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Farmacologia dos antivirais Ciclo de replicação do HIV Para que o HIV se replique é necessário que as proteínas de envelope gp120 e gp41 são imprescindíveis para que ocorra a interação do HIV com a superfície do LTCD4+ Adsorção O primeiro momento do ciclo se dá quando a proteína gp120 interage com o receptor CD4 Essa interação é um possível alvo farmacológico A segunda etapa ocorre após a interação da gp120 com o CD4, onde outras interações de outras moléculas dependem da interação do gp120 com o CD4 para que ocorra a mudança conformacional A mudança conformacional permite que uma região do gp120 possa se ligar ao CCR5 do linfócito e essa ligação com o CCR5 permite outra mudança conformacional, desta vez no gp41 Fusão Essa mudança conformacional no gp41 faz com que ocorra a aproximação do envelope viral à membrana citoplasmática da célula hospedeira e assim ocorra a fusão das membranas e entrada do vírus na célula Penetração Entrada do vírus na célula por meio da fusão das membranas Desnudamento Por meio de proteases celulares ocorre a destruição do capsídeo liberando o ácido nucleico viral O HIV possui um genoma composto de uma dupla fina de RNA (os 2 são positivos) Quando liberados no citosol ocorre a ação da transcriptase reversa que já vem com o HIV associada a duas outras proteínas (integrases) que também acompanham o HIV A transcriptase reversa é uma enzima que possui 3 domínios específicos: 1º domínio: DNA polimerase dependente de RNA 2º domínio: RNAse H que secciona o RNA que está formando a fita dupla do DNA Quando esse RNA é seccionado, esses fragmentos servem como primer para que o outro domínio da transcriptase reversa (DNA polimerase DNA dependente) construa a fita de DNA 3º domínio: DNA polimerase DNA dependente que forma a fita de DNA As integrases se complexam a região terminal do DNA de dupla fita do vírus fazendo com que ele se circularise formando o PIC (complexo de pré-integração) O PIC permite a exposição de um núcleo de sinalização nuclear para que o DNA vá para o núcleo No núcleo as integrases permitem que o DNA viral se intercale no DNA da célula do hospedeiro, passando a ser um DNA integrado A partir da integração ocorrem os eventos de transcrição que levam a síntese das proteínas virais para a montagem do vírus Fármacos antirretrovirais Inibidores de fusão: Enfurvitide Inibidores da transcriptase reversa Análogos de nucleosídeo Zidovudina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, entricitabina, abacavir Competitivos Não análogos de nucleosídeo Nevirapina, efavirenz e delavirdina Não competitivos Quimioterápicos antirretrovirais Quimioterápicos antirretrovirais Quimioterápicos antirretrovirais Pietra Rosa TXIX Análogos de nucleotídeo Tenofovir e adefovir Competitivos Inibidores de proteases Saquinavir, indinavir, atazanavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir, tipranavir, darunavir Inibidores de fusão Enfurvitide Mecanismo de ação Se conecta ao gp41 impedindo que ocorra mudança conformacional de seus domínios, impedindo que ocorra a aproximação do envelope viral à membrada do LTCD4+ Inibidores da transcriptase reversa: análogos de nucleosídeo Medicamentos: Zidovudina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, entricitabina, abacavir O nucleosídio é uma estrutura molecular que quando fosforilada se torna um nucleotídeo São inibidores competitivos da transcriptase reversa Para que haja a atividade dos análogos de nucleosídeos, ou seja, para que eles sejam reconhecidos pela TR, eles devem ser trifosforilados Sofre ação de uma quinase celular e é fosforilado, difosforilado e trrifosforilado Quando trifosforilados podem ser usados pela TR, porém se houver um nucleotídeo verdadeiro a TR poderá usar o nucleotídeo verdadeiro Competição Para que ocorra ligação entre um nucleotídeo e outro a TR e DNAs polimerases realizam uma ligação fosfodiéster entre o fosfato 5’ de um nucleotídeo e hidroxila 3’ de outro Nos análogos de nucleosídeos não há a hidroxila na posição 3’o para que ocorra essa ligação Desse modo, a falta da hidroxila 3’ impede que a TR acrescente um novo nucleotídeo Mecanismo de ação: Atuam competitivamente com os nucleotídeos na síntese de DNA pela TR, porém por ser isento de hidroxila livre ocorre a interrupção da síntese do DNA, cessando ou bloqueando o ciclo de replicação viral do HIV Devem ser fosforilados para serem reconhecidos pela TR Os ANÁLOGOS DE NUCLEOTÍDEO possuem o mesmo mecanismo de ação ini Medicamentos: Nevirapina, efavirenz e delavirdina Molecularmente distintos