Farmacodinâmica: Percurso do Fármaco

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Farmacodinamica
Percurso do fármaco – efeito farmacológico
· Após a administração do fármaco por qualquer uma das vias, o fármaco é absorvido (exceto na via intravenosa, em que não há necessidade do fármaco atravessar barreiras biológicas).
· Após absorvido, o fármaco cai na circulação sanguínea e é distribuído, biotransformado e excretado farmacocinética.
· Após chegar ao seu local de ação, espera-se a expressão do seu efeito farmacológico, gerando uma resposta terapêutica.
Definição
É o estudo dos efeitos farmacológicos fisiológicos e bioquímicos das drogas e dos seus mecanismos. Estuda, basicamente, o local de ação da droga, o mecanismo de ação e os efeitos terapêuticos e tóxicos da droga ligação especifica do fármaco do alvo terapêutico, e mostra também sua falta de seletividade, que pode leva-lo a ligar em outro local, gerando um efeito tóxico. 
· Considerando um dado fármaco, a sua ação biológica depende essencialmente de sua estrutura química. Os fármacos ligam-se aos receptores formando um complexo que altera o funcionamento celular.
Exemplo alguns anti-hipertensivos causam relaxamento dos vasos sanguíneos (vasodilatação) e diminuição da pressão arterial.
Transdução de sinal
· Mecanismo para que o fármaco produza resposta terapêutica
· O fármaco se liga ao alvo terapêutico o alvo é responsável por transformar o efeito farmacológico em ação fisiológica na célula.
· O sinal biológico pode ser aumento da produção de neurotransmissores: adrenalina ou insulina, por exemplo.
· Recepção dos sinais a partir da ligação do fármaco aos receptores.
· O receptor altera a fisiologia celular através da transdução interpreta o sinal farmacológico em sinal fisiológico.
· Após isso, há obtenção da resposta fisiológica, que pode ser terapêutica ou tóxica.
Feedback transdução regula os níveis de recepção, assim como a resposta regula a transdução de sinal.
Características da Transdução de Sinal
1. Especificidade
A molécula sinalizadora se encaixa no sitio de ligação do receptor complementar, outros sinais não se encaixam. 
· Observa-se variações de formas moleculares entre os fármacos e os receptores os receptores conseguem identificar apenas um fármaco, ou um grupo muito pequeno de fármacos.
Na imagem, observa-se dois fármacos, e dois tipos de receptores. Embora os dois fármacos sejam parecidos (grupos químicos semelhantes simbolizados pelas formas geométricas ligadas aos fármacos), os grupos apresentam posicionamentos espaciais diferentes – o que diferencia os fármacos. 
Dessa forma, essas moléculas só conseguem interagir com determinados receptores que possuam receptores que possuam sítios para a ligação dos grupamentos químicos em seus determinados locais isso significa que a disposição de grupos que conseguem interagir com os grupos químicos dos fármacos estão posicionados espacialmente em uma localização que só aceita o fármaco de disposição idêntica à ele.
O primeiro fármaco, por exemplo, só conseguiria se ligar ao receptor em forma de círculo, e o fármaco 2 só conseguiria se ligar no receptor em forma de triangulo (observar as disposições espaciais).
2. Amplificação de Sinal
Quando enzimas ativam enzimas, o número de moléculas afetadas aumenta geometricamente na cascata enzimática.
· Um sinal é capaz de produzir muitos outros sinais, intracelularmente.
Na imagem, observa-se a adrenalina se ligando a um complexo adrenalina-receptor (adrenérgico).
Dentre suas funções, a sua adrenalina prepara o organismo para “luta ou fuga”. Por isso, é necessário que haja síntese de energia para suprir a demanda muscular de reação. 
Nos hepatócitos, a adrenalina interage com seu receptor adrenérgico, dando início a uma cascata de sinalização relacionadas à proteína G.
Há ativação da enzima Adenilato Ciclase, que quebra o ATP, produzindo AMP Cíclico; na relação de 1:20 (1 adrenalina 20 AMP Cíclicos).
