Sistema imune no TGI

Prévia do material em texto

Laís Kemelly Lima de Araújo 
Imunidade no Trato Gastrintestinal 
 
Características Gerais 
→ Camada epitelial externa: previne a invasão 
microbiana. 
→ Tecido conjuntivo: linfócitos, células 
dendríticas, macrófagos. 
→ Linfonodos: células B e T, células 
dendríticas e macrófagos. 
 ↳ MALT: tecido linfoide associado a mucosa 
Os sistemas imunes regionais podem ter 
células especializadas, exclusivas da região 
onde se encontram. 
(pele = células de Langerhans; íleo = células M) 
→ Resposta a patógenos, tolerância aos 
comensais. 
Imunidade Inata 
→ Células caliciformes das vilosidades: 
secretam muco 
→ Células epiteliais absortivas: secretam 
citocinas (defensinas) 
→ Células M: APC’s, recobrem o tecido 
linfoide 
→ Células de Paneth: porção basal das criptas, 
secretam peptídeos antibacterianos 
Mucinas 
Proteínas glicosiladas que formam uma 
barreira física, protegendo as células do TGI 
dos microorganismos. 
MUC 2, MUC 5, MUC 6 são as secretadas, 
formam um gel de duas camadas: 
↳ Camada externa: menos densa, colonizada 
por bactérias 
↳ Camada interna: densa, ligada ao epitélio e 
livre de bactérias 
As mucinas podem se desprender das células 
epiteliais do intestino e se ligarem às proteínas 
(adenosina) dos patógenos, que são 
responsáveis pela adesão às membranas 
celulares do hospedeiro. 
Superfície apical das células epiteliais 
gastrointestinais: MUC 12, MUC 13, MUC 17. As 
mucinas ligadas à membrana se associam com 
glicolipídios e formam o glicocálice, outra 
barreira física. 
As mucinas são produzidas pelas células 
epiteliais de superfície e por glândulas 
submucosas. Geralmente são renovadas a 
cada 6-12 horas, mas existem estímulos que 
podem reduzir esse período. 
 ↳ Citocinas (IL’s, TNF, INF-2) 
 ↳ Produtos de neutrófilos 
 ↳ Proteínas de adesão microbiana 
Defensinas 
Peptídeos produzidos pelas células epiteliais 
intestinais. Possuem efeito tóxico sob as 
membranas fosfolipídicas externas dos 
patógenos. 
↳ Alfa defensinas: produzidas por c. de Paneth 
 ↳ HD5, HD6 
↳ Beta defensinas: c. absortivas nas criptas, 
produzidas em resposta à IL-1. 
Laís Kemelly Lima de Araújo 
● Zônula ocludens: zonas de oclusão 
formadas por células epiteliais e proteínas, que 
bloqueiam o movimento de microrganismos 
pelos espaços intercelulares até a lâmina 
própria. 
 
 
TLR’s e NOD’s 
Os receptores reconhecem PAMP’s. No 
entanto, a expressão desses padrões não se 
limita à microorganismos patogênicos, estando 
também presentes em bactérias comensais 
da microbiota nativa do TGI. 
Como essas bactérias não induzem uma 
resposta imune? 
As bactérias comensais do lúmen intestinal só 
passam a ser patogênicas quando penetram a 
barreira desse órgão. 
As células epiteliais expressam os receptores 
TLR (2-9) em regiões distintas do intestino. 
Respostas decorrentes de sua ativação: 
↳ Reorganização da zona de oclusão 
↳ Aumento da na função de barreira, sem 
induzir uma resposta inflamatória. 
TLR5: superfície basolateral das células 
epiteliais. Devido à sua localização, só vai ser 
ativado caso uma bactéria consiga penetrar a 
barreira. 
Receptores NLR: expressos no citoplasma das 
células epiteliais intestinais. 
A localização desses receptores garante que 
a resposta só acontecerá quando a função de 
barreira falhar. 
Resposta inflamatória envolvendo as células 
epiteliais intestinais = prejuízo para a barreira, 
podendo levar à invasão bacteriana e 
inflamação patológica. 
Para evitar esse efeito, alguns macrófagos 
secretam a IL-10, com propriedades anti-
inflamatórias. Além disso, a expressão do 
TLR4 também é reduzida. 
As células linfoides inatas secretam IL-17 e IL-
22, induzindo maior produção de muco e 
defensinas com conslaequente aumento da 
função de barreira. 
Imunidade Adaptativa 
Anatomia Funcional 
→ GALT -> tecido linfoide associado ao 
intestino. Produz IgA. 
↳ Placas de Peyer: contém linfócitos B e T 
auxiliadores, células dendríticas e macrófagos. 
→ Células M: realizam transporte de 
substâncias do lúmen via transcelular pelas 
células epiteliais, levando-as até as APC’s. 
Podem capturar o conteúdo por fagocitose 
ou endocitose. Liberam essas substâncias por 
Laís Kemelly Lima de Araújo 
exocitose para as células dendríticas 
presentes na Placa de Peyer. 
Obs: existem bactérias que utilizam as células 
M como rota para entrada, como a Sallmonela. 
Essas bactérias são citotóxicas para as células 
M, formam lacunas no epitélio, levando à 
entrada de mais microorganismos. 
→ Células dendríticas: presentes na lâmina 
própria, mas emitem projeções em direção 
ao lúmen intestinal sem romper a zona de 
oclusão. Desencadeiam as respostas 
adaptativas: processam e apresentam 
antígenos proteicos às células T do GALT, 
iniciando a resposta adaptativa.; 
→ Linfonodos mesentéricos: diferenciação de 
células B em plasmócitos secretores de IgA, 
desenvolvimento de células B regulatórias e T 
efetoras. 
→ Tonsilas: composta por folículos linfoides. 
 
