião. Segun‑
do, a proteí na bicoid impede a tradução de RNA caudal 
por ligação a se quências na região 3 não traduzida desse 
RNA. Assim, nos locais em que a proteí na bicoid é abun‑
dante (i. e., na parte anterior do embrião), o RNA caudal 
não é traduzido em proteí na. Por outro lado, nos locais 
em que a proteí na bicoid é escassa (i. e., na parte poste‑
rior do embrião), o RNA caudal é traduzido em proteí na. 
Portanto, a regulação da tradução do RNA caudal pela 
proteí na bicoid é responsável pelo gradiente de proteí‑
na caudal que se forma no embrião. Como a proteí na 
caudal é um ativador específi co de genes que controlam 
a diferenciação posterior, a parte do embrião que tem a 
máxima concentração de proteí na caudal dá origem às 
estruturas posteriores.
Ao contrário da proteí na bicoid, a proteí na nanos não 
 atua como fator de transcrição. Entretanto, assim como 
a proteí na bicoid, atua como regulador da tradução. 
A proteí na nanos é concentrada na parte posterior do 
embrião e nela se liga à região 3 não traduzida do RNA 
hunchback e provoca sua degradação. Consequentemente, 
a proteí na hunchback não é sintetizada na parte posterior 
do embrião. Em vez disso, sua síntese é restrita à parte ante‑
rior do embrião, onde atua como fator de transcrição e re‑
gula a expressão de genes que participam da diferenciação 
anteroposterior. Onde quer que a proteí na hunchback seja 
sintetizada, o embrião desenvolve estruturas anteriores.
As proteí nas bicoid e nanos são exemplos de morfó‑
genos – substâncias que controlam os processos de de‑
senvolvimento de acordo com sua concentração. Os 
gradientes de concentração desses dois morfógenos são 
inversos; nos locais em que a proteí na bicoid é abundan‑
te, a proteí na nanos é escassa, e vice‑versa. Assim, o eixo 
anteroposterior em Drosophila é defi nido por altas con‑
centrações desses morfógenos nas extremidades opostas 
do embrião inicial.
Atividade gênica zigótica no desenvolvimento
A diferenciação de tipos celulares e a formação de órgãos 
dependem da ativação dos genes em determinados pa-
drões espaciais e temporais.
Os primeiros processos no desenvolvimento animal são 
controlados por fatores sintetizados pela mãe. No entan‑
to, em algum momento, há ativação seletiva dos genes do 
embrião e produção de novas substâncias. Esse proces‑
so é denominado expressão gênica zigótica, porque ocorre 
depois da fertilização do ovócito. A onda inicial de ex‑
pressão gênica zigótica é uma resposta a fatores sinteti‑
zados pela mãe. Em Drosophila, por exemplo, o fator de 
transcrição dorsal de origem materna ativa os genes zigó‑
ticos twist e snail. À medida que prossegue o desenvolvi‑
mento, a ativação de outros genes zigóticos desencadeia 
cascatas complexas de expressão gênica. Agora examine‑
mos como esses genes zigóticos levam adiante o processo 
de desenvolvimento. Mais uma vez, concentremo‑nos nos 
processos em Drosophila.
pontos essenciais
jj As proteí nas e RNA codificados por genes de efeito materno, como dorsal, hunchback, 
bicoid e nanos, são transportados para os ovócitos de Drosophila durante a ovocitogênese
jj Os produtos gênicos de efeito materno participam da determinação dos eixos dorsoventral e 
anteroposterior em embriões de Drosophila
jj Mutações recessivas em genes de efeito materno são expressas apenas em embriões produzidos 
por fêmeas homozigotas para essas mutações.
8 Fundamentos de Genética
seGmentação do corpo
O corpo de muitos invertebrados é constituí do de uma 
série de unidades adjacentes denominadas segmentos. A 
Drosophila adulta, por exemplo, tem cabeça, três segmen‑
tos torácicos e oito segmentos abdominais. No tórax e no 
abdome, cada segmento pode ser identificado segundo a 
coloração, o padrão de cerdas e os tipos de anexos fixa‑
dos a ele. Esses segmentos também podem ser identifica‑
dos no embrião e na larva (figura 22.6). Em vertebrados, 
não há um padrão segmentar tão evidente no adulto, 
mas é possível reconhecê‑lo no embrião pelo modo de 
crescimento das fibras nervosas do sistema nervoso cen‑
tral, pela formação dos arcos branquiais na cabeça e pela 
organização de massas muscula res ao longo do eixo an‑
teroposterior. Em uma fase mais avançada do desenvol‑
vimento, essas características se modificam e o padrão 
segmentar original torna‑se impreciso. Todavia, tanto em 
vertebrados quanto em muitos invertebrados, a segmen‑
tação é um aspecto essencial do plano geral do corpo.
Genes homeó ticos
O interesse no controle genético da segmentação ini‑
ciou‑se com a descoberta de mutações que transformam 
um segmento em outro. A primeira mutação desse tipo 
foi constatada em Drosophila em 1915, por Calvin Bridges. 
Ele a denominou bithorax (bx) porque afetava dois seg‑
mentos torácicos. Nesse mutante, o terceiro segmento to‑
rácico foi transformado, embora fracamente, no segun‑
do, criando uma mosca que tinha um pequeno par de 
asas rudimentares no lugar das pequenas estruturas de 
equilíbrio denominadas halteres (figura 22.7). Mais tarde, 
outras mutações transformadoras de segmento foram 
encontradas em Drosophila – por exemplo, Antennapedia 
(Antp), mutante que transforma parcialmente as antenas 
na cabeça em pernas, que normalmente crescem a par‑
tir do tórax. Essas mutações passaram a ser denominadas 
mutações homeó ticas, porque fazem com que uma parte do 
corpo se pareça com outra. A palavra “homeó tico” é de‑
rivada do termo homeose, cunhado por William Bateson 
para se referir aos casos em que “algo foi modificado e 
se tornou semelhante a outra coisa”. Assim como muitas 
outras palavras criadas por Bateson, esse termo tornou‑se 
corrente no vocabulário da genética moderna.
Os fenótipos bithorax e Antennapedia são conse‑
quência de mutações em genes homeó ticos. Vários desses ge‑
nes já foram identificados em Drosophila, nas quais formam 
dois grandes agrupamentos em um dos autossomos (figu‑
ra 22.8). O complexo bithorax, geralmente designado BX‑C, é 
constituí do de três genes, Ultrabithorax (Ubx), abdominal‑A 
(abd‑A) e Abdominal‑B (Abd‑B); o complexo Antennapedia, de‑
signado ANT‑C, é constituí do de cinco genes, labial (lab), 
proboscipedia (pb), Deformed (Dfd), Sex combs reduced (Scr) 
e Antennapedia (Antp). A análise molecular desses genes 
mostrou que todos codificam fatores de transcrição héli‑
ce‑volta‑hélice com uma região conservada de 60 aminoá‑
cidos. Essa região, denominada homeodomínio, participa da 
ligação do DNA.
O BX‑C foi o primeiro dos dois complexos gêni‑
cos homeó ticos a ser analisado geneticamente. A aná‑
lise desse complexo começou no fim da década de 
1940 com o trabalho de Edward Lewis. Estudando mu‑
tações em BX‑C, Lewis mostrou que a função do tipo 
selvagem de cada parte do complexo é restrita a uma 
região específica no animal em desenvolvimento. Mais 
tarde, análises moleculares reforçaram e aperfeiçoa‑
ram essa conclusão. O estudo do ANT‑C começou na 
década de 1970, principalmentegraças ao trabalho de 
fiGura 22.6 Segmentação em Drosophila nos estágios de (a) blas-
toderma, (B) larva e (c) adulto do desenvolvimento. Embora os seg-
mentos não sejam visíveis no blastoderma, as células já estão com-
prometidas com a formação dos segmentos: H, segmento da cabeça; 
T, segmento torácico; A, segmento abdominal.
