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Tratamento de infecções virais - Farmacologia

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Farmacologia – Tratamento medicamentoso 
1 Ana Luiza Azevedo de Paula Farmacologia 
 FARMACOLOGIA 
CASO 02- TRATAMENTO DE 
INFECÇÕES VIRAIS 
VÍRUS DA VARICELA ZOSTER (VZV) 
 
O herpesvírus humano-3 (HHV-3), também 
conhecido como vírus da varicela-zoster (VVZ) 
da subfamília Alphaherpesvirinae, gênero 
Varicellovirus, apresenta como principal 
característica a capacidade de estabelecer 
latência. A partícula do VVZ possui genoma 
linear de DNA dupla fita que está contido em um 
nucleocapsídio. Assim como outros herpesvírus, 
o VVZ tem regiões únicas longas e curtas, uma 
região de repetição terminal (TR) e outra 
invertida (IR), dentro das quais se encontram os 
genes duplicados, além das regiões internas de 
repetições R1 a R5. 
O VVZ pode causar varicela (catapora) durante 
a infecção primária, estabelecendo 
posteriormente uma infecção latente. Em 
diversas situações em que ocorre um declínio da 
imunidade celular específica contra o VVZ pode 
ocorrer reativação da replicação viral, com 
possibilidade de manifestação clínica por meio 
do herpes-zoster3. 
• Vírus de DNA 
• Mecanismo de replicação 
• Enzimas específicas 
• Desenvolvimento de fármacos seguros 
 
MANIFESTAÇÃO CLÍNICA 
As manifestações clínicas ocorrem em duas 
fases: 
Período prodrômico – Tem início com febre 
baixa, cefaléia, anorexia e vômito, podendo durar 
de horas até três dias. Na infância, esses 
pródromos não costumam ocorrer, sendo o 
exantema o primeiro sinal da doença. Em 
crianças imunocompetentes a varicela é 
geralmente benigna, com início repentino, 
apresentando febre moderada de 2 a 3 dias, 
sintomas generalizados inespecíficos e uma 
erupção cutânea pápulo-vesicular que se inicia 
na face, couro cabeludo ou tronco (distribuição 
centrípeta). 
Período exantemático – As lesões 
comumente aparecem em surtos sucessivos de 
máculas que evoluem para pápulas, vesículas, 
pústulas e crostas. Tendem a surgir mais nas 
partes cobertas do corpo, podendo aparecer no 
couro cabeludo, na parte superior das axilas e 
nas membranas mucosas da boca e vias 
aéreas superiores. 
 
A varicela está associada à síndrome de Reye, 
que ocorre especialmente em crianças e 
adolescentes que fazem uso do ácido 
acetilsalicílico durante a fase aguda e 
caracteriza-se por um quadro de vômitos após o 
pródromo viral, seguido de irritabilidade, 
inquietude e diminuição progressiva do nível da 
consciência, com edema cerebral progressivo. A 
síndrome de Reye é o resultado de um 
comprometimento hepático agudo, seguido de 
comprometimento cerebral. Portanto, está 
contra-indicado o uso de ácido acetilsalicílico por 
pacientes com varicela. 
Ana Luiza Azevedo de Paula Medicina 
2 Farmacologia – Tratamento de infecções virais 
 