Imunidade Humoral 
→ IgA: produzida no GALT e transportada 
através do epitélio mucoso para o lúmen. As 
células secretoras se acumulam em regiões 
próximas ao epitélio que fará a captura da IgA 
secretada, facilitando o transporte para o 
lúmen. 
→ Indução seletiva da troca de classe das 
células B para o isótipo A: ↑ produção de IgA 
Citocinas solúveis e proteínas se ligam a 
receptores de sinalização em células B, 
induzindo a troca. 
• TGF-b: citocina essencial para a troca. 
As bactérias comensais no lúmen produzem 
ligantes que se ligam a TLR’s específicos. Em 
resposta a essa ligação, as células epiteliais 
intestinais ou dendríticas do GALT expressam 
as moléculas necessárias para mudança de 
classe. 
→ Troca independente de células T 
Bactérias comensais produzem TLR, ativando 
as células dendríticas. Quando ativadas, essas 
células secretam citocinas (APRIL, TGF-b) que 
induzem a troca de classe para IgA. 
Essa via produz anticorpos de afinidade 
relativamente baixa a bactérias intestinais. 
 
→ Troca dependente de células T 
 
Laís Kemelly Lima de Araújo 
As células dendríticas na cúpula subepitelial das 
placas de Peyer capturam os antígenos 
bacterianos, que foram exocitados pelas 
células M, e os apresentam para as células 
TCD4+ imaturas. Quando ativadas, essas 
células se diferenciam em T helper. A troca 
de classe acontece pela ligação do CDL40L 
na célula T ao CD40 na célula B, associado 
com a ação do TGF-b. 
Os anticorpos produzidos nessa via são de alta 
afinidade. 
→ Transporte da IgA para o lúmen: 
receptor poli-Ig. 
A IgA produzida na lâmina própria liga-se ao 
receptor poli-Ig, na base da célula epitelial. 
Associados, eles formam um complexo que 
realiza a transcitose (transporte através da 
célula, da base para o lúmen). Ao fim do 
processo, o receptor poli-Ig sofre clivagem 
proteolítica, liberando seu domínio extracelular 
contendo a IgA para o lúmen intestinal. 
(componente secretório) 
 
Imunidade Celular 
→ Células T 
Determinandos subtipos de população de 
célula T são encontrados a depender do local. 
↳ Células intraepiteliais: CD8+ 
↳ Lâmina própria: CD4+ (células T 
efetoras ativadas ou células T de memória) 
↳ Placas de Peyer: CD4+ (T helper, 
Treg) 
→ Células dendríticas e macrófagos 
Projetam seus dendritos entre as células 
epiteliais, entrando em contato com o lúmen. 
Capturam o antígeno e migram, através da 
linfa, em direção aos linfonodos mesentéricos. 
Apresentam os antígenos proteicos 
processados e induzem a diferenciação das 
células T imaturas em células efetoras que 
produzam citocinas (IFN-y, IL-17, IL-4). 
A capacidade de atuação dessas células 
depende do acido retinóico e de TGF-b. 
→ Homing intestinal: endereçamento da célula 
para o intestino. 
Quando ocorre a ativação de linfócitos no 
GALT, as células T efetoras e células B 
secretoras de IgA sofrem mudanças em suasmoléculas de adesão e adquirem receptores 
de quimiocinas. Esse processo faz com que 
elas adquiram o fenótipo de homing intestinal. 
A célula dendrítica do intestino expressa a 
vitamina A (retinol). Quando ela chega na Placa 
de Peyer, além de apresentar o antígeno para 
as células B ou T inativas, também apresenta 
o retinol. Na placa existe uma enzima que o 
converte em ácido retinóico. Esse ácido entra 
em contato com as células recém-ativadas e 
induz a expressão de novos receptores nas 
células. Os ligantes para esses receptores 
estão nas células endoteliais venulares da 
lâmina própria, e vão funcionar como um ímã, 
atraindo os receptores que foram 
introduzidos. É assim que os linfócitos ativados 
retornam para a lâmina própria. Os 
receptores introduzidos são uma bússola, 
indicando o local no qual eles atuarão. 
 
Laís Kemelly Lima de Araújo 
 
Hipótese da Higiene 
Relação inversa entre a rinite e o número de familiares do indivíduo: contato não higiênico na 
infância conferiam proteção contra o desenvolvimento de doenças alérgicas. 
Base Imunológica 
→ TH1: infecções virais ou bacterianas, produz citocinas pró-inflamatórias (IL-1, IL-12, IFN-y), envolvido 
na imunidade celular. 
→ TH2: ameaças parasitárias, citocinas anti-inflamatórias (IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13), envolvido na 
imunidade humoral. 
→ A resposta alérgica é desencadeada pelo desiquilíbrio entre a relação TH1/TH2. 
→ Células Treg: protegem o indivíduo contra os efeitos da inflamação. (Indivíduos alérgicos 
possuem disfunção nesse processo) 
Desenvolvimento do Sistema Imune 
Durante o período pós-natal, ocorre o desenvolvimento da resposta TH1 pelo estímulo microbiano, 
visando equilibrar a relação TH1/TH2 e assim evitar uma resposta alérgica. 
Como o TH1 é estimulado por bactérias, o contato dos neonatos com esses microorganismos é 
importante para estabelecer o equilíbrio. A falta dessa estimulação leva a uma resposta TH 
inapropriada (aumento de TH2) ou desregulada (ausência de Treg). 
A supressão de doenças infecciosas na infância, inclusive pela vacinação, poderia induzir o 
desenvolvimento posterior de doenças crônicas atópicas.