H
C.
B.
A.
T1 T2 T3 A1 A3 A4 A5 A6 A7 A8
T1
A2
T3 A2 A4 A6 A8
T2H? A1 A3 A5 A7
H
T1 T2 T3
A1 A2 A3 A4 A5 A6 A7 A8
Blastoderma
Larva
Adulto
fiGura 22.7 O fenótipo de uma mutação bithorax em Drosophila.
Haltere parcialmente 
transformado em asa.
 Capítulo 22 Controle Genético do Desenvolvimento Animal 9
Thomas Kaufman, Matthew Scott e seus colaboradores. 
Com o auxílio de uma combinação de análises genéti‑
cas e moleculares, esses pesquisadores mostraram que 
a expressão dos genes do ANT‑C também apresenta es‑
pecificidade regional. Entretanto, os genes do ANT‑C 
são expressos mais anteriormente que os genes do 
BX‑C. Curiosamente, o padrão de expressão dos genes 
do ANT‑C e do BX‑C ao longo do eixo anteroposterior 
corresponde exatamente à ordem dos genes ao longo 
do cromossomo (Figura 22.8); a razão disso ainda não 
está clara. Ao que parece, a via de desenvolvimento se‑
guida por cada célula depende apenas do conjunto de 
genes homeó ticos expressos dentro dela. Como os ge‑
nes homeó ticos têm esse papel essencial na seleção das 
identidades segmentares de células in di vi duais, com fre‑
quência são denominados genes seletores.
As proteí nas codificadas pelos genes homeó ticos são 
fatores de transcrição de homeodomínio. Essas proteí nas 
ligam‑se a se quências reguladoras no DNA, inclusive a 
algumas nos próprios complexos bithorax e Antennape‑
dia. Por exemplo, as proteí nas UBX e ANTP ligam‑se a 
uma se quência no promotor do gene Ubx – uma suges‑
tão de que os genes homeó ticos podem se autorregular 
e regular um ao outro. Outros alvos gênicos dos fatores 
de transcrição de homeodomínio foram identificados, 
entre eles alguns que codificam outros tipos de fatores 
de transcrição. Portanto, os genes homeó ticos parecem 
controlar uma cascata reguladora de genes‑alvo que, por 
sua vez, determinam as identidades segmentares de célu‑
las in di vi duais. Entretanto, os genes homeó ticos não es‑
tão no topo dessa cascata reguladora. Suas atividades são 
controladas por outro grupo de genes expressos em uma 
fase anterior do desenvolvimento.
Genes d e segmentação
A maioria dos genes homeó ticos é identificada por muta‑
ções que alteram o fenótipo da mosca adulta. Entretanto, 
essas mesmas mutações também têm efeitos fenotípicos 
nos estágios embrionário e larvar. Esse achado sugeriu 
que outros genes participantes da segmentação pode‑
riam ser descobertos pelo rastreamento de mutações 
causadoras de anomalias embrionárias e larvares. Nas dé‑
cadas de 1970 e 1980, Christiane Nüsslein‑Volhard e Eric 
Wieschaus fizeram esses rastreamentos (ver Marcos da 
genética | Mutações que rompem a segmentação em Dro‑
sophila, no material suplementar disponível on‑line. Eles 
encontraram todo um novo conjunto de genes necessá‑
rios para segmentação ao longo do eixo anteroposterior. 
Nüsslein‑Volhard e Wieschaus classificaram esses genes de 
segmentação em três grupos com base em fenótipos mu‑
tantes embrionários.
1. Genes gap. Esses genes definem re giões segmentares no 
embrião. Mutações nos genes gap determinam a au‑
sência de todo um conjunto de segmentos corporais 
contíguos; ou seja, eles criam uma lacuna anatômica 
ao longo do eixo anteroposterior. Quatro genes gap 
foram bem‑caracterizados: Krüppel (do alemão, “muti‑
lado”), giant, hunchback e knirps (do alemão, “anão”). 
Cada um deles é expresso em re giões características 
no embrião inicial sob o controle dos genes de efeito 
materno bicoid e nanos. Os genes gap codificam fatores 
de transcrição.
2. Genes pair‑rule (genes de paridade segmentar). Esses genes de‑
finem um padrão de segmentos no embrião. Os genes 
pair‑rule são regulados pelos genes gap e expressos em 
sete bandas, ou listras, alternadas ao longo do eixo ante‑
roposterior, dividindo o embrião em 14 zonas distintas 
ou parassegmentos (figura 22.9). Algumas mutações em 
genes pair‑rule produzem embriões com apenas metade 
dos parassegmentos observados no tipo selvagem. Em 
cada mutante, há ausência de parassegmentos alterna‑
dos, embora os parassegmentos ausentes não sejam os 
mesmos em diferentes mutantes pair‑rule. Os exemplos 
Ubx
lab pb Dfd Scr Antp
abd-A Abd-B
BX-C
T1
T2 T3
A1 A2 A3 A4 A5 A6
A7
A8
ANT-C
fiGura 22.8 Genes homeó ticos no complexo bithorax (BX-C) e no 
complexo Antennapedia (ANT-C) de Drosophila. As re giões do corpo 
em que cada gene é expresso são indicadas.
fiGura 22.9 O padrão de sete listras de expressão de RNA do gene 
pair‑rule fushi tarazu (ftz) em um blastoderma do embrião de Droso‑
phila. O RNA foi detectado por hibridização in situ com uma sonda 
específica para ftz. A parte anterior está à esquerda; a parte dorsal, no 
topo. Outros genes de paridade segmentar mostram outro padrão 
de sete listras.
0,1 mm
Co
rt
es
ia
 d
e 
M
at
th
ew
 S
co
tt
, H
ow
ar
d
H
ug
he
s 
M
ed
ic
al
 In
st
it
ut
e.
10 Fundamentos de Genética
de genes pair‑rule são fushi tarazu (que significa “falta 
algo” em japonês) e even‑skipped. Em mutantes fushi ta‑
razu, faltam os parassegmentos ímpares; em mutantes 
even‑skipped, faltam os parassegmentos pares. Os genes 
pair‑rule também codificam fatores de transcrição.
3. Genes de polaridade segmentar. Esses genes definem os com‑
partimentos anterior e posterior de segmentos in di vi‑
duais ao longo do eixo anteroposterior. Mutações nos 
genes de polaridade segmentar causam a substituição 
de parte de cada segmento por uma cópia espelhada de 
um hemissegmento adjacente. Por exemplo, mutações 
nos genes de polaridade segmentar gooseberry causam 
a substituição da metade posterior de cada segmento 
por uma cópia espelhada do hemissegmento anterior 
adjacente. Muitos genes de polaridade segmentar são 
expressos em 14 bandas estreitas ao longo do eixo an‑
teroposterior. Assim, eles aperfeiçoam o padrão seg‑
mentar criado pelos genes pair‑rule. Dois dos genes de 
polaridade segmentar mais bem‑estudados são engrailed 
e wingless; engrailed codifica um fator de transcrição, e 
wingless codifica uma molécula sinalizadora.
