Tratamento de infecções virais - Farmacologia

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Farmacologia – Tratamento medicamentoso 
1 Ana Luiza Azevedo de Paula Farmacologia 
 FARMACOLOGIA 
CASO 02- TRATAMENTO DE 
INFECÇÕES VIRAIS 
VÍRUS DA VARICELA ZOSTER (VZV) 
 
O herpesvírus humano-3 (HHV-3), também 
conhecido como vírus da varicela-zoster (VVZ) 
da subfamília Alphaherpesvirinae, gênero 
Varicellovirus, apresenta como principal 
característica a capacidade de estabelecer 
latência. A partícula do VVZ possui genoma 
linear de DNA dupla fita que está contido em um 
nucleocapsídio. Assim como outros herpesvírus, 
o VVZ tem regiões únicas longas e curtas, uma 
região de repetição terminal (TR) e outra 
invertida (IR), dentro das quais se encontram os 
genes duplicados, além das regiões internas de 
repetições R1 a R5. 
O VVZ pode causar varicela (catapora) durante 
a infecção primária, estabelecendo 
posteriormente uma infecção latente. Em 
diversas situações em que ocorre um declínio da 
imunidade celular específica contra o VVZ pode 
ocorrer reativação da replicação viral, com 
possibilidade de manifestação clínica por meio 
do herpes-zoster3. 
• Vírus de DNA 
• Mecanismo de replicação 
• Enzimas específicas 
• Desenvolvimento de fármacos seguros 
 
MANIFESTAÇÃO CLÍNICA 
As manifestações clínicas ocorrem em duas 
fases: 
Período prodrômico – Tem início com febre 
baixa, cefaléia, anorexia e vômito, podendo durar 
de horas até três dias. Na infância, esses 
pródromos não costumam ocorrer, sendo o 
exantema o primeiro sinal da doença. Em 
crianças imunocompetentes a varicela é 
geralmente benigna, com início repentino, 
apresentando febre moderada de 2 a 3 dias, 
sintomas generalizados inespecíficos e uma 
erupção cutânea pápulo-vesicular que se inicia 
na face, couro cabeludo ou tronco (distribuição 
centrípeta). 
Período exantemático – As lesões 
comumente aparecem em surtos sucessivos de 
máculas que evoluem para pápulas, vesículas, 
pústulas e crostas. Tendem a surgir mais nas 
partes cobertas do corpo, podendo aparecer no 
couro cabeludo, na parte superior das axilas e 
nas membranas mucosas da boca e vias 
aéreas superiores. 
 
A varicela está associada à síndrome de Reye, 
que ocorre especialmente em crianças e 
adolescentes que fazem uso do ácido 
acetilsalicílico durante a fase aguda e 
caracteriza-se por um quadro de vômitos após o 
pródromo viral, seguido de irritabilidade, 
inquietude e diminuição progressiva do nível da 
consciência, com edema cerebral progressivo. A 
síndrome de Reye é o resultado de um 
comprometimento hepático agudo, seguido de 
comprometimento cerebral. Portanto, está 
contra-indicado o uso de ácido acetilsalicílico por 
pacientes com varicela. 
Ana Luiza Azevedo de Paula Medicina 
2 Farmacologia – Tratamento de infecções virais 
 
