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Farmacologia – Tratamento medicamentoso 1 Ana Luiza Azevedo de Paula Farmacologia FARMACOLOGIA CASO 02- TRATAMENTO DE INFECÇÕES VIRAIS VÍRUS DA VARICELA ZOSTER (VZV) O herpesvírus humano-3 (HHV-3), também conhecido como vírus da varicela-zoster (VVZ) da subfamília Alphaherpesvirinae, gênero Varicellovirus, apresenta como principal característica a capacidade de estabelecer latência. A partícula do VVZ possui genoma linear de DNA dupla fita que está contido em um nucleocapsídio. Assim como outros herpesvírus, o VVZ tem regiões únicas longas e curtas, uma região de repetição terminal (TR) e outra invertida (IR), dentro das quais se encontram os genes duplicados, além das regiões internas de repetições R1 a R5. O VVZ pode causar varicela (catapora) durante a infecção primária, estabelecendo posteriormente uma infecção latente. Em diversas situações em que ocorre um declínio da imunidade celular específica contra o VVZ pode ocorrer reativação da replicação viral, com possibilidade de manifestação clínica por meio do herpes-zoster3. • Vírus de DNA • Mecanismo de replicação • Enzimas específicas • Desenvolvimento de fármacos seguros MANIFESTAÇÃO CLÍNICA As manifestações clínicas ocorrem em duas fases: Período prodrômico – Tem início com febre baixa, cefaléia, anorexia e vômito, podendo durar de horas até três dias. Na infância, esses pródromos não costumam ocorrer, sendo o exantema o primeiro sinal da doença. Em crianças imunocompetentes a varicela é geralmente benigna, com início repentino, apresentando febre moderada de 2 a 3 dias, sintomas generalizados inespecíficos e uma erupção cutânea pápulo-vesicular que se inicia na face, couro cabeludo ou tronco (distribuição centrípeta). Período exantemático – As lesões comumente aparecem em surtos sucessivos de máculas que evoluem para pápulas, vesículas, pústulas e crostas. Tendem a surgir mais nas partes cobertas do corpo, podendo aparecer no couro cabeludo, na parte superior das axilas e nas membranas mucosas da boca e vias aéreas superiores. A varicela está associada à síndrome de Reye, que ocorre especialmente em crianças e adolescentes que fazem uso do ácido acetilsalicílico durante a fase aguda e caracteriza-se por um quadro de vômitos após o pródromo viral, seguido de irritabilidade, inquietude e diminuição progressiva do nível da consciência, com edema cerebral progressivo. A síndrome de Reye é o resultado de um comprometimento hepático agudo, seguido de comprometimento cerebral. Portanto, está contra-indicado o uso de ácido acetilsalicílico por pacientes com varicela. Ana Luiza Azevedo de Paula Medicina 2 Farmacologia – Tratamento de infecções virais CICLO DE VIDA VIRAL A infecção se inicia com a adsorção do vírus à célula hospedeira, através da interação das glicoproteínas gB e gC virais com regiões ricas em glicosaminoglicanas do heparam sulfato celular. A glicoproteína D viral, também interage com receptores celulares para mediar a entrada do vírus: HVEM (Herpesvirus entry mediator – membro da família de receptores de TNF), nectina-1 (membro da superfamília das imunoglobulinas) ou heparam sulfato 3-O- sulfatado podem ser utilizados, sendo provável que o receptor alvo varie conforme o tipo celular a ser infectado. Em seguida, ocorre a fusão do envelope viral com a membrana plasmática da célula hospedeira, passo mediado pelas glicoproteínas gB, gH e gL em interação com gD. A fusão do envelope com membranas endocíticas resulta em infecção não produtiva. Dentro da célula, os capsídeos são transportados aos poros nucleares e entram no núcleo.O genoma é liberado no nucleoplasma. A fusão simultaneamente libera duas proteínas no citoplasma. Uma delas, VHS, promove o "shut off" da síntese de proteínas celulares. A outra, α- TIF (fator alfa de iniciação de tradução), determina o início da tradução dos genes "early", ou primários. Cinco mRNA são transcritos, transportados ao citoplasma e traduzidos. As proteínas resultantes são transportadas ao núcleo. Novo ciclo de transcrição leva à síntese de proteínas "β". A cromatina é degradada e colocada junto à membrana nuclear; os nucléolos são desagregados. Genes "γ" ou tardios ("late"), sintetizam as proteínas finais, constituintes do vírion. O DNA viral é replicado por um mecanismo de círculo rolante, gerando novos genomas completos. O genoma é empacotado em novos capsídeos. Estes se ligam a sítios próximos a membrana onde foram inseridas proteínas do envelope, e são envelopadas. O envelopamento é aparentemente completado no citoplasma. Membranas da célula apresentam glicoproteínas virais. Vírions liberados aparentemente via Golgi para o exterior. A patogênese em humanos depende do contato pessoal íntimo de um indivíduo susceptível com alguém que esteja eliminando o vírus. Após a infecção primária, geralmente na mucosa oral, ocorre a primeira multiplicação do vírus nesse local e posterior infecção das terminações nervosas deste tecido, sendo o vírus transportado para os gânglios nervosos, através de fluxo axonal retrógado. O gânglio trigêmeo torna-se colonizado e passa a abrigar o DNA do vírus latente. A infecção sistêmica é rara. Este evento, apesar de incomum, pode ocorrer principalmente em infecções neonatais e em pacientes imunodeprimidos. Recorrências ocorrem quando o vírus latente é reativado, sendo transportado, mais comumente, por fluxo axonal anterógrado até a região da infecção primária. Em alguns casos, principalmente em pacientes imunossuprimidos, o HSV-1 pode ser reativado e direcionar-se ao sistema nervoso central causando assim um quadro de encefalite. A reativação está normalmente associada a fatores como estress, exposição à radiação ultravioleta e imunossupressão. Ana Luiza Azevedo de Paula Medicina 3 Farmacologia – Tratamento de infecções virais TRATAMENTO ANÁLOGOS NUCLEOSÍDIOS E NUCLEOTÍDIOS ANTI-HERPESVÍRUS Muitas drogas antivirais são nucleosídeos sintéticos que interferem de alguma maneira com a síntese de DNA ou RNA. Eles são fármacos de alta seletividade e alto índice terapêutico, ou seja, o mecanismo de ação dele é altamente específico contra o alvo farmacológico do vírus. Os efeitos adversos estão associados ao fato de o fármaco inibir alguma enzima do hospedeiro ou alguma enzima que ele não poderia inibir e isso acaba gerando um efeito tóxico. Por isso a importância da alta seletividade com a proteína do vírus, para não inibir o que não é desejado. Por exemplo, alguns antibióticos que inibem a síntese proteica e interagem com o ribossomo são as classes de antibióticos mais tóxicas porque atuam nos ribossomos do hospedeiro também. Em A temos os nucleotídeos nativos que a gente produz (adenina, guanina, citosina, timina, uracila). Então essa região sombreada que está em cinza e azul, principalmente é similar à produzida no aciclovir, só que o resto da molécula não se parece. Isso mostra que o fato de um fármaco se parecer com as estruturas naturais faz com que a gente consiga enganar as enzimas virais e inibi-las. ACICLOVIR O aciclovir é um antiviral de ação sistêmica e tópica. Sua ação antiviral é especialmente dirigida para o vírus herpes. Penetrando na estrutura viral o aciclovir é potente inibidor da DNA-polimerase viral, bloqueando a reprodução do vírus. É convertido em aciclovir monofosfato ativo dentro da célula pela timidinoquinase viral. Depois é convertido em aciclovir di e trifosfato pela enzima celular guanosina-monofosfato- quinase (GMK). A partir daí o aciclovir trifosfato é inserido à cadeia de DNA viral durante a síntese de DNA pela DNA polimerase viral. Como oaciclovir não tem a terminação OH em C-3’, determina o fim da elongação da cadeia de DNA. Distribui-se amplamente pelo organismo. É eliminado essencialmente por via