O AMP Cíclico ativa a PKA em uma proporção de 20:10 – a PKA possui dois sítios ativos.
A PKA ativa cinase fosforilase B, em uma proporção de 10:100.
A Cinase Fosforilase B ativa a glicogênio-fosforilase alfa, em proporção de 100:1000.
Por fim, a glicogênio fosforilase ativa quebra o glicogênio, que libera a glicose em uma proporção de 1000 (glicogênio fosforilase) para 10.000 glicose-1-fosfato.
Logo, uma molécula de adrenalina, através da amplificação de sinal, libera 10.000 moléculas de glicose.
3. Dessensibilização/Adaptação
A ativação do receptor dispara um circuito de retroalimentação que desliga o receptor ou o remove da superfície celular.
· Após o sinal ser transmitido ao seu receptor, há produção de resposta. No entanto, a resposta não pode ser contínua e permanente deve ser regulada.
· Para que ocorra uma homeostase do sistema, a resposta inibe o próprio receptor e a mesma quantidade de sinal não é capaz de ativar o mesmo receptor na mesma intensidade. 
A adrenalina se liga aos seus receptores beta adrenérgicos (cardiomiócitos ou brônquios) ativação da proteína G alfa
Ao se desligar da subunidade alfa, a subunidade betagama atrai a molécula betaARK, que se liga ao receptor adrenérgico que fosforila a extremidade carboxiterminal intracelular desse receptor.
O receptor beta adrenérgico vira um alvo para outra molécula: betaARR identifica a extremidade fosforilada a e se liga a ela.
Complexo receptor-arrestina entra na célula por endocitose o receptor some da superfície celular e não fica mais apto a se ligar à adrenalina.
Há redução do efeito por dessensibilização ou adaptação através da subunidade beta/gama que não foi utilizada pelo neurotransmissor. Quando os níveis de adrenalina são abaixados, a célula produz novamente esse receptor endocitado, que é veiculado à superfície para que haja nova captação.
4. Integração
Quando dois sinais apresentam efeitos opostos sobre uma característica metabólica, como, por exemplo, a concentração de um segundo mensageiro X ou o potencial de membrana Vm, a regulação é consequência da ativação integrada dos dois (de ambos) receptores.
· Na transdução de sinais, muito sinais são integrados – e isso ocorre quando um sinal é integrado ao outro. 
Na imagem, o sinal 1 se liga ao receptor 1 e aumenta a concentração da molécula X. Já o sinal 2, se liga ao receptor 2 e diminui a concentração da mesma molécula X a resposta terapêutica é o resultado do aumento de X pelo sinal 1 e pela diminuição de X por ambos sinais (seria a média da concentração de X produzida por esses sinais).
O receptor de adrenalina é dessensibilizado pelos resíduos de serina através da subunidade beta gama.
No entanto, a insulina também pode ser responsável pela fosforilação dos resíduos de serina. 
Um dos propósitos da adrenalina é aumentar a glicemia; e a insulina possui ação antagônica. A insulina se liga ao seu receptor e, além de fosforilar várias outras moléculas, ela fosforila o IRS-1 que ativa a PKB e fosforila os resíduos de serina do receptor da adrenalina que é endocitado e não sofre mais ação da adrenalina. 
O receptor de insulina, além de reduzir a glicemia, também promove a fosforilação de resíduos de tirosina no receptor adrenérgico, que ativa a cascata de fosforilação que culmina nos efeitos de alterações de expressão genica que a insulina faria mesmo sem o receptor adrenérgico a insulina, além atuar na remoção os receptores adrenérgicos, também utilizam os receptores adrenérgicos para fazer o seu papel. 
Principais alvos terapêuticos
· Receptores
· Transportadores moléculas que veiculam moléculas do MEC para o MIC, e vice-versa.
· Enzimas
· Parede/Membrana celular
· Genes
Interação entre fármaco e receptor
Em sua grande maioria, os receptores são proteínas – formadas por encadeamento de aminoácidos.
Os aminoácidos, por sua vez, possuem diversos grupos em suas cadeias laterais: hidroxilas, aminas, sulfidrilas.