dos nucleosídeos Interagem em um outro sítio (não é o sítio ativo como no caso dos análogos de nucleotídeos), um sítio alostérico da TR (portanto não confundem a TR) Com essa interação modificam o sítio ativo da TR fazendo com que ela deixe de reconhecer os nucleotídeos verdadeiros Mecanismo molecular de ação: Se liga ao sítio alostérico da TR, gerando uma mudança conformacional no sítio ativo que impede o reconhecimento dos nucleotídeos verdadeiros, inibindo a atividade da TR, bloqueando o ciclo viral Há vírus que apresentam esse sítio de ligação alterado, tornando-se resistentes a esses medicamentos Inibidores de fusão Inibidores da transcriptase reversa: análogos de nucleosídeo Inibidores da transcriptase reversa: não análogos de nucleosídeo Inibidores de maturação viral (inibidores de proteases) Medicamentos: Saquinavir, indinavir, atazanavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir, tipranavir, darunavir Mecanismo de ação: Interagem com as proteases dos vírus fazendo com que percam sua atividade por ter seu sítio ativo modificado Inibem o mecanismo de lapidação de proteínas fazendo com que a partícula viral não mature, ou seja, não atinja o estado para que o vírus seja liberado Farmacologia dos antivirais Os herpes-vírus são divididos em 8 categorias diferentes HHV 1: herpes labial HHV 2: herpes genital HHV 3: varicela zoster (VZV) HHV 4: EBV HHV 5: CMV (citomegalovírus)... Entram na célula e liberam seu DNA no citoplasma O DNA vai para o núcleo da célula e a partir desse momento tem-se a síntese dos RNAm para a produção das proteínas virais levando a maturação e liberação do vírus De maneira geral os HHVs possuem ciclos semelhantes, porém a algumas particularidades Inibidores da maturação viral (inibidores de proteases) Anti-herpéticos Anti-herpéticos Anti-herpéticos Aciclovir Análogo de nucleosídeo Mecanismo de ação: Inibição competitiva da DNA polimerase viral Pela polimerase desses vírus serem diferentes da do HIV o fármaco não é capaz de atuar no HIV Atua m HSV-1, HSV-2, VZV, EBV e CMV Para que ele seja ativado a célula precisa estar infectada Toxicidade seletiva Para que seja monofosforilado o vírus precisa produzir a timidinaquinase nas células infectadas A partir da primeira fosforilação ele pode ser di e trifosforilado por quinases celulares Valaciclovir Análogo do aciclovir Mecanismo de ação: Inibição competitiva da DNA polimerase viral Pela polimerase desses vírus serem diferentes da do HIV o fármaco não é capaz de atuar no HIV Atua em HSV-1, HSV-2, VZV, EBV, CMV e HHV-6 Por extar presente na forma tanto metabolizada (aciclovir) quanto integral, amplia seu espectro de ação Quando metabolizado é convertido em aciclovir (ativado) Cidofovir Análogo sintético da citosina Análogo de nucleotídeo pois já é monofosforilado Mecanismo de ação: Inibição competitiva da DNA polimerase viral CMV Essa alteração estrutural (monofosforilação) faz com que seja específico para o CMV (não atua nos outros tipos) Deve ser di e trifosforilado por quinases celulares Fanciclovir e penciclovir São análogos de nucleosídicosO fanciclovir é um pró-fármaco que quando sofre hidrólise forma o penciclovir Mecanismo de ação: Inibição competitiva da DNA polimerase viral Aciclovir Valaciclovir Cidofovir Fanciclovir e Penciclovir Atua em HSV-1, HSV-2 e VZV O penciclovir é trifosforilado na célula infectada por timidinas quinases virais Valganciclovir e ganciclovir São análogos de nucleosídeo O vanganciclovir é um pró-fármaco que quando sofre hidrólise no organismo forma o ganciclovir Mecanismo de ação: Inibição competitiva da DNA polimerase viral Atua em EBV (HHV-4) e CMV (HHV-5) O ganciclovir é trifosforilado na célula infectada por uma quinase viral do CMV e quinases celulares, ativando esse fármaco A especificidade pelo CMV se dá pela presença e ação dessa enzima na ativação do fármaco As quinases celulares ativam o fármaco tornando-o ativo para o EBV É 30 vezes mais fosforilado nas células infectadas em comparação com as células não infectadas devido a sua estrutura Toxicidade seletiva: potencial de atividade mais elevado nas células infectadas, diminuindo o potencial de efeitos adversos em células não infectadas (não vai cobrar) Para o HHV-7, não há fármacos diretamente relacionados Os análogos de nucleosídeos devem ser fosforilados e atuam inibindo a DNA polimerase viral Farmacologia dos antivirais O vírus da HB quando está em replicação na célula hepática pode formar o vírion (partícula infectante), partículas incompletas (formadas somente por antígenos de superfície – HBSAV) e partículas de dois