CICLO DE VIDA VIRAL 
A infecção se inicia com a adsorção do vírus à 
célula hospedeira, através da interação das 
glicoproteínas gB e gC virais com regiões ricas 
em glicosaminoglicanas do heparam sulfato 
celular. A glicoproteína D viral, também interage 
com receptores celulares para mediar a entrada 
do vírus: HVEM (Herpesvirus entry mediator – 
membro da família de receptores de TNF), 
nectina-1 (membro da superfamília das 
imunoglobulinas) ou heparam sulfato 3-O-
sulfatado podem ser utilizados, sendo provável 
que o receptor alvo varie conforme o tipo celular 
a ser infectado. 
Em seguida, ocorre a fusão do envelope viral 
com a membrana plasmática da célula 
hospedeira, passo mediado pelas glicoproteínas 
gB, gH e gL em interação com gD. 
A fusão do envelope com membranas 
endocíticas resulta em infecção não produtiva. 
Dentro da célula, os capsídeos são 
transportados aos poros nucleares e entram no 
núcleo.O genoma é liberado no nucleoplasma. 
A fusão simultaneamente libera duas proteínas 
no citoplasma. Uma delas, VHS, promove o "shut 
off" da síntese de proteínas celulares. A outra, α-
TIF (fator alfa de iniciação de tradução), 
determina o início da tradução dos genes "early", 
ou primários. Cinco mRNA são transcritos, 
transportados ao citoplasma e traduzidos. As 
proteínas resultantes são transportadas ao 
núcleo. 
Novo ciclo de transcrição leva à síntese de 
proteínas "β". A cromatina é degradada e 
colocada junto à membrana nuclear; os 
nucléolos são desagregados. Genes "γ" ou 
tardios ("late"), sintetizam as proteínas finais, 
constituintes do vírion. 
O DNA viral é replicado por um mecanismo de 
círculo rolante, gerando novos genomas 
completos. O genoma é empacotado em novos 
capsídeos. Estes se ligam a sítios próximos a 
membrana onde foram inseridas proteínas do 
envelope, e são envelopadas. O envelopamento 
é aparentemente completado no citoplasma. 
Membranas da célula apresentam glicoproteínas 
virais. Vírions liberados aparentemente via Golgi 
para o exterior. 
A patogênese em humanos depende do contato 
pessoal íntimo de um indivíduo susceptível com 
alguém que esteja eliminando o vírus. 
Após a infecção primária, geralmente na 
mucosa oral, ocorre a primeira multiplicação do 
vírus nesse local e posterior infecção das 
terminações nervosas deste tecido, sendo o 
vírus transportado para os gânglios nervosos, 
através de fluxo axonal retrógado. 
O gânglio trigêmeo torna-se colonizado e passa 
a abrigar o DNA do vírus latente. A infecção 
sistêmica é rara. Este evento, apesar de 
incomum, pode ocorrer principalmente em 
infecções neonatais e em pacientes 
imunodeprimidos. 
Recorrências ocorrem quando o vírus latente é 
reativado, sendo transportado, mais comumente, 
por fluxo axonal anterógrado até a região da 
infecção primária. Em alguns casos, 
principalmente em pacientes imunossuprimidos, 
o HSV-1 pode ser reativado e direcionar-se ao 
sistema nervoso central causando assim um 
quadro de encefalite. A reativação está 
normalmente associada a fatores como estress, 
exposição à radiação ultravioleta e 
imunossupressão. 
Ana Luiza Azevedo de Paula Medicina 
3 Farmacologia – Tratamento de infecções virais 
 
TRATAMENTO 
ANÁLOGOS NUCLEOSÍDIOS E 
NUCLEOTÍDIOS ANTI-HERPESVÍRUS 
Muitas drogas antivirais são nucleosídeos 
sintéticos que interferem de alguma maneira com 
a síntese de DNA ou RNA. 
Eles são fármacos de alta seletividade e alto 
índice terapêutico, ou seja, o mecanismo de 
ação dele é altamente específico contra o alvo 
farmacológico do vírus. 
Os efeitos adversos estão associados ao fato de 
o fármaco inibir alguma enzima do hospedeiro ou 
alguma enzima que ele não poderia inibir e isso 
acaba gerando um efeito tóxico. Por isso a 
importância da alta seletividade com a proteína 
do vírus, para não inibir o que não é desejado. 
Por exemplo, alguns antibióticos que inibem a 
síntese proteica e interagem com o ribossomo 
são as classes de antibióticos mais tóxicas 
porque atuam nos ribossomos do hospedeiro 
também. 
Em A temos os nucleotídeos nativos que a gente 
produz (adenina, guanina, citosina, timina, 
uracila). Então essa região sombreada que está 
em cinza e azul, principalmente é similar à 
produzida no aciclovir, só que o resto da 
molécula não se parece. 
Isso mostra que o fato de um fármaco se parecer 
com as estruturas naturais faz com que a gente 
consiga enganar as enzimas virais e inibi-las. 
ACICLOVIR 
O aciclovir é um antiviral de ação sistêmica e 
tópica. Sua ação antiviral é especialmente 
dirigida para o vírus herpes. Penetrando na 
estrutura viral o aciclovir é potente inibidor da 
DNA-polimerase viral, bloqueando a reprodução 
do vírus. É convertido em aciclovir monofosfato 
ativo dentro da célula pela timidinoquinase viral. 
Depois é convertido em aciclovir di e trifosfato 
pela enzima celular guanosina-monofosfato-
quinase (GMK). A partir daí o aciclovir trifosfato 
é inserido à cadeia de DNA viral durante a 
síntese de DNA pela DNA polimerase viral. 
Como oaciclovir não tem a terminação OH 
em C-3’, determina o fim da elongação da 
cadeia de DNA. 
Distribui-se amplamente pelo organismo. É 
eliminado essencialmente por via renal, de modo 
que a dosagem deve ser ajustada em 
conformidade com a função dos rins. É utilizado 
por via oral, tópica, oftálmica e intravenosa. 
 � Análogo cíclico do nucleosídeo guanina 
� O aspecto viral útil do aciclovir limita-se aos 
herpesvírus 
� Mecanismos de resistência: ausência ou 
produção parcial de timidinoquinase viral; 
alteração da especificidade da timidinoquinase; 
alteração da DNA polimerase viral. 
 � Tem toxicidade seletiva (inibição da 
replicação viral sem danificar as células) . 
Ana Luiza Azevedo de Paula Medicina 
4 Farmacologia – Tratamento de infecções virais 
 