Dessa forma, para o fármaco interagir com o receptor, ele precisa se dispor de forma que seus grupos hidrofóbicos interajam com os grupos hidrofóbicos das proteínas, e seu grupos hidrofílicos interajam com os grupos hidrofílicosdas proteínas.
Interações eletrostáticas
Ocorrem quando há aparecimento de cargas elétricas ou variações eletrônicas que atraem o fármaco e o receptor podem ser interações iônicas ou a partir da formação de um dipolo permanente ou não.
· Interação iônica: o fármaco e o receptor estão carregados de forma complementar (um positivo e outro negativo), eles se atraem e formam o complexo fármaco-receptor.
· Dipolo permanente: há formação de carga elétrica em um deles, e no outro não – há disposição diferente de cargas entre o fármaco e o receptor. No caso da imagem, a carga elétrica do fármaco não é bem uma carga, e sim uma variação entre a disposição da nuvem eletrônica no grupamento químico e do restante da cadeia. A carga negativa do receptor atrai a variação eletrostática positiva do grupamento do fármaco.
· Dipolo temporário: formação de um dipolo não carregado a disposição dos grupos do fármaco e do receptor promovem alterações na disposição das cargas elétricas, que se atraem, formando um dipolo instantâneo (chamam de ligação de hidrogênio).
Interações de Van der Walls
Não há variação de carga significativa ligações mais fracas.
Ocorrem entre átomos não carregados, de carga basicamente neutro, ocorrem principalmente entre carbonos e hidrogênios.
São interações importantes quando os grupamentos do fármaco e dos receptores não são eletronicamente carregados.
Subfamília de Receptores – tipos gerais de transdutores de sinais
Os receptores podem ser classificados em quatro subfamílias.
A. Receptores que abrem canais iônicos
B. Receptores acoplados à proteína G
C. Receptores que apresentam atividade enzimática
D. Receptores Citoplasmáticos e Nucleares
	
	Canais Iônicos
	Acoplados à Ptn G
	Atividade Enzimática
	Nucleares
	Localização
	Membrana
	Membrana
	Membrana
	Intracelular
	Efetor
	Canal Iônico
	Canal ou enzima
	Proteínas Quinases
	Transcrição gênica
	Acoplamento
	Direto
	Proteína G
	Direto
	Via DNA
	Exemplos
	Receptor nicotínico de Ach, receptor GABA
	Receptor muscarínico da Ach, adrenoreceptores
	Insulina, fatores de crescimento, receptores de citocinas
	Receptores de esteroides
	Estrutura
	Organização oligométrica de subunidades circundando um poro central
	Estrutura dimétrica ou monomérica compreendendo sete hélices transmembrana
	Hélice Transmembrana única ligando o domínio extracelular do receptor ao domínio quinase intracelular.
	Estrutura monomérica com domínios de ligação ao receptor e domínios de ligação ao DNA separados.
Receptores que abrem canais iônicos
Geralmente são transmembrana fármaco se liga a ele, e ele abre canais iônicos. Existem três tipos principais:
	Tipo de Canal
	Mecanismo de Ativação
	Função
	Regulado por Ligante (1)
	Ligação o ligante ao canal
	Alteração da condutância iônica
	Regulado por Voltagem (2)
	Alteração no gradiente de voltagem transmembrana
	Alteração da condutância iônica
	Regulado por segundo mensageiro (3)
	Ligação do ligante ao receptor transmembrana com domínio citosólico acoplado à proteína G, resultando em geração de segundo mensageiro.
	O segundo mensageiro regula a condutância iônica do canal.
Alteração da condutância iônica transporte de íons para dentro da célula.
2. As alterações no potencial de ação da membrana são responsáveis pela alteração da condutância.
3. A proteína G produz um segundo mensageiro que se liga ao receptor, causando alteração conformacional e a partir daí o canal se abre, proporcionando maior movimentação de íons. 
Imagem 1 voltagem
· Apresentam várias estruturas proteicas, e dentre elas, os sensores de voltagens (aminoácidos que podem se carregar positivamente/negativamente) a alteração de carga altera a conformação da proteína, favorecendo ou dificultando a entrada de íon.