CICLO DE VIDA VIRAL 
A infecção se inicia com a adsorção do vírus à 
célula hospedeira, através da interação das 
glicoproteínas gB e gC virais com regiões ricas 
em glicosaminoglicanas do heparam sulfato 
celular. A glicoproteína D viral, também interage 
com receptores celulares para mediar a entrada 
do vírus: HVEM (Herpesvirus entry mediator – 
membro da família de receptores de TNF), 
nectina-1 (membro da superfamília das 
imunoglobulinas) ou heparam sulfato 3-O-
sulfatado podem ser utilizados, sendo provável 
que o receptor alvo varie conforme o tipo celular 
a ser infectado. 
Em seguida, ocorre a fusão do envelope viral 
com a membrana plasmática da célula 
hospedeira, passo mediado pelas glicoproteínas 
gB, gH e gL em interação com gD. 
A fusão do envelope com membranas 
endocíticas resulta em infecção não produtiva. 
Dentro da célula, os capsídeos são 
transportados aos poros nucleares e entram no 
núcleo.O genoma é liberado no nucleoplasma. 
A fusão simultaneamente libera duas proteínas 
no citoplasma. Uma delas, VHS, promove o "shut 
off" da síntese de proteínas celulares. A outra, α-
TIF (fator alfa de iniciação de tradução), 
determina o início da tradução dos genes "early", 
ou primários. Cinco mRNA são transcritos, 
transportados ao citoplasma e traduzidos. As 
proteínas resultantes são transportadas ao 
núcleo. 
Novo ciclo de transcrição leva à síntese de 
proteínas "β". A cromatina é degradada e 
colocada junto à membrana nuclear; os 
nucléolos são desagregados. Genes "γ" ou 
tardios ("late"), sintetizam as proteínas finais, 
constituintes do vírion. 
O DNA viral é replicado por um mecanismo de 
círculo rolante, gerando novos genomas 
completos. O genoma é empacotado em novos 
capsídeos. Estes se ligam a sítios próximos a 
membrana onde foram inseridas proteínas do 
envelope, e são envelopadas. O envelopamento 
é aparentemente completado no citoplasma. 
Membranas da célula apresentam glicoproteínas 
virais. Vírions liberados aparentemente via Golgi 
para o exterior. 
A patogênese em humanos depende do contato 
pessoal íntimo de um indivíduo susceptível com 
alguém que esteja eliminando o vírus. 
Após a infecção primária, geralmente na 
mucosa oral, ocorre a primeira multiplicação do 
vírus nesse local e posterior infecção das 
terminações nervosas deste tecido, sendo o 
vírus transportado para os gânglios nervosos, 
através de fluxo axonal retrógado. 
O gânglio trigêmeo torna-se colonizado e passa 
a abrigar o DNA do vírus latente. A infecção 
sistêmica é rara. Este evento, apesar de 
incomum, pode ocorrer principalmente em 
infecções neonatais e em pacientes 
imunodeprimidos. 
Recorrências ocorrem quando o vírus latente é 
reativado, sendo transportado, mais comumente, 
por fluxo axonal anterógrado até a região da 
infecção primária. Em alguns casos, 
principalmente em pacientes imunossuprimidos, 
o HSV-1 pode ser reativado e direcionar-se ao 
sistema nervoso central causando assim um 
quadro de encefalite. A reativação está 
normalmente associada a fatores como estress, 
exposição à radiação ultravioleta e 
imunossupressão. 
Ana Luiza Azevedo de Paula Medicina 
3 Farmacologia – Tratamento de infecções virais 
 
TRATAMENTO 
ANÁLOGOS NUCLEOSÍDIOS E 
NUCLEOTÍDIOS ANTI-HERPESVÍRUS 
Muitas drogas antivirais são nucleosídeos 
sintéticos que interferem de alguma maneira com 
a síntese de DNA ou RNA. 
Eles são fármacos de alta seletividade e alto 
índice terapêutico, ou seja, o mecanismo de 
ação dele é altamente específico contra o alvo 
farmacológico do vírus. 
Os efeitos adversos estão associados ao fato de 
o fármaco inibir alguma enzima do hospedeiro ou 
alguma enzima que ele não poderia inibir e isso 
acaba gerando um efeito tóxico. Por isso a 
importância da alta seletividade com a proteína 
do vírus, para não inibir o que não é desejado. 
Por exemplo, alguns antibióticos que inibem a 
síntese proteica e interagem com o ribossomo 
são as classes de antibióticos mais tóxicas 
porque atuam nos ribossomos do hospedeiro 
também. 
Em A temos os nucleotídeos nativos que a gente 
produz (adenina, guanina, citosina, timina, 
uracila). Então essa região sombreada que está 
em cinza e azul, principalmente é similar à 
produzida no aciclovir, só que o resto da 
molécula não se parece. 
Isso mostra que o fato de um fármaco se parecer 
com as estruturas naturais faz com que a gente 
consiga enganar as enzimas virais e inibi-las. 
ACICLOVIR 
O aciclovir é um antiviral de ação sistêmica e 
tópica. Sua ação antiviral é especialmente 
dirigida para o vírus herpes. Penetrando na 
estrutura viral o aciclovir é potente inibidor da 
DNA-polimerase viral, bloqueando a reprodução 
do vírus. É convertido em aciclovir monofosfato 
ativo dentro da célula pela timidinoquinase viral. 
Depois é convertido em aciclovir di e trifosfato 
pela enzima celular guanosina-monofosfato-
quinase (GMK). A partir daí o aciclovir trifosfato 
é inserido à cadeia de DNA viral durante a 
síntese de DNA pela DNA polimerase viral. 
Como o