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diabetes imunologia

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Ana Luiza Azevedo Medicina 
Imunologia – Diabetes: Aspectos imunes e correlações com a autoimunidade. 
IMUNOLOGIA 
DIABETES: ASPECTOS IMUNES E CORRELAÇÕES 
COM A AUTOIMUNIDADE. 
 
DIABETES TIPO 1 
O DM tipo 1 é uma doença autoimune, e não raro coexiste com outras imunopatias 
como a tireoidite, o que sugere a existência de um distúrbio imunológico amplo em 
muitos casos. 
O modelo etiopatogênico mais aceito na atualidade se baseia na interação entre 
fatores genéticos e ambientais. 
Acredita-se que infecções virais poderiam através de mimetismo molecular, 
desencadear o processo de insulite (inflamação das ilhotas pancreáticas) em 
indivíduos geneticamente predispostos. 
Vários estudos demonstram também que o estresse oxidativo, citocinas derivadas de 
células T e macrófagos, fatores ambientais e genéticos são importantes contribuintes 
para o diabetes e suas complicações associadas. Diversos genes contribuem com essa 
predisposição, a maioria relacionada ao complexo principal de histo- compatibilidade 
(ex.: genes HLA, como DR3 e DR4). 
 
 FATORES: 
• Predisposição genética + destruição autoimune (desencadeada por fator 
ambiental). 
Mecanismo: 
• Células T autorreativas atuam sobre antígenos das células β- pancreáticas. 
Resultado: 
• Morte das células β e déficit insulínico. 
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2 Imunologia – Diabetes: Aspectos imunes e correlações com a autoimunidade. 
 
O DM tipo1A, possui uma fase assintomática, em que ocorre destruição progressiva 
das células beta antes que o pâncreas se torne incapaz de produzir insulina em níveis 
satisfatórios. Quando a massa de células atinge o ponto crítico (80-90% de 
destruição), eventos como puberdade e infecções intercorrentes – que promovem 
resistência à insulina – induzem sintomas abruptos (dando a falsa impressão de que 
todo o processo teve início agudo), já que a insulina produzida passar a não ser mais 
suficiente para suprir as necessidades homeostáticas. Assim presença de 
autoanticorpos num paciente assintomático é um importante preditor de risco para 
DM tipo 1ª. 
As ilhotas de Langerhans são invadidas por linfócitos T citotóxicos (CD8+), que 
destroem seletivamente as células beta, deixando as demais células intactas. 
Neste processo, é comum surgirem autoanticorpos característicos, porém estes NÃO 
parecem diretamente patogênicos, sendo apenas marcadores de autoimunidade 
direcionados contra antígenos das células beta. 
O dano ou morte inicial da células betas libera antígenos, incluindo auto-antígenos, 
que são apresentados aos linfócitos T por células apresentadoras de antígenos (APC) 
nos gânglios linfáticos. 
 Mediante a ativação pelas células dendríticas, os linfócitos T se ativam, proliferam 
(expansão clonal) e diferenciam em células T efetoras auto-reativas. as quais migram 
para a corrente sanguínea e são guiados (por quimiotaxia) para as ilhotas de 
Langherans no pâncreas e começam a destruir as células Betas. 
 
 
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3 Imunologia – Diabetes: Aspectos imunes e correlações com a autoimunidade. 
 
 
 
 
CARACTERÍSTICAS AUTOIMUNE 
 
Marcadores	autoimunes	contra	células	β:	
• Antígenos específicos das células beta. 
• Anticorpos: anti-insulina, antidescarboxilase do ácido glutâmico (anti- 
GAD65), antitirosina-fosfatases (anti-IA2 e IA2B) e antitransportador de zinco (anti-
Znt). 
 
Imunidade	celular:	
• A destruição (INSULITE) das células β pancreáticas é 
mediada por células T autorreativas, macrófagos e células 
NK (infiltrado mononuclear). 
 