Esses três grupos de genes formam uma hierarquia 
reguladora (figura 22.10). Os genes gap, que são ativados 
regionalmente pelos genes de efeito materno, regulam 
a expressão dos genes pair‑rule que, por sua vez, regulam 
a expressão dos genes de polaridade segmentar. Conco‑
mitante a esse processo, os genes homeó ticos são ativa‑
dos sob o controle dos genes gap e pair‑rule para conferir 
identidades exclusivas aos segmentos que se formam ao 
longo do eixo anteroposterior. As interações dos produ‑
tos de todos esses genes aperfeiçoam e estabilizam os li‑
mites do segmento. Desse modo, o embrião de Drosophila 
é progressivamente subdividido em unidades de desen‑
volvimento cada vez menores.
formação d e órGãos
Quando muitos tipos diferentes de células são organi‑
zadas com um propósito específico, formam um órgão. 
Coração, estômago, rim, fígado e olho são exemplos de 
órgãos. Uma das características notáveis de um órgão é 
que se forma em uma parte específica do corpo. O de‑
senvolvimento de um coração na cabeça ou de um olho 
no tórax de uma mosca, por exemplo, seria totalmente 
anormal, e nós ficaría mos nos perguntando o que saiu 
errado. É claro que a formação anatomicamente correta 
dos órgãos está sob controle genético rigoroso.
fiGura 22.10 Cascata de expressão gênica para causar segmentação em embriões de Drosophila.
5
4
3
2
1
0 h
Horas após
a fertilização
Anterior Posterior
Genes de 
efeito materno
A polaridade anteroposterior inicial do 
embrião é estabelecida pelos produtos de 
genes de efeito materno como 
bicoid e nanos.
Genes gap
kni
hb kni gtKr
Genes 
pair-rule
Genes de 
polaridade 
segmentar
Genes
homeóticos
Gradientebicoid
gradiente
nanos
~2 h
~3 h
~5 h
~10 h
gt
A expressão dos genes gap subdivide o 
embrião em zonas largas.
Os genes pair-rule, como fushi tarazu 
(mostrado aqui), são expressos em sete 
bandas, que ainda subdividem o embrião 
ao longo do eixo anteroposterior.
Os genes de polaridade segmentar, como 
engrailed (mostrado aqui), são expressos 
em 14 bandas estreitas ao longo do eixo 
anteroposterior.
Os genes homeóticos, como Ultrabithorax 
(mostrado aqui em laranja), são expressos 
em regiões específicas ao longo do eixo 
anteroposterior. Esses genes, junto com os 
genes pair-rule e de polaridade segmentar, 
determinam as identidades de segmentos 
individuais no embrião em desenvolvimento.
ET
APA 
ET
APA 
ET
APA 
ET
APA 
ET
APA 
 Capítulo 22 Controle Genético do Desenvolvimento Animal 11
Os geneticistas obtiveram informações sobre a natu‑
reza desse controle a partir do estudo de outro gene em 
Drosophila. Esse gene é denominado eyeless por causa do 
fenótipo de moscas mutantes para ele (figura 22.11). O 
gene eyeless de tipo selvagem codifica um fator de trans‑
crição de homeodomínio cuja ação ativa uma via de de‑
senvolvimento com a participação de vários milhares de 
genes. A princípio, são ativados vários genes reguladores 
subordinados. Então, seus produtos desencadeiam uma 
cascata de processos que criam tipos celulares específicos 
no olho em desenvolvimento.
O papel do gene eyeless foi demonstrado pela sua ex‑
pressão em tecidos que normalmente não formam olhos 
(figura 22.12). Walter Gehring e colegas fizeram isso pela 
criação de moscas transgênicas nas quais o gene eyeless 
foi fundido a um promotor que poderia ser ativado em 
tecidos específicos. A ativação desse promotor causou a 
transcrição do gene eyeless fora de seu domínio normal de 
expressão. Por sua vez, isso levou à formação de olhos em 
localizações anormais, como asas, pernas e antenas. Esses 
olhos adicionais (ou ectópicos) eram anatomicamente 
bem‑desenvolvidos e funcionais; na verdade, seus fotor‑
receptores respondiam à luz.
Um achado ainda mais notável é que um homólogo 
do gene eyeless em mamíferos, denominado Pax6, também 
produz esses olhos adicionais quando é inserido em cro‑
mossomos de Drosophila. Gehring e colaboradores usaram 
o homólogo de eyeless do camundongo para transformar 
Drosophila e obtiveram o mesmo resultado que o obtido 
com o próprio gene eyeless. Isso mostrou que o gene do ca‑
mundongo, que também codifica uma proteí na do home‑
odomínio, é funcionalmente equivalente ao gene de Dro‑
sophila; ou seja, regula a via de desenvolvimento do olho. 
No entanto, quando o gene de camundongo é inserido em 
Drosophila, produz olhos de Drosophila, não olhos de camun‑
dongo. Os olhos de Drosophila surgem porque os genes que 
respondem ao comando regulador do gene de camundon‑
go inserido são genes normais de Drosophila que, obviamen‑
te, especificam a formação de um olho de Drosophila. Em 
camundongos, as mutações no homólogo do gene eyeless 
reduzem o tamanho dos olhos; por esse motivo, o fenótipo 
mutante é denominado Small eye. Um homólogo de eyeless 
e Small eye também foi encontrado em seres humanos. As 
mutações nesse gene causam aniridia, uma síndrome de 
defeitos oculares na qual há diminuição ou ausência da íris.
A descoberta de genes homólogos que controlam o 
desenvolvimento ocular em diferentes organismos tem 
grandes implicações evolutivas. Sugere que a função des‑
ses genes é muito antiga, datando do ancestral comum 
de moscas e mamíferos. Talvez os olhos desse organismo 
ancestral não fossem mais que um simples aglomerado 
de células fotossensíveis organizadas graças aos efeitos 
reguladores de um gene eyeless primitivo. Durante a evo‑
lução, esse gene continuou a regular o processo cada vez 
mais complexo de desenvolvimento ocular, de maneira 
que hoje olhos tão diferentes quanto os de insetos e de 
mamíferos ainda são formados sob seu controle. O texto 
Resolva | Cegueira da caverna desafia você a pensar sobre 
a situação genética em organismos com perda perma‑
nente da capacidade de formar olhos.
fiGura 22.11 O fenótipo de um mutante eyeless em Drosophila.
fiGura 22.12 Olho extra produzido pela expressão do gene eyeless de 
tipo selvagem de Drosophila na antena de uma mosca.
Olho extra
Co
rt
es
ia
 d
e 
W
al
te
r G
eh
rin
g,
 U
ni
ve
rs
itä
t B
as
el
, S
uí
ça
.
O gene eyeless de Drosophila e o gene Pax6 de camundon‑
go são os reguladores mestres do desenvolvimento ocular. A 
análise da se quência demonstrou que esses dois genes são ho‑
mólogos – ou seja, eles são derivados de um gene que estava 
presente no ancestral comum de moscas e mamíferos. Outros 
animais com olhos também parecem ter um derivado desse 
gene. Alguns animais que vivem em cavernas, como o peixe 
cego da caverna, perderam a capacidade de formar olhos. Que 
hipótese você proporia para explicar a ausência de olhos nesses 
animais? Como você poderia testar essa hipótese?
A Leia a resposta do problema no material disponível on‑line.
Cegueira da caverna
resolva!
12 Fundamentos de Genética
especificação d e tipos celulares
As células dos órgãos diferenciam‑se de maneiras especí‑
ficas. Por exemplo, algumas células tornam‑se neurônios, 
enquanto outras se tornam células de suporte neuronal. 