 HISTAMINA 
A histamina é sintetizada e liberada por 
diferentes células humanas, especialmente 
basófilos, mastócitos, plaquetas, neurônios 
histaminérgicos, linfócitos e células 
enterocromafínicas, sendo estocada em 
vesículas ou grânulos liberados sob estimulação. 
Exerce um efeito vasodilatador 
predominantemente sobre os vasos sanguíneos 
finos, resultando aumento da permeabilidade 
vascular, em rubor, queda da resistência 
periférica total e redução da pressão sanguínea. 
Os efeitos da histamina são mediados pela sua 
ligação com quatro subtipos de receptores: 
receptor de histamina (HR)1, HR2, HR3 e HR4. 
Todos esses receptores pertencem à família dos 
receptores acoplados à proteína G (G protein-
coupled receptors, GPCRs). 
O receptor H1 (HR1) é codificado no 
cromossomo humano 3, sendo o responsável 
por muitos sintomas das doenças alérgicas, tais 
como o prurido, a rinorreia, o broncoespasmo e 
a contração da musculatura lisa intestinal. 
 A ativação do HR1 estimula as vias 
sinalizadoras do fosfolípide inositol, culminando 
na formação do inositol-1,4,5-trifosfato (InsP3) e 
do diacilglicerol (DAG), levando ao aumento do 
cálcio intracelular.Além disso, o HR1, quando 
estimulado, pode ativar outras vias de 
sinalização intracelular, tais como a via da 
fosfolipase D e a da fosfolipase A.4 
Recentemente demonstrou-se também que o 
estímulo do HR1 pode levar a ativação do fator 
de transcrição nuclear NFκB, estando ambos 
envolvidos nas doenças alérgicas. 
• Importante mediador das reações 
alérgicas; 
• Tem função relevante na secreção de 
ácido gástrico; 
• Atua como neurotransmissor e 
neuromodulador; 
 
Então quando o paciente entra em contato com 
o alérgeno, vai degranular os mastócitos e aí vai 
ter a liberação de histamina. Nesse caso a 
histamina é do tipo 1, liga no receptor de 
histamina do tipo 1 e acontece essas 
manifestações de alergia: vasodilatação local e 
extravasamento de plasma contendo 
mediadores da inflamação aguda. 
 
Ana Luiza Azevedo de Paula Medicina 
5 Farmacologia – Tratamento de infecções virais 
 
 
EFEITO DA HISTAMINA SOBRE OS 
TECIDOS 
 
• Sistema nervoso — A histamina é um 
poderoso estimulante das terminações nervosas 
sensitivas, sobretudo das que medeiam a dor e 
o prurido; 
• Sistema cardiovascular — Nos seres 
humanos, a injeção ou a infusão de histamina 
provoca uma redução da pressão arterial 
sistólica e diastólica e aumento da frequência 
cardíaca; 
• Tecido secretor — Sabe-se, há muito tempo, 
que a histamina é um poderoso estimulante da 
secreção gástrica de ácido e, em menor grau, da 
produção gástrica de pepsina e de fator 
intrínseco. É mediada por receptores H2. 
• Músculo liso bronquiolar — Tanto nos seres 
humanos quanto em cobaias, a histamina 
provoca broncoconstrição mediada por 
receptores H1; 
• Outros órgãos musculares lisos — Nos seres 
humanos, a histamina geralmente possui efeitos 
insignificantes sobre o músculo liso do olho e do 
trato geniturinário. Entretanto, mulheres grávidas 
que sofrem reações anafiláticas podem abortar 
em consequência das contrações induzidas pela 
histamina; 
 A “tríplice resposta” 
A injeção intradérmica de histamina provoca uma 
resposta característica de mancha vermelha, 
edema e rubor; Envolve três tipos distintos de 
células: 
 • músculo liso na micro circulação; 
• endotélio capilar ou vênula; 
• terminações nervosas sensitivas. 
ANTAGONISTAS DA HISTAMINA 
• Antagonistas fisiológicos --> particularmente 
a epinefrina (adrenalina), exercem ações sobre o 
músculo liso opostas às da histamina, porém 
atuam em diferentes receptores. 
• Inibidores da liberação --> reduzem a 
desgranulação dos mastócitos desencadeada 
imunologicamente pela interação antígeno-IgE. 
O cromoglicato dissódico, utilizado para o 
tratamento de asma, exerce bem este efeito; 
• Antagonistas dos receptores histamínicos -
-> constituem uma terceira abordagem para a 
redução das respostas mediadas pela histamina. 
“ Antagonista” de receptor H1 
• Agentes de 1a (mais sedativos) e 2a geração 
(menos sedativos); 
 • São agonistas inversos dos receptores H1 
ANTI-HISTAMÍNICO 
As drogas com ação anti-histamínica estão entre 
as medicações mais comumente prescritas na 
prática dermatológica diária, tanto em adultos 
como em crianças. 
 