· Os pontos pretos são os sensores de voltagem.
· Em uma situação de despolarização da membrana, observa-se mobilização das cargas elétricas para a segunda imagem (posição dos sensores de voltagem) foi favorecida a sua abertura de sódio.
· Em uma situação de hiperpolarização da membrana, há deslocamento das cargas para a primeira imagem foi favorecido o fechamento do canal de sódio.
Imagem 2 ligante
· O canal de sódio recebe acetilcolina em uma posição específica, que ao se ligar, promove alterações conformacionais que favorece a sua abertura.
· Uma localização comum dos canais iônicos é nos músculos terminais nervosos se acoplam ao musculo e promovem a contração e o seu relaxamento. 
· Essa região se chama placa motora o nervo produz neurotransmissores do tipo acetilcolina, e o musculo possui receptores do tipo Nicotínicos (NM), que são canais iônicos regulados pela acetilcolina.
· Ach receptores nicotínicos entrada de sódio despolarização das fibras musculares contração muscular.
Miastenia Gravis
Há liberação de Ach em quantidades normais, mas o organismo da pessoa produz anticorpos que se ligam aos receptores nicotínicos, bloqueando a ação da Ach debilidade de movimentação.
Receptores que possuem atividade enzimática
· Receptores tirosina-cinases
Fosforilam resíduos de tirosina em seus substratos.
· Formados por dois tipos de subunidade: 2 alfas e 2 betas; as subunidades betas são intracelulares e possuem dois resíduos de tirosina em cada uma.
Os resíduos de tirosina são fosforilados para que o receptor seja ativado os primeiros resíduos a serem fosforilados são aqueles que compõem a subunidade beta.
Hormônio se liga ao receptor autofosforilação dos receptores tirosina-cinases tornam-se capazes de reconhecer substratos fosforilação dos resíduos de tirosina dos substratos reconhecidos, que podem ativar ou inativar determinada molécula ou enzima.
· Receptores tirosina-fosfatases
Removem o grupamento fosfato dos resíduos de tirosina.
Fazem o contrário dos receptores tirosina-cinases pode ser o motivo de uma ativação ou inativação dos substratos.
Na imagem C, temos os receptores tirosina-cinases indiretos – o receptor em si não tem atividade enzimática, mas ao se ligar ao seu agonista atraem enzimas do tipo cinases, que se ativam e o complexo enzima-receptor é capaz de fosforilar resíduos de tirosina o substrato pode ser ativado ou desativado.
· Receptores serina/treoninocinase
Fosforilam resíduos de serina e treonina.
· Receptores guanilil-ciclases
Quebram GTP e produzem GMP cíclico.
Não fosforilam.
O receptor da insulina é do tipo tirosina-cinase.
Quando a insulina se liga em seu receptor, há autofosforilação do receptor, ativando-o há reconhecimento de substratos, como o IRS-1 fosforilação do IRS-1 acopla o IRS-1 em outras moléculas, como o Grb2 forma-se um complexo de ligação há ativação do MEK (é uma cinase) através de sua fosforilação reconhece o ERK como substrato ERK é fosforilado atravessa os poros nucleares e vai para o interior do núcleo o ERK reconhece um substrato Elk-1 fosforilado complexo Elk-1 fosforilado e SRF acopla-se à sequencias nucleotídicas de alguns genes, promovendo a sua transcrição e tradução responsáveis pelo efeito da insulina.
Receptores associados à proteína G
Não exercem seus efeitos diretamente – ativam segundos mensageiros a partir da proteína G.
O receptor do fármaco está acoplado à proteína G – que é trimérica: subunidades alfa, beta e gama.
· Subunidade alfa – ligada diretamente a GDP.
Quando o receptor tem o seu agonista ligado, automaticamente há troca do GDP por GTP o GTP promove a quebra do trímero, liberando a subunidade alfa e deixando as subunidades beta e gama ligadas ao receptor.
A subunidade alfa se desloca através da membrana plasmática até o efetor ativado (enzima) responsável pela ativação da cascata intracelular ligada à proteína G.