renal, de modo que a dosagem deve ser ajustada em conformidade com a função dos rins. É utilizado por via oral, tópica, oftálmica e intravenosa. � Análogo cíclico do nucleosídeo guanina � O aspecto viral útil do aciclovir limita-se aos herpesvírus � Mecanismos de resistência: ausência ou produção parcial de timidinoquinase viral; alteração da especificidade da timidinoquinase; alteração da DNA polimerase viral. � Tem toxicidade seletiva (inibição da replicação viral sem danificar as células) . Ana Luiza Azevedo de Paula Medicina 4 Farmacologia – Tratamento de infecções virais HISTAMINA A histamina é sintetizada e liberada por diferentes células humanas, especialmente basófilos, mastócitos, plaquetas, neurônios histaminérgicos, linfócitos e células enterocromafínicas, sendo estocada em vesículas ou grânulos liberados sob estimulação. Exerce um efeito vasodilatador predominantemente sobre os vasos sanguíneos finos, resultando aumento da permeabilidade vascular, em rubor, queda da resistência periférica total e redução da pressão sanguínea. Os efeitos da histamina são mediados pela sua ligação com quatro subtipos de receptores: receptor de histamina (HR)1, HR2, HR3 e HR4. Todos esses receptores pertencem à família dos receptores acoplados à proteína G (G protein- coupled receptors, GPCRs). O receptor H1 (HR1) é codificado no cromossomo humano 3, sendo o responsável por muitos sintomas das doenças alérgicas, tais como o prurido, a rinorreia, o broncoespasmo e a contração da musculatura lisa intestinal. A ativação do HR1 estimula as vias sinalizadoras do fosfolípide inositol, culminando na formação do inositol-1,4,5-trifosfato (InsP3) e do diacilglicerol (DAG), levando ao aumento do cálcio intracelular.Além disso, o HR1, quando estimulado, pode ativar outras vias de sinalização intracelular, tais como a via da fosfolipase D e a da fosfolipase A.4 Recentemente demonstrou-se também que o estímulo do HR1 pode levar a ativação do fator de transcrição nuclear NFκB, estando ambos envolvidos nas doenças alérgicas. • Importante mediador das reações alérgicas; • Tem função relevante na secreção de ácido gástrico; • Atua como neurotransmissor e neuromodulador; Então quando o paciente entra em contato com o alérgeno, vai degranular os mastócitos e aí vai ter a liberação de histamina. Nesse caso a histamina é do tipo 1, liga no receptor de histamina do tipo 1 e acontece essas manifestações de alergia: vasodilatação local e extravasamento de plasma contendo mediadores da inflamação aguda. Ana Luiza Azevedo de Paula Medicina 5 Farmacologia – Tratamento de infecções virais EFEITO DA HISTAMINA SOBRE OS TECIDOS • Sistema nervoso — A histamina é um poderoso estimulante das terminações nervosas sensitivas, sobretudo das que medeiam a dor e o prurido; • Sistema cardiovascular — Nos seres humanos, a injeção ou a infusão de histamina provoca uma redução da pressão arterial sistólica e diastólica e aumento da frequência cardíaca; • Tecido secretor — Sabe-se, há muito tempo, que a histamina é um poderoso estimulante da secreção gástrica de ácido e, em menor grau, da produção gástrica de pepsina e de fator intrínseco. É mediada por receptores H2. • Músculo liso bronquiolar — Tanto nos seres humanos quanto em cobaias, a histamina provoca broncoconstrição mediada por receptores H1; • Outros órgãos musculares lisos — Nos seres humanos, a histamina geralmente possui efeitos insignificantes sobre o músculo liso do olho e do trato geniturinário. Entretanto, mulheres grávidas que sofrem reações anafiláticas podem abortar em consequência das contrações induzidas pela histamina; A “tríplice resposta” A injeção intradérmica de histamina provoca uma resposta característica de mancha vermelha, edema e rubor; Envolve três tipos distintos de células: • músculo liso na micro circulação; • endotélio capilar ou vênula; • terminações nervosas