Os mecanismos que regulam essa diferenciação foram 
analisados pelo estudo de situações muito simples com 
a participação de alguns tipos celulares. Uma dessas si‑
tuações ocorre no desenvolvimento do olho de Drosophila 
(figura 22.13).
Cada um dos grandes olhos compostos de Drosophila 
origina‑se como lâminas planas de células em um disco 
imaginal. A princípio, todas as células nessa lâmina epi‑
telial têm aparência igual, mas, na fase avançada do está‑
gio larvar, forma‑se um sulco perto da margem posterior 
do disco. À medida que esse sulco se desloca em sentido 
anterior através do disco, desencadeia uma onda de divi‑
sões celulares na sua esteira. As células recém‑divididas 
diferenciam‑se em tipos celulares específicos e formam 
as 800 facetas in di vi duais do olho do adulto. Cada faceta 
é constituí da de 20 células. Oito são neurônios fotorre‑
ceptores destinados a absorver luz; quatro são cones que 
secretam uma lente para focalizar a luz nos fotorrecep‑
tores; seis são células da bainha que proporcionam iso‑
lamento e sustentação; e as duas células remanescentes 
formam pelos sensoriais na superfície do olho. Portan‑
to, uma série altamente padronizada de facetas intrica‑
damente diferenciadas desenvolve‑se a partir do que era 
uma lâmina plana de células idênticas. O que é responsá‑
vel por essa transformação?
Gerald Rubin e colaboradores tentaram responder a 
essa pergunta colecionando mutações que perturbam o 
desenvolvimento ocular. A pesquisa suscitou o conceito 
de que a especificação de tipos celulares em cada fa‑
ceta depende de uma série de interações célula a cé‑
lula. Isso é ilustrado na diferenciação das oito células 
fotorreceptoras, designadas R1, R2,... R8 (figura 22.14). 
Em uma faceta totalmente formada, seis fotorrecepto‑
res (R1‑R6) são organizados em um círculo ao redor dos 
outros dois (R7, R8). Uma das células centrais, R8, é a 
primeira a se diferenciar na faceta em desenvolvimento. 
Seu surgimento é seguido pela diferenciação das células 
periféricas R2 e R5, depois por R3 e R4, e R1 e R6; por 
fim, a segunda célula central, R7, diferencia‑se em um 
fotorreceptor.
Esse último processo foi estudado em muitos detalhes. 
Rubin e colegas mostraram que a diferenciação da célu‑
la R7 depende da recepção de um sinal da célula R8 já 
diferenciada. Para receber esse sinal, a célula R7 tem de 
sintetizar um receptor específico, uma proteí na ligada à 
membrana codificada por um gene denominado sevenless 
(sev). As mutações nesse gene abolem a função do recep‑
tor e impedem a diferenciação da célula R7 em neurô‑
nio; em vez disso, diferencia‑se em cone. O sinal para o 
receptor R7 é produzido por um gene denominado bride 
of sevenless (boss) expresso especificamentena superfície 
da célula R8. O contato entre a célula R8 diferenciada e 
a célula R7 indiferenciada possibilita a interação do sinal 
R8, ou ligante, como é tecnicamente conhecido, com o 
receptor R7 para ativá‑lo. Essa ativação induz uma cas‑
cata de mudanças na célula R7 que, por fim, provocam 
sua diferenciação em um neurônio fotorreceptor. Prova‑
velmente, essa diferenciação é mediada por um ou mais 
fatores de transcrição em genes no núcleo de R7. Assim, 
o sinal da célula R8 é “transduzido” para o núcleo de R7, 
onde altera o padrão de expressão gênica. Portanto, a 
análise do desenvolvimento ocular em Drosophila mostra 
que a indução, o processo de determinar o destino de 
uma célula indiferenciada por um sinal de uma célula 
diferenciada, pode ter papel importante na especificação 
de tipos celulares.
fiGura 22.13 Desenvolvimento do olho de Drosophila. O deslocamento do sulco morfogenético em direção à parte anterior do disco imaginal 
do olho-antena é seguido por uma onda de divisões celulares. As células recém-divididas começam a se diferenciar em tipos específicos. O 
detalhe mostra a diferenciação dos fotorreceptores (R1-R8) e cones que formam cada omatídio (faceta) do olho composto.
Anterior
Anterior
Células
recém-divididas
Omatídio maduro com 
8 células fotorreceptoras
e 4 cones
Posterior
Posterior
Disco imaginal
da antena
Disco imaginal do olho
Sulco morfogenético
(desloca-se em
sentido posteroanterior)
C
R8
R1
R2
R3R4
R5
R6 R7
C
C CR8
R1
R2
R3R4
R5
R6 R7
C CR8
R1
R2
R3R4
R5
R6
R8 R2
R3R4
R5R8R8 R2R5
 Capítulo 22 Controle Genético do Desenvolvimento Animal 13
A proteí na codifi cada pelo gene sev é uma tirosino‑
quinase – ou seja, uma proteí na que fosforila re sí duos 
de tirosina em outras proteí nas. Depois que é ativa‑
da por contato com o ligante BOSS, a proteí na SEV 
fosforila outras proteí nas dentro da célula R7. Essas 
proteí nas intracelulares são efetores em direção 3 do 
fiGura 22.14 Determinação do fotorreceptor R7 de um omatídio (faceta) no olho composto de Drosophila. a. Organização dos oito fotorre-
ceptores (1 a 8) e quatro cones (C) em um omatídio. B. Sinalização entre a célula R8 diferenciada e a célula R7 presuntiva. A proteí na bride of 
sevenless (BOSS) na célula R8 é o ligante para a proteí na receptora sevenless (SEV) na superfície da célula R7. A ativação desse receptor inicia 
uma cascata de sinalização na célula R7 que induz sua diferenciação.
Os geneticistas podem estudar o desenvolvimento em 
vertebrados pela aplicação do conhecimento obtido com 
o estudo de modelos invertebrados, por análise de mu-
tações em modelos vertebrados como camundongos e 
por exame da diferenciação de células-tronco.
Grande parte do conhecimento sobre o controle gené‑
tico do desenvolvimento provém do estudo de modelos 
invertebrados. Os geneticistas gostariam de aplicar e es‑
tender seu conhecimento aos vertebrados. O objetivo 
fi nal seria aprender sobre o controle genético do desen‑
volvimento em sua própria espécie. Uma estratégia para 
alcançar esse objetivo é usar as informações obtidas pelo 
estudo de genes de invertebrados para identifi car genes 
importantes para o desenvolvimento de vertebrados. Ou‑
tra é estudar espécies de modelos vertebrados com técni‑
cas semelhantes às que são usadas em invertebrados.
HomóloGos em verteBrados d e 
Genes d e inverteBrados
Depois de isolar e sequenciar um gene, os pesquisado‑
res podem buscar em bancos de dados de se quências de 
DNA os genes homólogos em outros organismos. Se as se‑
quências do gene forem razoavelmente bem conservadas 
Análise genética do desenvolvimento em vertebrados
R8
R7
R2R5
R6 R1
R3R4
C
C
CC
Célula R7
Determinação
de R7
Cascata
sinalizadora
Proteína SEV
(receptora)
Proteína BOSS
(ligante)
Célula R8
A.
B.
R8
R7
R2R5
R6 R1
R3R4
C
C
CC
Célula R7
Determinação
de R7
Cascata
sinalizadora
Proteína SEV
(receptora)
Proteína BOSS
(ligante)
Célula R8
A.