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6 Farmacologia – Tratamento de infecções virais 
 
ANTI-H1 DE PRIMEIRA GERAÇÃO OU 
CLÁSSICOS 
 
São drogas lipofílicas e classificadas em 
diferentes grupos de acordo com sua estrutura 
química (Quadro 3).26 Todos eles são 
metabolizados pelo CYP no fígado e não servem 
como substrato da gP.23,27,28 Embora nem 
todas as vias metabólicas sejam completamente 
conhecidas, a maioria dos anti-H1 clássicos são 
metabolizados pelo CYP2D6, e alguns também 
pelo CYP3A4. 
Além disso, os anti-H1 clássicos apresentam 
diversos efeitos adversos em decorrência das 
suas ações nos receptores muscarínicos (ação 
anticolinérgica), serotoninérgicos, adrenérgicos, 
entre outros. 
 
Os anti-H1 de primeira geração são rapidamente 
absorvidos e metabolizados, o que significa que 
eles devem ser administrados três a quatro 
vezes ao dia.Devido a sua estrutura molecular 
lipofílica, cruzam mais facilmente a BHL, além de 
não se comportarem como substrato da 
glicoproteína P no endotélio dos vasos da 
barreira hematoliquórica, ligando-se assim aos 
receptores H1 cerebrais e originando seu 
principal efeito adverso: a sedação. 
 
ANTI-H1 DE SEGUNDA GERAÇÃO 
 
São substâncias desenvolvidas nos últimos 25 
anos, algumas derivadas dos anti-H1 de primeira 
geração, porém oferecendo maiores vantagens 
em relação aos compostos de primeira geração, 
em decorrência de apresentarem menores 
efeitos anticolinérgicos ou sedativos.Entretanto, 
não são livres de efeitos adversos, e alguns 
interagem com outras drogas e substâncias.23 
De forma geral, podemos afirmar que a segunda 
geração dos anti-H1 atua como substrato da 
gP.Devido também a esse fato, os anti-H1 de 
segunda geração apresentam muito menos 
efeitos sedativos que os de primeira geração, 
uma vez que são retirados do SNC pela gP. Por 
sua vez, alguns anti-H1 de segunda geração 
sofrem uma metabolização inicial relevante no 
fígado ou no intestino, mediada pelo CYP. 
A segunda geração de anti-histamínicos difere 
da primeira geração devido a sua elevada 
especificidade e afinidade pelos receptores H1 
periféricos e devido a seu menor efeito no 
sistema nervoso central, tendo como resultado 
menores efeitos sedativos. 
Embora a eficácia dos diferentes anti-
histamínicos H1 (anti-H1) no tratamento de 
doentes alérgicos seja similar, mesmo quando se 
Ana Luiza Azevedo de Paula Medicina 
7 Farmacologia – Tratamento de infecções virais 
 
comparam anti-H1 de primeira e de segunda 
geração, eles são muito diferentes em termos deestrutura química, farmacologia e propriedades 
tóxicas. Consequentemente o conhecimento de 
suas características farmacocinéticas e 
farmacodinâmicas é importante para a melhor 
prática médica, especialmente em gestantes, 
crianças, idosos e doentes com comorbidades. 
 
Fontes: 
Transcrição com base no slide da aula e 
complementação por transcrição de Lisandra Batista 
http://scielo.iec.gov.br/scielo.php?script=sci_arttext&
pid=S2176-62232016000300031 
http://www.cpqrr.fiocruz.br/texto-completo/T_39.pdf