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Ana Luiza Azevedo Medicina Imunologia – Diabetes: Aspectos imunes e correlações com a autoimunidade. IMUNOLOGIA DIABETES: ASPECTOS IMUNES E CORRELAÇÕES COM A AUTOIMUNIDADE. DIABETES TIPO 1 O DM tipo 1 é uma doença autoimune, e não raro coexiste com outras imunopatias como a tireoidite, o que sugere a existência de um distúrbio imunológico amplo em muitos casos. O modelo etiopatogênico mais aceito na atualidade se baseia na interação entre fatores genéticos e ambientais. Acredita-se que infecções virais poderiam através de mimetismo molecular, desencadear o processo de insulite (inflamação das ilhotas pancreáticas) em indivíduos geneticamente predispostos. Vários estudos demonstram também que o estresse oxidativo, citocinas derivadas de células T e macrófagos, fatores ambientais e genéticos são importantes contribuintes para o diabetes e suas complicações associadas. Diversos genes contribuem com essa predisposição, a maioria relacionada ao complexo principal de histo- compatibilidade (ex.: genes HLA, como DR3 e DR4). FATORES: • Predisposição genética + destruição autoimune (desencadeada por fator ambiental). Mecanismo: • Células T autorreativas atuam sobre antígenos das células β- pancreáticas. Resultado: • Morte das células β e déficit insulínico. Ana Luiza Azevedo Medicina 2 Imunologia – Diabetes: Aspectos imunes e correlações com a autoimunidade. O DM tipo1A, possui uma fase assintomática, em que ocorre destruição progressiva das células beta antes que o pâncreas se torne incapaz de produzir insulina em níveis satisfatórios. Quando a massa de células atinge o ponto crítico (80-90% de destruição), eventos como puberdade e infecções intercorrentes – que promovem resistência à insulina – induzem sintomas abruptos (dando a falsa impressão de que todo o processo teve início agudo), já que a insulina produzida passar a não ser mais suficiente para suprir as necessidades homeostáticas. Assim presença de autoanticorpos num paciente assintomático é um importante preditor de risco para DM tipo 1ª. As ilhotas de Langerhans são invadidas por linfócitos T citotóxicos (CD8+), que destroem seletivamente as células beta, deixando as demais células intactas. Neste processo, é comum surgirem autoanticorpos característicos, porém estes NÃO parecem diretamente patogênicos, sendo apenas marcadores de autoimunidade direcionados contra antígenos das células beta. O dano ou morte inicial da células betas libera antígenos, incluindo auto-antígenos, que são apresentados aos linfócitos T por células apresentadoras de antígenos (APC) nos gânglios linfáticos. Mediante a ativação pelas células dendríticas, os linfócitos T se ativam, proliferam (expansão clonal) e diferenciam em células T efetoras auto-reativas. as quais migram para a corrente sanguínea e são guiados (por quimiotaxia) para as ilhotas de Langherans no pâncreas e começam a destruir as células Betas. Ana Luiza Azevedo Medicina 3 Imunologia – Diabetes: Aspectos imunes e correlações com a autoimunidade. CARACTERÍSTICAS AUTOIMUNE Marcadores autoimunes contra células β: • Antígenos específicos das células beta. • Anticorpos: anti-insulina, antidescarboxilase do ácido glutâmico (anti- GAD65), antitirosina-fosfatases (anti-IA2 e IA2B) e antitransportador de zinco (anti- Znt). Imunidade celular: • A destruição (INSULITE) das células β pancreáticas é mediada por células T autorreativas, macrófagos e células NK (infiltrado mononuclear). Moléculas expressas pelas células β envolvidas em sua destruição ou proteção. TLRs expressos por células β a antígenos patogênicos e podem desencadear a DM tipo 1 • Células β secretam produtos antigênicos que são reconhecidos por DCs. • Citocinas (IL-1β, IL-12, IFN-γ, TNF) secretadas por células imunes (macrófagos, CD4+, CD8+ e NKs) podem causar danos diretos nas células