B.
sinal BOSS. Por fi m, elas ativam fatores de transcrição 
para estimular a expressão dos genes participantes da 
diferenciação da célula R7 como fotorreceptor. Para 
entender melhor a interação BOSS‑SEV, leia Problema 
resolvido | Efeitos das mutações durante o desenvolvi‑
mento ocular.
pontos essenciais
jj Os genes zigóticos são ativados após fertilização em resposta a produtos gênicos maternos
jj Em Drosophila, os produtos dos genes de segmentação regulam a subdivisão do embrião em 
uma série de segmentos ao longo do eixo anteroposterior
jj A identidade de cada segmento corporal é determinada pelos produtos de genes nos complexos 
gênicos homeó ticos bithorax e Antennapedia
jj A formação de um órgão pode depender do produto de um gene regulador mestre, como o 
gene eyeless em Drosophila
jj Em Drosophila os tipos celulares específicos diferenciam‑se após o estabelecimento de 
identidades segmentares
jj Os processos de diferenciação podem exigir um sinal produzido por uma célula e um receptor 
produzido por outra célula.
14 Fundamentos de Genética
ao longo da evolução, esse procedimento será eficaz 
mesmo em espécies com parentesco distante. Por isso, 
foi possível identificar genes de várias espécies de verte‑
brados homólogos aos genes de Drosophila e C. elegans. A 
identificação de um gene em vertebrado torna possível, 
portanto, fazer muitos tipos de análises experimentais, 
inclusive ensaios da expressão gênica em nível de RNA 
e proteí na.
Uma das aplicações mais expressivas dessa técnica 
mostrou que os vertebrados contêm homólogos dos ge‑
nes homeó ticos de Drosophila. Esses genes denominados 
Hox foram identificados inicialmente pela sondagem de 
Southern blots do DNA genômico de camundongo e do 
ser humano com segmentos dos genes homeó ticos de 
Drosophila. Em seguida, os fragmentos de DNA com hibri‑
dização cruzada foram clonados, mapeados com enzimas 
de restrição e sequenciados. Os resultados de todas essas 
análises estabeleceram que camundongos, seres huma‑
nos e muitos outros vertebrados examinados até agora 
têm 38 genes Hox em seus genomas. Em geral, esses ge‑
nes estão organizados em quatro agrupamentos, cada um 
deles com 120 kb; em camundongos e seres humanos, 
cada agrupamento está localizado em um cromossomo 
diferente. Parece que os quatro agrupamentos de genes 
Hox foram criados pela quadruplicação de um agrupa‑
mento primordial bem no início da evolução dos verte‑
brados, provavelmente há 500 a 600 milhões de anos.
Os genes em cada agrupamento Hox são transcritos 
no mesmo sentido, e sua expressão prossegue de uma 
extremidade à outra do agrupamento, tanto espacial (em 
sentido anteroposterior no embrião) quanto temporal‑
mente (do início ao fim do desenvolvimento). Portanto, 
há um paralelo estreito com os perfis de expressão dos 
genes ANT‑C e BX‑C de Drosophila. Estudos comparati‑
vos indicam que os genes Hox têm papéi s importantes 
na identificação de re giões específicas em muitos tipos 
diferentes de embriões de vertebrados.
camundonGo | mutações por 
inserção aleatória e mutações 
kn ockout Gene‑específicas
Não é possível estudar o controle genético do desenvol‑
vimento em vertebrados com a mesma minúcia que em 
invertebrados como Drosophila. Existem, obviamente, li‑
mitações técnicas e logísticas. Os vertebrados têm ciclos 
de vida comparativamente longos, o custo da criação é 
elevado e é difícil obter e analisar cepas mutantes, sobre‑
tudo aquelas que têm importância no desenvolvimento. 
Apesar dessas deficiên cias, os geneticistas conseguiram 
avançar na análise genética do desenvolvimento em algu‑
mas espécies de vertebrados, sobretudo o camundongo.
Um grande número de loci responsáveis por doen ças 
genéticas foi identificado no camundongo, e alguns de‑
les participam dos processos de desenvolvimento. Muitos 
desses loci foram descobertos por meio de projetos em 
andamento de coleção de mutações espontâneas. Esse 
trabalho exige a criação de um número muito grande 
de camundongos e a análise das diferenças fenotípicas, 
proBlema
Em Drosophila,a interação das proteí nas SEV e BOSS envia sinais 
para que as células R7 se diferenciem como fotorreceptores nos 
omatídios dos olhos compostos; quando essa interação não ocorre, 
as células R7 diferenciam-se em cones. As proteí nas SEV e BOSS 
não parecem ser necessárias em nenhum outro processo de desen-
volvimento na mosca. (a) Preveja os fenótipos das moscas homo-
zigotas para mutações recessivas com perda de função nos genes 
sev ou boss. (b) Preveja o fenótipo de uma mosca heterozigota para 
uma mutação dominante com ganho de função que ativa constitu-
tivamente a proteí na SEV. (c) Suponha que uma cópia dessa mu-
tação sev com ganho de função dominante tenha sido introduzida 
em uma mosca homozigota para mutação recessiva com perda de 
função no gene boss. Qual seria o fenótipo dessa mosca?
fatos e conceitos
1. Uma mutação com perda de função de um gene abole a função 
dessa proteí na que é produto do gene.
2. Uma mutação com ganho de função em um gene dota o produ-
to desse gene de uma nova função.
3. Uma proteí na com atividade constitutiva desempenha sua fun-
ção permanentemente.
análise e solução
Esse problema concentra-se em um evento do desenvolvimento 
no olho de Drosophila – diferenciação da célula fotorreceptora R7. 
Uma etapa essencial no processo que leva a esse evento é a sinali-
zação entre a molécula ligante BOSS, localizada na membrana da 
célula R8 já diferenciada, e o receptor SEV, localizado na membrana 
da célula R7 ainda indiferenciada (ver Figura 22.14). A inatividade 
de uma dessas proteí nas impede o “prosseguimento” do sinal. (a) 
Portanto, mutações com perda de função recessivas nos genes sev 
e/ou boss serão responsáveis, em moscas, pela falta de fotorrecep-
tores R7 nos omatídios dos olhos. (b) No entanto, seria espera-
do que uma mutação com ganho de função dominante que ativa 
constitutivamente a proteí na SEV causasse diferenciação de R7. (c) 
Além disso, essa diferenciação seria esperada mesmo se a mosca 
fosse homozigota para uma mutação com perda de função recessi-
va no gene boss, porque a função de BOSS é irrelevante com uma 
proteí na SEV ativada constitutivamente.
Efeitos das mutações durante o desenvolvimento ocular
proBlema resolvido
 Capítulo 22 Controle Genético do Desenvolvimento Animal 15
além da avaliação da transmissão genética de quaisquer 
diferenças. Esse é um trabalho dispendioso e meticuloso 
que só recebe apoio em algumas unidades do mundo. 
Uma vez detectada, uma mutação pode ser mapeada nos 
cromossomos, depois o gene mutante pode ser identifi‑
cado e analisado em nível molecular. As técnicas de in‑
dução de mutações por inserção de se quências de DNA 
conhecidas em genes aceleraram esse processo. É muito 
mais fácil mapear e analisar as mutações por inserção do 
que as mutações espontâneas, já que elas foram marca‑
das pelo DNA inserido. Além disso, como o agente de 
inserção – um transpóson ou um retrovírus inativado – 
geralmente não é tão específico em relação à posição 
no genoma em que se localiza, essas técnicas são mui‑
to indiscriminadoras no que diz respeito aos genes que 
sofrem mutação. Portanto, muitos genes relevantes para 
um processo de desenvolvimento em estudo podem ser 
“atingidos” por uma inserção e identificados em seguida.