Moléculas	expressas	pelas	células	β	envolvidas	em	sua	
destruição	ou	proteção. 
TLRs expressos por células β a antígenos patogênicos e 
podem desencadear a DM tipo 1 
• Células β secretam produtos antigênicos que são 
reconhecidos por DCs. 
• Citocinas (IL-1β, IL-12, IFN-γ, TNF) secretadas por 
células imunes (macrófagos, CD4+, CD8+ e NKs) podem 
causar danos diretos nas células β ou podem induzir 
proteção através da expressão de indolamina (IDO). 
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4 Imunologia – Diabetes: Aspectos imunes e correlações com a autoimunidade. 
 
 
 
DIABETES TIPO 2 
 
Enquanto no DM tipo 1 o problema é a destruição das células beta (autoimune), 
levando ao hipoinsulinismo absoluto, no DM tipo 2 os fatores que justificam a 
hiperglicemia são: (1) resistência à insulina; e (2) deficit secretório das células beta. 
Acredita-se que ambos sejam necessários para a expressão clínica da doença, e que a 
resistência à insulina surge primeiro, fazendo com que a célula beta trabalhe em 
excesso até atingir uma “exaustão” secretória. 
O resultado é o hipoinsulinismo “relativo”, isto é, a insulina pode estar “normal” ou 
mesmo alta, mas é sempre insuficiente para manter a homeostase da glicose. 
Assim como no DM tipo 1, aqui também temos uma interação entre fatores genéticos 
e ambientais. Indivíduos geneticamente propensos têm maior chance de 
desenvolver DM tipo 2 quando expostos a ganho de peso e inatividade física, eventos 
que acarretam resistência à insulina. A hiperglicemia crônica, juntamente com a 
hiperlipemia, agrava a resistência insulínica e o deficit secretório (efeitos “gli- 
cotóxico” e “lipotóxico”), gerando um ciclo vicioso que evolui com descompensação 
metabólica progressiva. 
 
Diabetes	Tipo	II	(DM2)	
• Forma mais prevalente do DM (90%) (MALECKI, 2005). 
• Resulta da associação entre predisposição 
genética e fatores de risco ambientais (AGUIAR & SILVA, 2006). 
• Resistência periférica à insulina (RI) e deficiência relativa na sua secreção 
(MAZZINI et al., 2013). 
 
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5 Imunologia – Diabetes: Aspectos imunes e correlações com a autoimunidade. 
 
 
Nos adipócitos a resistência à insulina e a inflamação levam à produção e liberação de 
ácidos graxos livres (AGL) e citocinas pró-inflamatórias que provocam resistência à 
insulina (como a Interleucina-6 (IL-6), fator de necrose tumoral (TNF) e resistina) . 
 As adipocinas sensibilizadoras de insulina, como adiponectina, por sua vez melhoram 
a resistência à insulina. Além disso, a proteína de ligação ao retinol 4(R8P4) aumenta 
e pode contribuir para a resistência à insulina. 
Estes fatores contribuem para o acúmulo de metabólitos lipídicos 
tóxicos(diacilglicerol – DAG), ceramidas e acil-coAs) em monócitos e hepatócitos, 
comprometendo a sinalização da insulina (via IRS–fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K)) 
e ativam vias inflamatórias quinase terminal (INK), quinase IKB (IKK) e proteína 
quinase ativada por mitogeno, as quais prejudicam ainda mais a via de transdução do 
sinal da insulina. A disfunção mitocondrial, predisponente ao acúmulo de de 
metabólitos lipídicos tóxicos (diacilglicerol – DAG) e ativação da proteína quinase C 
(PKC), bem como a geração de espécies reativas a oxigênio (EROs) e o aumento do 
estresse do Retículo Endoplasmático (RE) agravam ainda mais a resistência à insulina. 
 
Ana Luiza Azevedo Medicina 
 
6 Imunologia – Diabetes: Aspectos imunes e correlações com a autoimunidade. 
 
 
Aspectos	imune	na	patogênese	DM	Tipo	02	
 Níveis ↑ de nutrientes (ACG e glicose). 
• ↑ atividade dos tecidos sensíveis à insulina e das 
células β. 
• ↑ produção e liberação de citocinas e 
quimiocinas (IL-1 β e TNF) nos tecidos locais e na 
circulação. 
• ↑ recrutamento de células imunes = ↑ 
inflamação tecidual. 
 
 
• ↑ glicose→ativação de inflamassoma (NLRP3) e