	Proteína G
	Ações
	G estimulatória (Gs)
	Ativa os canais de Ca2+ (despolarização) e ativa a adenilil ciclase.
	G inibitória (Gi)
	Ativa os canais de K+ (hiperpolarização) e inibe a adenilil ciclase
	Go
	Inibe os canais de Ca2+
	Gq
	Ativa a fosfolipase C
	G12/13
	Diversas interações com transportadores de íons.
Principais segundos mensageiros das proteínasG
	Proteínas G
	Enzimas-Alvo
	Segundos mensageiros
	Proteínas Quinases
	Efetores
	Adenilato Ciclase
(Gs e Gi)
	AMP AMP cíclico
	PKA ativada
	Reconhece substratos e os fosforilam: enzimas, proteínas transportadoras, etc.
	Fosfolipase C
(Gq)
	IP3 (aumento do Ca2+ intracelular) 
	-
	Alterações celulares em proteínas contráteis, canais iônicos, enzimas, proteínas transportadoras, etc.
	Fosfolipase C
(Gq)
	DAG
	PKC
	Alterações celulares em proteínas contráteis, canais iônicos, enzimas, proteínas transportadoras, etc.
· Hormônios que usam o sistema de segundo mensageiro de Adenilil Ciclase – AMPc
ACTH, angiotensina II, calcitonina, catecolaminas (receptores beta), CRH, FSH, glucagon, HCG, LH, PTH, secretina, somatostatina, TSH, vasopressina (receptor V2, células epiteliais).
Fármaco ligado ao receptor ativação da proteína Gs GDP – GTP -> subunidade alfa catalítica ativa a AC ATP – AMP cíclico 
AMP cíclico ativa a PKA [subunidade R (regulatória) e C (catalítica) dois AMP cíclico para ativar cada PKA pois existem duas subunidades C]
Subunidade C catalítica ativada abertura de canais iônicos, ativação de proteínas transportadoras, fosforilação de fatores de transcrição (CREB) e vários outros substratos enzimáticos responsáveis pela propagação da modulação do sinal do AMPc.
Efeitos do AMPc em adipócitos e células musculares
· O AMPc pode ser produzido por adrenalina ou por glucagon.
Hipoglicemia produção de glucagon acoplamento com o receptor ativação da proteína Gs ativação da AC aumento do AMPc ativação da PKA ação no tecido adiposo ativação de lipase quebra triglicerídeos e liberação de glicerol e ácido graxo o ácido graxo serve de fonte de energia para o músculo em situações de hipoglicemia.
PKA nas células musculares fosforilação da glicogênio sintase inativação. Em situações hipoglicêmicas, é totalmente indispensável a síntese de glicogênio. 
PKA fosforilação da glicogênio fosforilase ativação quebra do glicogênio com liberação de glicose-1-fosfato.
· Essa cascata também é ativada pela adrenalina luta ou fuga.
· Hormônios que usam o sistema de segundo mensageiro da Fosfolipase C
Angiotensina II (musculo liso vascular), catecolaminas (receptores alfa), GnRH, GHRH, ocitocina, TRH, vasopressina (receptor V1 do musculo liso vascular).
Hormônio se liga ao receptor subunidade alfa ativa a fosfolipase C (PLC) age no fosfolipídio de membrana chamado PIP2 (fosfatidilinositol bifosfato) PIP2 quebra-se em DAG (diacilglicerol) e IP3 (inositol trifosfato)
DAG ativa a PKC fosforila e ativa seus substratos.
IP3 aumento do cálcio intracelular alterações metabólicas intracelulares.
Receptores citoplasmáticos e nucleares
Fármacos que agem nesses receptores são altamente lipofílicos capazes de atravessar a membrana e se ligar a receptores localizados no interior das células (como no caso dos hormônios esteroides).
Os hormônios esteroides atravessam a membrana plasmática, se ligam aos seus receptores, que se deslocam para o núcleo e se ligam em determinadas sequencias nucleotídicas que regulam a transcrição dessas sequencias nucleotídicas.