Os geneticistas que estudam camundongos também 
inventaram procedimentos para causar a mutação de 
genes específicos. Nesses procedimentos, discutidos no 
Capítulo 16, a integridade de um gene é desorganizada 
por uma inserção dirigida especificamente para esse gene. 
Essa desorganização, conhecida como mutação knockout, 
pode ajudar o pesquisador a determinar o papel do gene 
normal durante o desenvolvimento. Por exemplo, camun‑
dongos homozigotos para uma mutação knockout no gene 
Hoxc8 desenvolvem um par extra de costelas posterior às 
costelas normais; também apresentam dedos em garra nas 
patas anteriores. O fenótipo de costela extra nesses ca‑
mundongos mutantes é reminiscente das transformações 
segmentares observadas nas mutações homeó ticas em Dro‑
sophila. Assim, o gene Hoxc8 de camundongo parece par‑
ticipar do estabelecimento da identidade dos tecidos ao 
longo do eixo anteroposterior e também nos dedos.
A análise genética do desenvolvimento em camundon‑
gos vem fornecendo pistas sobre o desenvolvimento de 
nossa própria espécie. Por exemplo, mutações em pelo 
menos dois genes diferentes de camundongo simulam o 
desenvolvimento de assimetrias esquerda–direita anor‑
mais em seres humanos. Normalmente, seres humanos, 
camundongos e outros vertebrados apresentam estruturas 
assimétricas ao longo do eixo esquerda–direita do corpo. 
O tubo cardía co sempre faz uma alça à direita, e fígado, 
estômago e outras vísceras são desviados para esquerda 
ou direita, afastando‑se da linha mediana. Em in di ví duos 
mutantes, essas assimetrias características não são observa‑
das, talvez por causa de um defeito nos mecanismos que 
estabelecem o plano corporal básico. Portanto, o estudo 
desses tipos de camundongos mutantes pode ajudar a es‑
clarecer a posição dos órgãos em seres humanos.
es t udos com células‑tronco 
d e mamíferos
As células que chegam à diferenciação terminal no cor‑
po humano – linfócitos, neurônios, fibras muscula res, e 
assim por diante – geralmente não se dividem. Quando 
células desse tipo morrem, é preciso subs ti tuí ‑las, ou 
ocorre atrofia do tecido a que pertencem. A reposição 
ocorre quando células não especializadas presentes no 
tecido dividem‑se e produzem células que, em seguida, 
diferenciam‑se no tipo celular especializado. Esses pre‑
cursores não especializados de células especializadas 
são denominados células‑tronco. Por exemplo, a medula 
óssea no fêmur de um ser humano contém células indi‑
ferenciadas que podem substituir vários tipos de células 
do sangue. Essas células‑tronco hematopoé ticas mantêm o 
suprimento de linfócitos, hemácias e plaquetas do sis‑
tema circulatório. Os tecidos de alguns órgãos, como o 
coração, parecem ter pouquí ssimas células‑tronco; con‑
sequentemente, têm limitada capacidade de regenerar o 
material perdido ou danificado. Outros tecidos, como o 
revestimento intestinal e a pele, têm grandes populações 
de células‑tronco, que substituem com vigor as células 
diferenciadas perdidas. Por serem encontrados em or‑
ganismos desenvolvidos, esses tipos de células‑tronco são 
denominados células‑tronco adultas.
As células‑tronco também são encontradas em orga‑
nismos em desenvolvimento. Na verdade, durante os 
primeiros estágios do desenvolvimento, todas as células, 
ou a maioria delas, têm propriedades de células‑tronco. 
As células retiradas de um embrião de camundongo, 
por exemplo, podem ser cultivadas in vitro e transplan‑
tadas em outro embrião de camundongo, no qual irão 
se dividir e contribuir para a formação de muitos tipos 
de tecidos e órgãos. Portanto, as células‑tronco embrioná‑
rias (CTE) têm enorme potencial de desenvolvimento; ou 
seja, são pluripotentes – capazes de se desenvolver de mui‑
tas maneiras.
Derivadas de tecido embrionário ou adulto, as célu‑
las‑tronco oferecem uma oportunidade de estudar os me‑
canismos participantes da diferenciação de tipos celulares 
especiais. As células‑tronco podem ser obtidas de vários 
mamíferos, entre eles camundongos, macacos e seres hu‑
manos. Podem ser cultivadas in vitro e examinadas para ava‑
liar a diferenciação durante o crescimento em cultura ou 
depois do transplante para um organismo hospedeiro. As 
células‑tronco em cultura podem ser tratadas de várias ma‑
neiras para identificar o que estimula seu desenvolvimento 
em um sentido específico. Técnicas moleculares, entre elas 
as tecnologias de chip gênico, possibilitam que os pesquisa‑
dores determinem que genes as células expressam à me‑
dida que se revelam seus programas de desenvolvimento.
Como as células‑tronco embrionárias têm máximo po‑
tencial de desenvolvimento, são ideais para esse tipo de 
análise. Essas células geralmente são derivadas da massa 
celular interna de embriões criados porfertilização in vi‑
tro. As células isoladas dessa massa são plaqueadas sobre 
uma camada de “células alimentadoras” (feeder cells) sem 
atividade mitótica, que oferecem fatores de crescimento 
para estimular a divisão. Para as CTE de camundongo em 
cultura, o tempo de duplicação é de aproximadamente 
12 horas; para as CTE humanas, é de cerca de 36 horas. 
Uma população de células clonais é aquela que provém 
de uma única célula progenitora.
16 Fundamentos de Genética
As CTE começam a se diferenciar quando são trans‑
feridas de culturas de células alimentadoras para cultu‑
ras de suspensão supridas com meio apropriado. Nessas 
condições, elas formam corpos embrioides, que são agrega‑
dos multicelulares constituí dos de células diferenciadas 
e indiferenciadas. Em algumas espécies, os corpos em‑
brioides assemelham‑se aos embriões iniciais. As células 
nesses corpos podem diferenciar‑se em tipos de células 
especializadas derivadas de cada uma das três camadas 
primárias de tecido – ectoderma, mesoderma e endo‑
derma. Por exemplo, elas podem formar neurônios, que 
são derivados do ectoderma; células muscula res lisas ou 
células cardía cas de contração rítmica, derivadas do me‑
soderma; ou células das ilhotas pancreá ticas, derivadas 
do endoderma. A observação desse processo em diferen‑
tes linhagens celulares – por exemplo, em linhagens nas 
quais houve mutação de determinados genes – pode tor‑
nar possível analisar a rede genética de interações impli‑
cadas na diferenciação de vários tipos celulares.
A questão de obtenção e análise de CTE humanas é, 
sem dúvida, controversa. As linhagens de CTE humanas 
em uso atualmente foram obtidas de embriões doados 
por pessoas que procuraram ajuda médica para ter filhos 
por fertilização in vitro. Habitualmente, esse processo 
produz muito mais embriões do que são usados para ge‑
rar crianças. Um casal pode então decidir doar os embri‑
ões não usados para pesquisa. A retirada de CTE exige 
a destruição dos embriões. Algumas pessoas consideram 
aceitável a destruição de embriões iniciais; para outras, 
isso é imoral. As controvérsias acerca dessa prática leva‑
ram alguns governos a suspender ou restringir o apoio 
financeiro para pesquisas com células‑tronco embrioná‑
rias humanas.
