Farmacologia dos antivirais

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Farmacologia dos antivirais 
 
Ciclo de replicação do HIV 
Para que o HIV se replique é necessário que as proteínas de envelope gp120 e gp41 são imprescindíveis para que ocorra a interação do HIV 
com a superfície do LTCD4+ 
Adsorção 
 O primeiro momento do ciclo se dá quando a proteína gp120 interage com o receptor CD4 
 Essa interação é um possível alvo farmacológico 
 A segunda etapa ocorre após a interação da gp120 com o CD4, onde outras interações de outras moléculas dependem da interação 
do gp120 com o CD4 para que ocorra a mudança conformacional 
 A mudança conformacional permite que uma região do gp120 possa se ligar ao CCR5 do linfócito e essa ligação com o 
CCR5 permite outra mudança conformacional, desta vez no gp41 
Fusão 
 Essa mudança conformacional no gp41 faz com que ocorra a aproximação do envelope viral à membrana citoplasmática da célula 
hospedeira e assim ocorra a fusão das membranas e entrada do vírus na célula 
Penetração 
 Entrada do vírus na célula por meio da fusão das membranas 
Desnudamento 
 Por meio de proteases celulares ocorre a destruição do capsídeo liberando o ácido nucleico viral 
 O HIV possui um genoma composto de uma dupla fina de RNA (os 2 são positivos) 
Quando liberados no citosol ocorre a ação da transcriptase reversa que já vem com o HIV associada a duas outras proteínas (integrases) que 
também acompanham o HIV 
 A transcriptase reversa é uma enzima que possui 3 domínios específicos: 
 1º domínio: DNA polimerase dependente de RNA 
 2º domínio: RNAse H que secciona o RNA que está formando a fita dupla do DNA 
 Quando esse RNA é seccionado, esses fragmentos servem como primer para que o outro domínio da transcriptase 
reversa (DNA polimerase DNA dependente) construa a fita de DNA 
 3º domínio: DNA polimerase DNA dependente que forma a fita de DNA 
 As integrases se complexam a região terminal do DNA de dupla fita do vírus fazendo com que ele se circularise formando o PIC 
(complexo de pré-integração) 
 O PIC permite a exposição de um núcleo de sinalização nuclear para que o DNA vá para o núcleo 
 No núcleo as integrases permitem que o DNA viral se intercale no DNA da célula do hospedeiro, passando a ser um DNA 
integrado 
A partir da integração ocorrem os eventos de transcrição que levam a síntese das proteínas virais para a montagem do vírus 
Fármacos antirretrovirais 
Inibidores de fusão: 
 Enfurvitide 
Inibidores da transcriptase reversa 
 Análogos de nucleosídeo 
 Zidovudina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, entricitabina, abacavir 
 Competitivos 
 Não análogos de nucleosídeo 
 Nevirapina, efavirenz e delavirdina 
 Não competitivos 
Quimioterápicos antirretrovirais Quimioterápicos antirretrovirais Quimioterápicos antirretrovirais Pietra Rosa TXIX 
 Análogos de nucleotídeo 
 Tenofovir e adefovir 
 Competitivos 
Inibidores de proteases 
 Saquinavir, indinavir, atazanavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir, tipranavir, darunavir 
Inibidores de fusão 
Enfurvitide 
Mecanismo de ação 
 Se conecta ao gp41 impedindo que ocorra mudança conformacional de seus domínios, impedindo que ocorra a aproximação do 
envelope viral à membrada do LTCD4+ 
Inibidores da transcriptase reversa: análogos de nucleosídeo 
Medicamentos: 
 Zidovudina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, entricitabina, abacavir 
O nucleosídio é uma estrutura molecular que quando fosforilada se torna um nucleotídeo 
São inibidores competitivos da transcriptase reversa 
 Para que haja a atividade dos análogos de nucleosídeos, ou seja, para que eles sejam reconhecidos pela TR, eles devem ser 
trifosforilados 
 Sofre ação de uma quinase celular e é fosforilado, difosforilado e trrifosforilado 
 Quando trifosforilados podem ser usados pela TR, porém se houver um nucleotídeo verdadeiro a TR poderá usar o 
nucleotídeo verdadeiro 
 Competição 
 Para que ocorra ligação entre um nucleotídeo e outro a TR e DNAs polimerases realizam uma ligação fosfodiéster entre o fosfato 5’ 
de um nucleotídeo e hidroxila 3’ de outro 
 Nos análogos de nucleosídeos não há a hidroxila na posição 3’o para que ocorra essa ligação 
 Desse modo, a falta da hidroxila 3’ impede que a TR acrescente um novo nucleotídeo 
Mecanismo de ação: 
 Atuam competitivamente com os nucleotídeos na síntese de DNA pela TR, porém por ser isento de hidroxila livre ocorre a 
interrupção da síntese do DNA, cessando ou bloqueando o ciclo de replicação viral do HIV 
 Devem ser fosforilados para serem reconhecidos pela TR 
Os ANÁLOGOS DE NUCLEOTÍDEO possuem o mesmo mecanismo de ação 
ini 
Medicamentos: 
 Nevirapina, efavirenz e delavirdina 
Molecularmente distintos dos nucleosídeos 
Interagem em um outro sítio (não é o sítio ativo como no caso dos análogos de nucleotídeos), um sítio alostérico da TR (portanto não 
confundem a TR) 
 Com essa interação modificam o sítio ativo da TR fazendo com que ela deixe de reconhecer os nucleotídeos verdadeiros 
Mecanismo molecular de ação: 
 Se liga ao sítio alostérico da TR, gerando uma mudança conformacional no sítio ativo que impede o reconhecimento dos 
nucleotídeos verdadeiros, inibindo a atividade da TR, bloqueando o ciclo viral 
Há vírus que apresentam esse sítio de ligação alterado, tornando-se resistentes a esses medicamentos 
Inibidores de fusão 
Inibidores da transcriptase reversa: análogos de nucleosídeo 
 