Ex.: tamoxifeno -> antagonista do estrógeno utilizado no tratamento do câncer de mama.
Regulação da transcrição gênica pelos hormônios esteroides
Forma-se o complexo hormônio receptor ligação aos elementos responsivos ao hormônio (ERH) maior afinidade da RNA polimerase pelo seu promotor controle da transcrição determinado gene.
	Classe de Receptor
	Subtipo
	Receptores Adrenérgicos
	α1, α2, β1, β2
	Receptor Dopaminérgicos
	D1, D2
	Receptores Excitatórios
	NMDA, AMPA, Kainate
	Receptores Inibitórios
	GABAa, GABAb e GABAc
	Receptores Histamínicos
	H1, H2
	Receptores Muscarínicos
	M1, M2
	Receptores Nicotínicos
	NM (muscular), NG (ganglionar) N SNC
	Receptores Opióides
	Mu, Delta, Kappa
	Receptores Serotoninérgicos
	5-HT
Conceitos em Farmacodinâmica
1. Ação X Efeito das drogas
· Ação: combinação da droga com seu receptor (mecanismo de ação)
· Efeito: alteração final da função biológica, consequência da ação da droga.
· Estimulação: aumento da atividade celular adrenalina estimula glândulas salivares.
· Depressão: redução da atividade celular barbitúricos deprimem o SNC
· Irritação: efeito lesivo sobre as células ácidos irritam a mucosa gástrica.
· Reposição: acrescentar molécula ausente ou deficiente insulina no diabético.
· Citotóxica: destruição seletiva das células antibióticos destruindo bactérias
2. Dose
Quantidade adequada de uma droga que é necessária para produzir certo grau de resposta em determinado paciente compreendendo a individualidade do paciente na resposta aos fármacos.
A dose de uma droga deve ser determinada em termos de resposta escolhida:
	
	
	Letícia Souza – 70 FCMMG
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Dose analgésica de Aspirina: 0,3g a 0,6g
Dose anti-inflamatória de Aspirina: 3 a 6g/dia
Tipos de doses:
· Terapêutica atinge-se o efeito desejado.
· Profilática impede que a condição patológica se inicie
· Tóxica gera efeitos adversos
3. Afinidade
Descreve a tendência de uma droga para combinar-se com um tipo particular de receptor grupos químicos da droga têm tendência a combinar-se com os grupamentos laterais de determinados aminoácidos dos receptores.
· As substancias químicas que possuem afinidade por um dado receptor podem ser classificadas como agonistas ou antagonistas.
4. Eficácia
Efeito máximo que uma droga pode produzir.
DROGA + RECEPTOR
· Efeito máximo: agonista pleno/total
· Efeito parcial: agonista parcial
· Nenhum efeito: antagonista
5. Potência
Medida através da concentração efetiva (CE50) concentração do fármaco que produz 50% de sua resposta máxima.
Gráfico A
O fármaco X e o fármaco Y conseguem atingir a mesma resposta terapêutica.
Ambos os fármacos conseguem atingir a sua potência máxima se fossem analgésicos, conseguiriam reduzir a dor completamente (100% de resposta máxima).
No entanto, observa-se que eles possuem diferentes potências. 
· Para o fármaco Y conseguir atingir sua resposta máxima, é necessário uma maior dosagem do que o fármaco X compara-se a partir da EC50 O fármaco X precisa de uma EC50 menor do que o fármaco Y.
Isso indica que, nessa condição, que o fármaco X é mais potente do que o fármaco Y.
Gráfico B
O fármaco X e o fármaco Y não conseguem atingir a mesma resposta terapêutica.
Na mesma concentração, o fármaco X atinge uma resposta terapêutica superior ao fármaco Y.
	Nesse gráfico, é possível comparar a potência e a eficácia de quatro drogas diferentes: A, B, C e D.
Drogas A e B
A droga B menos potente do que a droga A para atingir a mesma resposta terapêutica, a droga A precisa de uma menor concentração do que a droga B.
Ambas as drogas são igualmente eficazes atingem a máxima resposta terapêutica.