A discussão sobre o financiamento de pesquisa com 
células‑tronco embrionárias humanas intensificou‑se 
com a perspectiva de uso das CTE humanas na cura de 
doen ças causadas pela perda de tipos celulares específi‑
cos, como o diabetes melito (no qual há perda das células 
das ilhotas pancreá ticas) e a doen ça de Parkinson (na 
qual há perda de alguns tipos de neurônios em determi‑
nada região do encéfalo). A terapia com CTE também 
foi proposta para o tratamento de incapacidades como 
as resultantes de lesão medular. A ideia é transplantar cé‑
lulas derivadas de CTE para tecidos doentes ou lesados e 
deixar que essas células regenerem as partes perdidas ou 
lesadas do tecido. Os experimentos com camundongos e 
ratos sugerem que essa estratégia poderia ser eficaz em 
seres humanos. Entretanto, ainda há muitos problemas 
técnicos a resolver. Por exemplo, ainda não é possível 
obter culturas puras de determinado tipo celular dife‑
renciado. Quando se desenvolvem em cultura, as CTE 
humanas se diferenciam em muitos tipos de células; o 
isolamento de um tipo – por exemplo, células cardía cas 
– é um desafio técnico descomunal.
Os proponentes da terapia com células‑tronco huma‑
nas também precisam resolver outros tipos de problema. 
As células derivadas de cultura in vitro poderiam divi‑
dir‑se de maneira descontrolada e formar tumores depois 
de transplantadas em um hospedeiro, ou poderiam ser 
eliminadas pelo sistema imune do hospedeiro. Para evi‑
tar esse último problema, os pesquisadores propuseram 
o transplante de células geneticamente idênticas às cé‑
lulas do hospedeiro, que poderiam ser criadas pelo uso 
de uma das células somáticas do hospedeiro para gerar a 
população de CTE. Uma célula somática do hospedeiro 
poderia ser fundida a um ovócito enucleado obtido de 
uma doadora (não necessariamente o hospedeiro). Se o 
ovócito geneticamente alterado, que é diploide, se divi‑
disse para formar um embrião, seria possível isolar célu‑
las desse embrião para criar uma linhagem de CTE, que 
então poderiam fornecer material geneticamente idênti‑
co para retransplante no hospedeiro.
A produção de CTE por transferência do núcleo de 
uma célula somática para um ovócito enucleado é deno‑
minada clonagem terapêutica. Também seria possível obter 
células‑tronco por indução da reversão de células somá‑
ticas a um estado indiferenciado. Experimentos recentes 
efetuados nos EUA e no Japão indicam que essa técni‑
ca pode ser viá vel. Células cutâ neas diferenciadas foram 
induzidas a se tornarem células pluripotentes por trans‑
formação genética por uma mistura de quatro genes clo‑
nados. Entretanto, alguns dos genes usados nesses expe‑
rimentos estão associados à formação de tumor quando 
são expressos impropriamente. Assim, é necessário fazer 
mais pesquisas antes que se possam usar células pluripo‑
tentes induzidas na terapia com células‑tronco.
clonaGem reprodutiva
A clonagem terapêutica é diferente da clonagem reprodutiva, 
que visa à produção de um in di ví duo completo por trans‑
ferência do núcleo de uma célula somática de doador para 
um ovócito enucleado, seguida pela transformação do 
ovócito em uma cópia geneticamente idêntica do doador. 
Em 1997, os pesquisadores no Roslin Institute, na Escócia, 
produziram o primeiro mamífero clonado – uma ovelha 
que recebeu o nome de Dolly (ver texto introdutório do 
Capítulo 2). Dolly foi criada por substituição do núcleo de 
um ovócito pelo núcleo de uma célula retirada do úbere 
de uma ovelha adulta. É claro que o núcleo transplanta‑
do continha todas as informações genéticas necessárias 
para orientar o desenvolvimento de Dolly, embora fosse 
originado de uma célula diferenciada. Desde a criação de 
Dolly, os cientistas produziram muitos outros animais por 
clonagem reprodutiva – camundongos, gatos, vacas e ca‑
bras. Portanto, as células diferenciadas parecem ter o po‑
tencial genético de guiar o desenvolvimento.
Às vezes, porém, animais produzidos por clonagem 
reprodutiva têm anormalidades do desenvolvimento e a 
vida encurtada. Com fre quência, há atraso do crescimen‑
to. Essa ausência de vigor sugere que os núcleos somáti‑
cos usados na clonagem reprodutiva são diferentes dos 
núcleos zigóticos produzidos por fertilização comum. 
Talvez os núcleos somáticos tenham acumu lado muta‑
ções ou sofrido alterações associadas ao imprinting gené‑
tico ou à inativação cromossômica – metilação de alguns 
 Capítulo 22 Controle Genético do Desenvolvimento Animal 17
nucleo tí dios, acetilação de histonas, e assim por diante. 
Seria preciso reverter essas alterações para que um nú‑
cleo somático atuasse como núcleo zigótico. Em vista dos 
problemas encontrados na clonagem reprodutiva de ani‑
mais, a comunidade científica internacional não consi‑
dera segura a clonagem reprodutiva de seres humanos e, 
por isso, há amplo consenso de que não deve ser tentada.
alterações Genéticas na 
diferenciação das células 
imunes d e verteBrados
Embora as evidências de clonagem reprodutiva sugiram 
que as células diferenciadas podem ter o mesmo conteú‑
do de DNA que um ovócito fertilizado, conhecemos al‑
guns tipos de células vertebradas diferenciadas que não 
têm. Essas células são componentes do sistema que pro‑
tege animais contra infecção por vírus, bactérias, fungos 
e protistas – o sistema imune.
Em mamíferos, nos quais se concentrou a maior parte 
das pesquisas, o sistema imune se constitui de vários tipos 
diferentes de células, todas derivadas de células‑tronco 
residentes na medula óssea. Essas células‑tronco divi‑
dem‑se e produzem mais células de seu próprio tipo, 
além de precursores de células imune especializadas. 
Duas classes importantes de células imunes especializa‑
das participam diretamente do combate aos patógenos 
invasores.Os plasmócitos B produzem e secretam proteí‑
nas denominadas imunoglobulinas, também conhecidas 
como anticorpos, e as células T citotóxicas produzem proteí‑
nas que se projetam de suas superfícies e atuam como 
receptores para diversas substâncias. Tanto os anticorpos 
das células B quanto os receptores das células T são ca‑
pazes de reconhecer outras moléculas – por exemplo, os 
materiais estranhos introduzidos por um patógeno – por 
um mecanismo tipo chave e fechadura. A molécula estra‑
nha, denominada antígeno, é a chave que se encaixa com 
precisão na fechadura formada pelo anticorpo da célula 
B ou o receptor da célula T (figura 22.15). Essa especifi‑
cidade é a base da capacidade de defesa de um animal 
contra patógenos. No entanto, como existem muitos pa‑
tógenos em potencial diferentes, um animal tem de ser 
capaz de produzir muitos tipos diferentes de anticorpos e 
receptores de células T para combater infecções.