Inibidores da transcriptase reversa: não análogos de nucleosídeo 
 
 
 
Inibidores de maturação viral (inibidores de proteases) 
Medicamentos: 
 Saquinavir, indinavir, atazanavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir, tipranavir, darunavir 
Mecanismo de ação: 
 Interagem com as proteases dos vírus fazendo com que percam sua atividade por ter seu sítio ativo modificado 
 Inibem o mecanismo de lapidação de proteínas fazendo com que a partícula viral não mature, ou seja, não atinja o estado 
para que o vírus seja liberado 
 
 
Farmacologia dos antivirais 
 
Os herpes-vírus são divididos em 8 categorias diferentes 
 HHV 1: herpes labial 
 HHV 2: herpes genital 
 HHV 3: varicela zoster (VZV) 
 HHV 4: EBV 
 HHV 5: CMV (citomegalovírus)... 
Entram na célula e liberam seu DNA no citoplasma 
O DNA vai para o núcleo da célula e a partir desse momento tem-se a síntese dos RNAm para a produção das proteínas virais levando a 
maturação e liberação do vírus 
De maneira geral os HHVs possuem ciclos semelhantes, porém a algumas particularidades 
Inibidores da maturação viral (inibidores de proteases) 
 
 
Anti-herpéticos Anti-herpéticos Anti-herpéticos 
 
Aciclovir 
Análogo de nucleosídeo 
Mecanismo de ação: 
 Inibição competitiva da DNA polimerase viral 
 Pela polimerase desses vírus serem diferentes da do HIV o fármaco não é capaz de atuar no HIV 
 Atua m HSV-1, HSV-2, VZV, EBV e CMV 
 Para que ele seja ativado a célula precisa estar infectada 
 Toxicidade seletiva 
 Para que seja monofosforilado o vírus precisa produzir a timidinaquinase nas células infectadas 
 A partir da primeira fosforilação ele pode ser di e trifosforilado por quinases celulares 
Valaciclovir 
Análogo do aciclovir 
Mecanismo de ação: 
 Inibição competitiva da DNA polimerase viral 
 Pela polimerase desses vírus serem diferentes da do HIV o fármaco não é capaz de atuar no HIV 
 Atua em HSV-1, HSV-2, VZV, EBV, CMV e HHV-6 
 Por extar presente na forma tanto metabolizada (aciclovir) quanto integral, amplia seu espectro de ação 
 Quando metabolizado é convertido em aciclovir (ativado) 
Cidofovir 
Análogo sintético da citosina 
 Análogo de nucleotídeo pois já é monofosforilado 
Mecanismo de ação: 
 Inibição competitiva da DNA polimerase viral CMV 
 Essa alteração estrutural (monofosforilação) faz com que seja específico para o CMV (não atua nos outros tipos) 
 Deve ser di e trifosforilado por quinases celulares 
Fanciclovir e penciclovir 
São análogos de nucleosídicosO fanciclovir é um pró-fármaco que quando sofre hidrólise forma o penciclovir 
Mecanismo de ação: 
 Inibição competitiva da DNA polimerase viral 
Aciclovir 
 