Drogas A e C
A droga C é menos potente do que a droga A para atingir a mesma resposta terapêutica, a droga A precisa de uma menor concentração do que a droga C.
Drogas B e C
As drogas são igualmente potentes na mesma concentração, as drogas B e C atingem a CE50 (considerar que o EC50 de B é 0,5, e que o EC50 de C é 0,31 – sua resposta máxima é 0,62).
A droga C é menos eficaz do que a droga B a droga C não atinge a mesma resposta máxima que B.
Drogas A, B, C e D.
A droga D é mais potente do que as drogas C e B para atingir determinada resposta terapêutica, ela necessita de uma menor concentração. 
A droga D é menos eficaz do que as drogas A e B não consegue atingir a mesma resposta terapêutica máxima.
A drogas D e C são igualmente eficazes.
· Escolha da potência: usa-se para escolher qual a dosagem ideal.
· Escolha da eficácia: debelar o sintoma
6. Agonistas
· Agonistas totais/plenos produzem resposta máxima por ocupar todos os receptores ou parte deles.
· Agonistas parciais não desencadeiam resposta máxima mesmo quando ocupam todos os receptores (menor eficácia).
Verde agonista pleno – atinge a resposta terapêutica máxima.
Azul agonista parcial – não atinge a resposta máxima pretendida.
Preto composto inativoVermelho agonista inverso
Fármaco que se liga ao receptor mas produz um efeito inverso/contrário ao do agonista pleno.
7. Antagonistas
Possuem capacidade de se ligar ao receptor, mas não produzem nenhum efeito.
· Antagonistas competitivos competem pelo mesmo sítio ativo que o agonista no receptor (ligação reversível) se o agonista ligar, há efeito terapêutico; se o antagonista se ligar, não há efeito. O agonista, quando em maiores concentrações, pode deslocar o antagonista.
Eles competem pelo mesmo sítio de forma que a ligação deles seja reversível observa-se no gráfico que determinada concentração de antagonista exige uma maior concentração do agonista para que se atinja o mesmo efeito terapêutico.
Controle sem antagonista
A cada vez que se adiciona um antagonista, são necessárias concentrações muito maiores do agonista para que o mesmo efeito máximo terapêutico seja atingido.
O inibidor não impede que o fármaco atinja seu máximo efeito terapêutico, mas adia esse processo ao exigir maiores concentrações do fármaco o antagonista competitivo reduz a potência da droga.
· Antagonistas não competitivos se ligam no mesmo sitio ativo do agonista no receptor (ligação irreversível) uma vez ligado, o agonista não consegue mais se ligar.
Se é adicionado cada vez mais antagonistas não competitivos (inibidores), o fármaco possui a sua resposta terapêutica máxima prejudicada e reduzida o inibidor ocupa seu sitio ativo e não se desliga mais.
O antagonista não competitivo não reduz a potência do fármaco, mas reduz a eficácia do fármaco.
· Antagonistas alostéricos se ligam num sítio alostérico do receptor e impedem que o agonista se ligue ao receptor o sitio alostérico é diferente do sítio que o agonista se ligaria. Caso o antagonista se ligue ao sitio alostérico, há alteração na conformação nos demais sítios ativos do receptor, impedindo ou diminuindo a afinidade do receptor pelo agonista.
Quando o antagonista alostérico está ligado, o fármaco não consegue mais produzir o seu efeito terapêutico e o gráfico é parecido com o do antagonista não competitivo redução do seu efeito terapêutico máximo.
A diferença está o sítio ativo: o não competitivo se liga no mesmo sitio ativo que o agonista; e o alostérico se liga em outro sitio ativo.
Antagonista que apresenta potencialização efeito diferente do efeito do agonista.
O efeito do agonista é reduzido principalmente pela presença do agonista em outro sitio ativo.
8. Curva dose-resposta
Curva em que se adiciona concentrações crescentes do agonista e mede-se a resposta terapêutica.
Por exemplo, para medir a resposta terapêutica de um analgésico, mede-se a redução da dor de acordo com as concentrações crescentes do fármaco.