tamanhos que não são infectantes Ele apresenta dupla fita de DNA que apresenta a fita negativa completa e positiva incompleta (uma parte da fita não é dupla, mas sim simples) Quando o vírus parasita o hepatócito logo que sofre o desnudamento o material genético é deslocado para o núcleo da célula No núcleo das células a maquinaria de reparo de DNA complementa a parte faltante da fita positiva No núcleo o DNA se torna circular que expõe sinais específicos para que ocorra a transcrição Transcreve dois tipos de RNA de fita positiva: o RNA pré-genômico (apesar de ser um vírus de DNA a replicação de seu material genético ocorre por meio da formação de RNA de fita positiva) o qual sofre splicings alternativos formando os transcritos curtos Quando esses RNAm vão para o citoplasma eles possuem direcionamento diferentes: os transcritos curtos são traduzidos no REG formando as proteínas de superfície viral e as proteínas do vírion e são encaminhadas para a via secretória; o RNA pré-genômico leva a formação de duas proteínas diferentes, a proteína do capsídeo e uma proteína P, a qual é análoga da TR do HIV (mesa função porém estrutura diferente) e usa como molde o RNA pré-genômico (RNAm) para formar o material genético viral Durante o ciclo do HBV tem-se duas etapas importantes: Fase de amplificação do ciclo de replicação viral No início do ciclo, quando a célula não está saturada parte dos vírus produzidos imaturos podem exercer o mesmo ciclo do mesmo jeito que os vírus que foram recentemente penetrados Fase de liberação dos vírus Valganciclovir e ganciclovir Hepatites virais Hepatites virais Hepatites virais Conforme tem-se uma quantidade grande dessas partículas sendo formadas ocorre a diminuição da frequência dessa amplificação e aumenta a liberação dos vírus Objetivos Supressão da replicação viral Interferon α-2b Normalmente é produzida em casos de infecções pelas células infectadas Tem função (quando produzidas pelas células infectadas) de inibir a replicação viral em células que ainda não foram infectadas (supressão da replicação viral) Remissão da doença hepática Análogos de nucleosídeos Inibem competitivamente a TR ou a proteína P do HBV α Inibição da transcrição Inibindo consequentemente a produção de proteínas Inibição da tradução Ativação de uma metilase Reduz e metilação do capacete de 7-metilguanosina (7mg-cap), o qual é essencial para que ocorra a interação com os complexos de início de tradução para que o RNAm seja reconhecido pelo complexo 43s (complexo de início da tradução) Ativação da 2’-5’-oligoadenilato sintetase Inibição da junção do RNAm com o ribossomo Ativação da Rnase L Clivagem do RNA viral, diminuindo as fitas moldes ou RNAm virais para tradução Ativação da proteína quinase P1 Bloqueio de eIF2α (fator de inicio de tradução), que é necessário para a formação do complexo de início de tradução Ativação de fosfodiesterases Bloqueio da função do RNAt Inibição do processamento de proteínas Alteração na via de processamento, não modificando as glicoproteínas virais Inibição da glicosiltransferase Redução da glicosilação de proteínas (diminui a produção de glicoproteínas) que constituem as proteínas do envelope para impedir que o vírus adsorva na célula hospedeira Inibição da transcrição Inibição da tradução Inibição do processamento de proteínas Inibição da maturação viral Inibição da maturação viral Devido a não modificação das proteínas virais Inibição da glicosiltransferase Redução da maturação das glicoproteínas, não atingindo o estágio para montagem da membrana citoplasmática para que ocorra o brotamento Alterações da membrana Bloqueio do brotamento (não reconhece o local de brotamento) Associado a inibição da maturação das glicoproteínas Mecanismo de ação: Bloqueio da síntese de DNA genômico viral Medicamentos: Entecavir (análogo de guanosina) Possui uma hidroxila 3’ livre, porém ela não está disponível em uma estrutura interativa para que a TR faça a ligação fosfodiester (estrutura conformacional não é compatível) Adefovir dipivoxila (análogo de adenosina) Pró-fármaco Por hidrolise espontânea é ativado e posteriormente é trifosforilado Lamivudina (análogo de citosina) Não tem hidroxila livre Tenofovir disoproxil (análogo de adenosina 5-monofosfato) Pró-fármaco Por ação de esterases sofre uma alteração transformando-o em um falso nucleotídeo que é trifosforilado Não possui hidroxila livre Telbivudina (análogo de timidina) Possui uma hidroxila livre, porém a estrutura conformacional da molécula não permite a formação da ligação diester É um vírus de RNA fita positiva simples, possui