β ou podem induzir proteção através da expressão de indolamina (IDO). Ana Luiza Azevedo Medicina 4 Imunologia – Diabetes: Aspectos imunes e correlações com a autoimunidade. DIABETES TIPO 2 Enquanto no DM tipo 1 o problema é a destruição das células beta (autoimune), levando ao hipoinsulinismo absoluto, no DM tipo 2 os fatores que justificam a hiperglicemia são: (1) resistência à insulina; e (2) deficit secretório das células beta. Acredita-se que ambos sejam necessários para a expressão clínica da doença, e que a resistência à insulina surge primeiro, fazendo com que a célula beta trabalhe em excesso até atingir uma “exaustão” secretória. O resultado é o hipoinsulinismo “relativo”, isto é, a insulina pode estar “normal” ou mesmo alta, mas é sempre insuficiente para manter a homeostase da glicose. Assim como no DM tipo 1, aqui também temos uma interação entre fatores genéticos e ambientais. Indivíduos geneticamente propensos têm maior chance de desenvolver DM tipo 2 quando expostos a ganho de peso e inatividade física, eventos que acarretam resistência à insulina. A hiperglicemia crônica, juntamente com a hiperlipemia, agrava a resistência insulínica e o deficit secretório (efeitos “gli- cotóxico” e “lipotóxico”), gerando um ciclo vicioso que evolui com descompensação metabólica progressiva. Diabetes Tipo II (DM2) • Forma mais prevalente do DM (90%) (MALECKI, 2005). • Resulta da associação entre predisposição genética e fatores de risco ambientais (AGUIAR & SILVA, 2006). • Resistência periférica à insulina (RI) e deficiência relativa na sua secreção (MAZZINI et al., 2013). Ana Luiza Azevedo Medicina 5 Imunologia – Diabetes: Aspectos imunes e correlações com a autoimunidade. Nos adipócitos a resistência à insulina e a inflamação levam à produção e liberação de ácidos graxos livres (AGL) e citocinas pró-inflamatórias que provocam resistência à insulina (como a Interleucina-6 (IL-6), fator de necrose tumoral (TNF) e resistina) . As adipocinas sensibilizadoras de insulina, como adiponectina, por sua vez melhoram a resistência à insulina. Além disso, a proteína de ligação ao retinol 4(R8P4) aumenta e pode contribuir para a resistência à insulina. Estes fatores contribuem para o acúmulo de metabólitos lipídicos tóxicos(diacilglicerol – DAG), ceramidas e acil-coAs) em monócitos e hepatócitos, comprometendo a sinalização da insulina (via IRS–fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K)) e ativam vias inflamatórias quinase terminal (INK), quinase IKB (IKK) e proteína quinase ativada por mitogeno, as quais prejudicam ainda mais a via de transdução do sinal da insulina. A disfunção mitocondrial, predisponente ao acúmulo de de metabólitos lipídicos tóxicos (diacilglicerol – DAG) e ativação da proteína quinase C (PKC), bem como a geração de espécies reativas a oxigênio (EROs) e o aumento do estresse do Retículo Endoplasmático (RE) agravam ainda mais a resistência à insulina. Ana Luiza Azevedo Medicina 6 Imunologia – Diabetes: Aspectos imunes e correlações com a autoimunidade. Aspectos imune na patogênese DM Tipo 02 Níveis ↑ de nutrientes (ACG e glicose). • ↑ atividade dos tecidos sensíveis à insulina e das células β. • ↑ produção e liberação de citocinas e quimiocinas (IL-1 β e TNF) nos tecidos locais e na circulação. • ↑ recrutamento de células imunes = ↑ inflamação tecidual. • ↑ glicose→ativação de inflamassoma (NLRP3) eNF-kB→↑ IL-1β • IL-1β induz produção de citocinas e quimiocinas (CCL2, CCL3 e CXCL8) que atraem macrófagos. • Ácidos graxos através de receptores Toll potencializam a produção de quimiocinas e diretamente o (NLRP3). citocinas e podem ativar inflamassoma • Macrófagos recrutados também produzem mais IL-1β Ana Luiza Azevedo Medicina 7 Imunologia – Diabetes: Aspectos imunes e correlações com a autoimunidade. 1 1
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