Em concentrações crescentes do agonista, mostrado em A, observa-se o efeito. Essa é uma curva dose-resposta até que se atingiu a resposta terapêutica máxima. 
No gráfico B, apresenta-se o log da concentração do agonista.
· A curva dose resposta serve para a comparação de fármacos – geralmente, em relação a sua eficácia e potência.
Relação dose-resposta
· Indivíduos – Gradual respostas mais intensas à medida que se aumenta a dose.
Ex.: aumento de pirose com o aumento da dose do anti-inflamatório uma das reações adversas do anti-inflamatório é o aumento da secreção ácida. Se aumenta-se a dose do anti-inflamatório, aumenta-se a pirose.
· População – Quântica a porcentagem da população com a resposta aumenta com o aumento da dose.
Ex.: aumento da frequência de pirose na população com o aumento da dose do anti-inflamatório percentual de pessoas naquela dosagem possuem pirose, enquanto outras são resistentes. O aumento da dose do anti-inflamatório pode aumentar o percentual de pessoas que apresenta aquele sintoma.
O fármaco A e o B apresentam curvas diferentes, mas apresentam a mesma dose letal 50 (LD50) dose necessária para matar 50% da população testada (geralmente, animais).
Observando-se o gráfico B, infere-se que os fármacos A e B são igualmente tóxicos por apresentarem a mesma LD50. 
Nessa curva dose resposta, há aumento da concentração com diminuição da resposta (diferente dos demais, em que há aumento da concentração e aumento da resposta).
A partir do pico inverso na região da homeostasia, o aumento da dose também promove o aumento da resposta.
Isso geralmente acontece com vitaminas e minerais essenciais as hipovitaminoses são responsáveis por causar doenças. Em baixas concentrações, há o efeito doença, e ao aumentar a dose há diminuição da doença. No entanto, o excesso de vitaminas e sais minerais podem promover intoxicações – o aumento excessivo dessas concentrações causa a doença.
Região de homeostasia intervalo terapêutico entre as concentrações da dose em que há necessidade de concentração de sais minerais e de vitaminas que trazem para o indivíduo homeostasia. 
9. Índice Terapêutico
Relação entre a dose letal 50 (DL50) e a dose efetiva 50 (DE50)
No gráfico, observa-se em um determinado fármaco o ponto de ED50 (50% da população que usa esse fármaco nessa dosagem atinge a resposta esperada), e o ponto de DL50 (dose capaz de matar 50% da população).
A diferença entre elas é o chamado índice terapêutico, que quantifica a segurança relativa do fármaco o quão seguro é utilizar o fármaco.
· A partir disso, classifica-se o índice terapêutico de alguns fármacos entre baixos, médios e altos.
	Menor que 5,0 (a)
	Entre 5,0 e 10 (b)
	Maior que 10 (c)
	Amitriptilina
	Barbitúricos
	Paracetamol
	Cordiazepóxido
	Diazepam
	Propoxifeno
	Metadona
	Digoxina
	Nortriptilina
	Procainamida
	Imipramina
	Hidrato de cloral
a as diferenças entre as doses letais e efetivas são apenas de 5x (pequenas variações na dosagem pode aproximar o fármaco da dose letal)
b as diferenças entre as doses letais e efetivas estão entre 5 e 10x.
c as diferenças entre as doses letais e efetivas são maiores que 10x.
· O índice terapêutico apresenta uma desvantagem: leva em consideração apenas a DE50 e a DL50. 
Quando ambas apresentam a mesma DL50, significa que apresentam o mesmo índice terapêutico. Para resolver isso, leva-se em consideração outros parâmetros.
10. Margem de Segurança
Ao contrário do índice de terapêutico, a margem de segurança é o intervalo de concentração menor leva em consideração a DL1 (concentração/dose capaz de matar apenas 1% da população testada) e a DE99 (concentração necessária para ser eficiente em 99% da população testada).
No gráfico, a DE50 é de 100, e a DL é de 400, por isso, o índice terapêutico é de 4 (400/100).
Já a margem de segurança apresenta uma faixa de concentração muito pequena observar no gráfico a pequena diferença entre a DL1 e a DE99.