Valaciclovir 
 
Cidofovir 
Fanciclovir e Penciclovir 
 Atua em HSV-1, HSV-2 e VZV 
 O penciclovir é trifosforilado na célula infectada por timidinas quinases virais 
Valganciclovir e ganciclovir 
São análogos de nucleosídeo 
O vanganciclovir é um pró-fármaco que quando sofre hidrólise no organismo forma o ganciclovir 
Mecanismo de ação: 
 Inibição competitiva da DNA polimerase viral 
 Atua em EBV (HHV-4) e CMV (HHV-5) 
 O ganciclovir é trifosforilado na célula infectada por uma quinase viral do CMV e quinases celulares, ativando esse fármaco 
 A especificidade pelo CMV se dá pela presença e ação dessa enzima na ativação do fármaco 
 As quinases celulares ativam o fármaco tornando-o ativo para o EBV 
 É 30 vezes mais fosforilado nas células infectadas em comparação com as células não infectadas devido a sua estrutura 
 Toxicidade seletiva: potencial de atividade mais elevado nas células infectadas, diminuindo o potencial de efeitos 
adversos em células não infectadas (não vai cobrar) 
 
Para o HHV-7, não há fármacos diretamente relacionados 
 
Os análogos de nucleosídeos devem ser fosforilados e atuam inibindo a DNA polimerase viral 
 
 
 
 
Farmacologia dos antivirais 
 
O vírus da HB quando está em replicação na célula hepática pode formar o vírion (partícula infectante), partículas incompletas (formadas 
somente por antígenos de superfície – HBSAV) e partículas de dois tamanhos que não são infectantes 
Ele apresenta dupla fita de DNA que apresenta a fita negativa completa e positiva incompleta (uma parte da fita não é dupla, mas sim 
simples) 
Quando o vírus parasita o hepatócito logo que sofre o desnudamento o material genético é deslocado para o núcleo da célula 
No núcleo das células a maquinaria de reparo de DNA complementa a parte faltante da fita positiva 
No núcleo o DNA se torna circular que expõe sinais específicos para que ocorra a transcrição 
Transcreve dois tipos de RNA de fita positiva: o RNA pré-genômico (apesar de ser um vírus de DNA a replicação de seu material genético 
ocorre por meio da formação de RNA de fita positiva) o qual sofre splicings alternativos formando os transcritos curtos 
Quando esses RNAm vão para o citoplasma eles possuem direcionamento diferentes: os transcritos curtos são traduzidos no REG formando 
as proteínas de superfície viral e as proteínas do vírion e são encaminhadas para a via secretória; o RNA pré-genômico leva a formação de 
duas proteínas diferentes, a proteína do capsídeo e uma proteína P, a qual é análoga da TR do HIV (mesa função porém estrutura diferente) 
e usa como molde o RNA pré-genômico (RNAm) para formar o material genético viral 
Durante o ciclo do HBV tem-se duas etapas importantes: 
 Fase de amplificação do ciclo de replicação viral 
 No início do ciclo, quando a célula não está saturada parte dos vírus produzidos imaturos podem exercer o mesmo ciclo do 
mesmo jeito que os vírus que foram recentemente penetrados 
 Fase de liberação dos vírus 
Valganciclovir e ganciclovir 
Hepatites virais Hepatites virais Hepatites virais 
 Conforme tem-se uma quantidade grande dessas partículas sendo formadas ocorre a diminuição da frequência dessa 
amplificação e aumenta a liberação dos vírus 
 