Os anticorpos e os receptores de células T são proteí‑
nas, e as proteí nas são codificadas por genes. Portanto, 
para produzir a grande série de anticorpos e receptores 
de células T necessários para combater todos os patóge‑
nos possíveis, poderia parecer que um animal precisaria 
ter um número enorme de genes – um número excessi‑
vo até mesmo para caber em um genoma grande como 
o nosso. Essa situação confundiu os geneticistas durante 
anos. No último quarto do século 20, porém, os pesqui‑
sadores descobriram como um animal poderia produzir 
um grande número de diferentes anticorpos e receptores 
de células T graças à recombinação de pequenos elemen‑
tos genéticos em genes funcionais. O potencial codifica‑
dor alcançado com essas combinações de segmentos gê‑
nicos é estarrecedor. Com uma pequena quantidade de 
DNA dedicado às funções do sistema imune, um animal é 
capaz de produzir centenas de milhares, se não milhões, 
de anticorpos e receptores de células T, cada um deles 
com uma diferente capacidade de se ligar a uma molécu‑
la estranha de um organismo invasor.
Para compreender o funcionamento desse sistema de 
recombinação, concentremo‑nos na produção de anti‑
corpos. Cada anticorpo é um tetrâmero constituí do de 
quatro polipeptídios, duas cadeias leves idênticas e duas 
cadeias pesadas idênticas, unidas por pontes dissulfeto 
(figura 22.16). As cadeias leves têm cerca de 220 aminoá‑
cidos e as cadeias pesadas, cerca de 445 aminoá cidos. 
fiGura 22.15 Estrutura tridimensional de um complexo antígeno–anticorpo. A figura só mostra um dos dois sítios de ligação de antígeno de 
um anticorpo típico. O antígeno (verde) é a enzima lisozima. O sítio de ligação de antígeno do anticorpo é formado pelas porções amino-
terminais de uma cadeia leve (amarela) e uma cadeia pesada (azul). Um re sí duo glutamina que se salienta da lisozima no local de ligação do 
anticorpo é mostrado em vermelho. A estrutura é ba sea da em dados de difração por raios X.
D
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R.
 J.
 P
ol
ja
k.
18 Fundamentos de Genética
Toda cadeia, leve ou pesada, tem uma região va riá vel ami‑
noterminal, dentro da qual a se quência de aminoá cidos 
varia nos diferentes tipos de anticorpos que um animal 
produz, e uma região constante carboxiterminal, dentro da 
qual a se quência de aminoá cidos é idêntica em todos os 
anticorpos de determinada classe.
As cadeias leves e pesadas de um anticorpo são codifi‑
cadas por diferentes loci no genoma. Em seres humanos, 
existem dois loci de cadeia leve, o locus kappa (k) no cro‑
mossomo 2 e o locus lambda (l) no cromossomo 22, e 
há um locus de cadeia pesada, localizado no cromossomo 
fiGura 22.16 Estrutura de uma molécula de anticorpo. O detalhe mostra a interação de fechadura e chave entre o anticorpo e o antígeno que 
ele reconhece.
Regiões
variáveis
Regiões
variáveis
Regiões
constantes
Regiões
constantes
COOH
COOH COOH
HOOC
Antígeno
S S
S S
H2N NH2
H2N NH2
Cadeia pesadaSítio de ligação
do antígeno
S
S S S
Cadeia leve
Ca
de
ia 
pe
sa
da
Ca
de
ia 
lev
e
1�segmento
de gene Cκ
5�segmentos de genes Jκ
DNA genômico 
em célula-tronco 
embrionária
DNA rearranjado 
em plasmócito 
maduro
Transcrito de 
RNA primário
Recombinação somática para unir 
o segmento de gene Lκ3 Vκ3 ao 
segmento de gene Jκ4�por deleção 
do DNA entre eles
mRNA 
maduro
Processamento de RNA
Transcrição
Produto 
polipeptídico 
primário
Cadeia leve 
kappa 
madura
40�segmentos de genes Lκ Vκ funcionais
Sequência não
codificadora longa
1
2
4 Tradução
5 Retirada do peptídio líder
3
Região
variável
Região
constante
COOH
COOH
A A A A
H2N
H2N COOH
3'5'
3'5'
CκJκ5Jκ4Jκ3Jκ2Jκ1Vκ40Lκ40Vκ3Lκ3Vκ2Lκ2Vκ1Lκ1
ET
APA 
ET
APA 
ET
APA 
ET
APA 
ET
APA 
14. Cada um desses loci é constituí do de uma longa série 
de segmentos de gene. Concentremo‑nos no locus kappa 
para compreendermos como esses segmentos são orga‑
nizados e como são recombinados em se quências codi‑
ficadoras lógicas para produzir diferentes polipeptídios.
Um polipeptídio kappa é codificado por três tipos de 
segmentos de gene:
1. Um segmento de gene L
k
V
k
, que codifica um peptídio 
líder e os 95 aminoá cidos aminoterminais da região va‑
riá vel da cadeia leve kappa; o peptídio líder é retirado da 
fiGura 22.17 Controle genético das cadeias leves kappa de anticorpo humano. Cada cadeia leve kappa é codificada por um gene montado a 
partir de diferentes tipos de segmentos de gene no locus kappa da imunoglobulina (IGK) no cromossomo 2. Essa montagem ocorre durante a 
diferenciação de plasmócitos B do sistema imune.
 Capítulo 22 Controle Genético do Desenvolvimento Animal 19
cadeia leve kappa por clivagem depois de guiar o polipep‑
tídio nascente através da membrana do retículo endo‑
plasmático em um plasmócito sintetizador de anticorpos.
2. Um segmento de gene J
k
, que codifica os últimos 13 
aminoá cidos da região va riá vel da cadeia leve kappa; o 
símbolo J
k
 é usado para esse segmento de gene porque 
o peptídio que ele codifica junta o peptídio aminoter‑
minal codificado pelo segmento L
k Vk a um peptídio 
carboxiterminal codificado pelo próximo tipo de seg‑
mento de gene.
3. Um segmento de gene C
k
, que codifica a região cons‑
tante da cadeia leve kappa.
Em seres humanos, o locus kappa contém 76 segmentos 
de gene L
k Vk (embora apenas 40 sejam funcionais), cinco 
segmentos de gene J
k
 e um só segmento de gene C
k
. Os 
segmentos de gene J
k
 estão entre os segmentos de gene 
L
k
V
k
 e o segmento de gene C
k
. Nas células da linhagem 
germinativa, os cinco segmentos J
k
 são separados dos seg‑
mentos L
k
V
k
 por uma se quência não codificadora longa, e 
do segmento de gene C
k
 por outra se quência não codifi‑
cadora de aproximadamente 2 kb (figura 22.17). Durante 
o desenvolvimento de determinada célula B, o gene da 
cadeia leve kappa que será expresso é montado a partir 
de um segmento L
k
V
k
, um segmento J
k
 e um só segmento 
C
k
 por um processo de recombinação somática. Qualquer 
um dos 40 segmentos de gene L
k
V
k funcionais pode ser 
unido a qualquer um dos cinco segmentos J
k
 nesse pro‑
cesso; o DNA entre os segmentos unidos é simplesmente 
deletado (figura 22.18). O evento de união é mediado por 
sítios denominados se quências sinalizadoras de recombi‑
nação (RSS), que são adjacentes a cada segmento de gene. 
Esses sítios são constituí dos de repetições com 7 ou 9 pares 
de bases separadas por espaçadores com 12 ou 23 pares de 
bases. As repetições nas RSS em posição imediatamente 3 
a um segmento de gene L
k
V
k são complementares às repe‑
tições nas RSS em posição imediatamente 5 a um segmen‑
to de gene J
k
. Quando essas repetições se emparelham, um 
complexo proteico pode catalisar a recombinação entre 
elas, unindo o segmento L
k
V
k
 ao segmento J
k
. As proteí nas 
1 e 2 do gene ativador