sensitivas. ANTAGONISTAS DA HISTAMINA • Antagonistas fisiológicos --> particularmente a epinefrina (adrenalina), exercem ações sobre o músculo liso opostas às da histamina, porém atuam em diferentes receptores. • Inibidores da liberação --> reduzem a desgranulação dos mastócitos desencadeada imunologicamente pela interação antígeno-IgE. O cromoglicato dissódico, utilizado para o tratamento de asma, exerce bem este efeito; • Antagonistas dos receptores histamínicos - -> constituem uma terceira abordagem para a redução das respostas mediadas pela histamina. “ Antagonista” de receptor H1 • Agentes de 1a (mais sedativos) e 2a geração (menos sedativos); • São agonistas inversos dos receptores H1 ANTI-HISTAMÍNICO As drogas com ação anti-histamínica estão entre as medicações mais comumente prescritas na prática dermatológica diária, tanto em adultos como em crianças. Ana Luiza Azevedo de Paula Medicina 6 Farmacologia – Tratamento de infecções virais ANTI-H1 DE PRIMEIRA GERAÇÃO OU CLÁSSICOS São drogas lipofílicas e classificadas em diferentes grupos de acordo com sua estrutura química (Quadro 3).26 Todos eles são metabolizados pelo CYP no fígado e não servem como substrato da gP.23,27,28 Embora nem todas as vias metabólicas sejam completamente conhecidas, a maioria dos anti-H1 clássicos são metabolizados pelo CYP2D6, e alguns também pelo CYP3A4. Além disso, os anti-H1 clássicos apresentam diversos efeitos adversos em decorrência das suas ações nos receptores muscarínicos (ação anticolinérgica), serotoninérgicos, adrenérgicos, entre outros. Os anti-H1 de primeira geração são rapidamente absorvidos e metabolizados, o que significa que eles devem ser administrados três a quatro vezes ao dia.Devido a sua estrutura molecular lipofílica, cruzam mais facilmente a BHL, além de não se comportarem como substrato da glicoproteína P no endotélio dos vasos da barreira hematoliquórica, ligando-se assim aos receptores H1 cerebrais e originando seu principal efeito adverso: a sedação. ANTI-H1 DE SEGUNDA GERAÇÃO São substâncias desenvolvidas nos últimos 25 anos, algumas derivadas dos anti-H1 de primeira geração, porém oferecendo maiores vantagens em relação aos compostos de primeira geração, em decorrência de apresentarem menores efeitos anticolinérgicos ou sedativos.Entretanto, não são livres de efeitos adversos, e alguns interagem com outras drogas e substâncias.23 De forma geral, podemos afirmar que a segunda geração dos anti-H1 atua como substrato da gP.Devido também a esse fato, os anti-H1 de segunda geração apresentam muito menos efeitos sedativos que os de primeira geração, uma vez que são retirados do SNC pela gP. Por sua vez, alguns anti-H1 de segunda geração sofrem uma metabolização inicial relevante no fígado ou no intestino, mediada pelo CYP. A segunda geração de anti-histamínicos difere da primeira geração devido a sua elevada especificidade e afinidade pelos receptores H1 periféricos e devido a seu menor efeito no sistema nervoso central, tendo como resultado menores efeitos sedativos. Embora a eficácia dos diferentes anti- histamínicos H1 (anti-H1) no tratamento de doentes alérgicos seja similar, mesmo quando se Ana Luiza Azevedo de Paula Medicina 7 Farmacologia – Tratamento de infecções virais comparam anti-H1 de primeira e de segunda geração, eles são muito diferentes em termos deestrutura química, farmacologia e propriedades tóxicas. Consequentemente o conhecimento de suas características farmacocinéticas e farmacodinâmicas é importante para a melhor prática médica, especialmente em gestantes, crianças, idosos e doentes com comorbidades. Fontes: Transcrição com base no slide da aula e complementação por transcrição de Lisandra Batista http://scielo.iec.gov.br/scielo.php?script=sci_arttext& pid=S2176-62232016000300031 http://www.cpqrr.fiocruz.br/texto-completo/T_39.pdf
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