envelope e diferente estruturalmente do HBV Após a entrada na célula o HCV libera seu material genético no citoplasma O RNA de fita positiva serve de molde como RNAm para a síntese de proteínas virais, incluindo RNAs polimerases dependentes de RNA que formam um RNA negativo O RNA negativo serve de molde para a formação de RNAm e o próprio RNA viral Tradução e processamento das proteínas do HCV O genoma viral quando traduzido leva a produção de uma poliproteína (cada domínio exerce uma atividade específica) Critério de diferenciação do processo de replicação da HCV em comparação com HBV Essa poliproteína é alvo farmacológico As proteases virais (originadas da poliproteína) e até as proteínas virais produzidas por essas proteases geram as proteínas processadas e cada tipo de proteína terá uma atividade específica para a célula viral Mecanismos de ação Medicamentos Ribavarina Análogo de nucleosídeo sintético da guanosina Mecanismo de ação: Inibição da inosina monofosfato desidrogenase Diminui o reservatório celular de GTP diminuindo a síntese de RNAm viral Quando monofosforilado inibe a inosina monofosfato desidrogenase, inibindo a produção de GTP Leva a mutações letais no genoma do HCV, inviabilizando o ciclo viral Quando trifosforilado a RNA polimerase do vírus utiliza essa molécula na síntese do RNA, porém como ela não codifica nada ocasiona uma mutação tornando o RNA inviável (tanto o genoma quanto o RNAm para a produção de proteínas virais) Interferon α Interferon peguilado α-2a e interferonα-2 Mecanismo de ação: Semelhante ao mecanismo no HBV Inibição da transcrição Inibição da tradução Inibição do processamento de proteínas Inibição da maturação viral Boceprevir, telaprevir, simeprevir Mecanismo de ação: Inibidores da NS3 e NS4A A inibição dessas enzimas faz com que ocorra a diminuição da síntese dos novos genomas virais A NS3 é uma RNA helicase e serinoprotease A NS4A é um cofator de serinoproteases Daclatasvir Mecanismo de ação: Inibidor do complexo de montagem e reconhecimento da RNA-NS5A Complexo de montagem e reconhecimento do RNAm ou RNA viral Impede a síntese dos novos RNAs mediante a ação da RNA-polimerase dependente de RNA Sofosbuvir Mecanismo de ação: Inibidor da RNA-polimerase NS5B RNA polimerase dependente de RNA Impede a síntese dos novos RNAs mediante a ação da RNA-polimerase dependente de RNA Ribavarina Interferon α Boceprevir, telaprevir e simeprevir Declatasvir Sofosbuvir Farmacologia dos antivirais Vírus capsulado Apresenta 8 fitas de RNA senso negativo Dessas 8 fitas são produzidos 10 tipos de proteínas diferentes (tem splicing alternativo) Carrega a RNA polimerase dependente de RNA Logo que é endocitado o endossom primério formado faz com que ocorra a ação da ATPase que atua como uma bomba de próton, acrretando na entrada de prótons dentro do endossomo formando o endossomo secundário para que ocorra a digestão celular O vírus utiliza da proteína M2 para bombear próton para dentro do vírus o que lava a uma alteração da estrutura da membrana fazendo com que ocorra a fusão da cápsula com o endossomo, liberando os RNAs de fita negativa no citoplasma Como esses RNAs adentram o núcleo com as proteínas que formam a RNA polimerase dependente de RNA e servem como molde para sintetizar fitas positivas que servem como RNAm para a síntese de proteínas virais e para a síntese de novos RNA que formaram o genoma viral Farmacologia anti-influenza Inibidores de canais iônicos Medicamentos: Amantadina Rimantadina Mecanismo de ação: Bloqueio da desnudação do genoma viral e a sua transferência para a célula hospedeira Atuam como uma “rolha” na proteína M2, impedindo a entrada do próton, impedindo que ocorra a fusão do envelope com o endossomo Bloqueio estérico (espacial, como uma rolha, entope) do canal iônico Inibidores da neuroaminidase Medicamentos: Oseltamivir Zanamivir Mecanismo de ação: São análogos ao ácido siálico e aundo se ligam ao sítio ativo da neuroaminidase impedem que ocorra o reconhecimento da matriz de ácido siálico, impedindo o brotamento do vírus (impede a liberação do vírus) A neuroaminidase é uma enzima responsável pela hidrólise do ácido siálico da superfície (que interagem com a superfície do vírus), para que o vírus se desgrude, pois quando interage o vírus fica grudado e é endocitado Quando o vírus vai brotar a neuroaminidase se gruda novamente ao ácido siálico que se adere ao vírus e o libera Anti-influenza vírus Anti-influenza vírus Anti-influenza vírus Inibidores de canais iônicos Inibidores da neuroaminidase
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