Objetivos 
 Supressão da replicação viral 
 Interferon α-2b 
 Normalmente é produzida em casos de infecções pelas células infectadas 
 Tem função (quando produzidas pelas células infectadas) de inibir a replicação viral em células que ainda não 
foram infectadas (supressão da replicação viral) 
 Remissão da doença hepática 
 Análogos de nucleosídeos 
 Inibem competitivamente a TR ou a proteína P do HBV 
α
Inibição da transcrição 
 Inibindo consequentemente a produção de proteínas 
Inibição da tradução 
 Ativação de uma metilase 
 Reduz e metilação do capacete de 7-metilguanosina (7mg-cap), o qual é essencial para que ocorra a interação com os 
complexos de início de tradução para que o RNAm seja reconhecido pelo complexo 43s (complexo de início da tradução) 
 Ativação da 2’-5’-oligoadenilato sintetase 
 Inibição da junção do RNAm com o ribossomo 
 Ativação da Rnase L 
 Clivagem do RNA viral, diminuindo as fitas moldes ou RNAm virais para tradução 
 Ativação da proteína quinase P1 
 Bloqueio de eIF2α (fator de inicio de tradução), que é necessário para a formação do complexo de início de tradução 
 Ativação de fosfodiesterases 
 Bloqueio da função do RNAt 
Inibição do processamento de proteínas 
 Alteração na via de processamento, não modificando as glicoproteínas virais 
 Inibição da glicosiltransferase 
 Redução da glicosilação de proteínas (diminui a produção de glicoproteínas) que constituem as proteínas do envelope para 
impedir que o vírus adsorva na célula hospedeira 
Inibição da transcrição 
Inibição da tradução 
Inibição do processamento de proteínas 
Inibição da maturação viral 
Inibição da maturação viral 
 Devido a não modificação das proteínas virais 
 Inibição da glicosiltransferase 
 Redução da maturação das glicoproteínas, não atingindo o estágio para montagem da membrana citoplasmática para que 
ocorra o brotamento 
 Alterações da membrana 
 Bloqueio do brotamento (não reconhece o local de brotamento) 
 Associado a inibição da maturação das glicoproteínas 
Mecanismo de ação: 
 Bloqueio da síntese de DNA genômico viral 
Medicamentos: 
 Entecavir (análogo de guanosina) 
 Possui uma hidroxila 3’ livre, porém ela não está disponível em uma estrutura interativa para que a TR faça a ligação 
fosfodiester (estrutura conformacional não é compatível) 
 Adefovir dipivoxila (análogo de adenosina) 
 Pró-fármaco 
 Por hidrolise espontânea é ativado e posteriormente é trifosforilado 
 Lamivudina (análogo de citosina) 
 Não tem hidroxila livre 
 Tenofovir disoproxil (análogo de adenosina 5-monofosfato) 
 Pró-fármaco 
 Por ação de esterases sofre uma alteração transformando-o em um falso nucleotídeo que é trifosforilado 
 Não possui hidroxila livre 
 Telbivudina (análogo de timidina) 
 Possui uma hidroxila livre, porém a estrutura conformacional da molécula não permite a formação da ligação diester 
 
É um vírus de RNA fita positiva simples, possui envelope e diferente estruturalmente do HBV 
Após a entrada na célula o HCV libera seu material genético no citoplasma 
O RNA de fita positiva serve de molde como RNAm para a síntese de proteínas virais, incluindo RNAs polimerases dependentes de RNA que 
formam um RNA negativo 
O RNA negativo serve de molde para a formação de RNAm e o próprio RNA viral 
Tradução e processamento das proteínas do HCV 
 O genoma viral quando traduzido leva a produção de uma poliproteína (cada domínio exerce uma atividade específica) 
 Critério de diferenciação do processo de replicação da HCV em comparação com HBV 
 Essa poliproteína é alvo farmacológico 
 As proteases virais (originadas da poliproteína) e até as proteínas virais produzidas por essas proteases geram as proteínas 
processadas e cada tipo de proteína terá uma atividade específica para a célula viral 
 
Mecanismos de ação 
Medicamentos 
Ribavarina 
Análogo de nucleosídeo sintético da guanosina 
Mecanismo de ação: 
 Inibição da inosina monofosfato desidrogenase 
 Diminui o reservatório celular de GTP diminuindo a síntese de RNAm viral 
 Quando monofosforilado inibe a inosina monofosfato desidrogenase, inibindo a produção de GTP 
 Leva a mutações letais no genoma do HCV, inviabilizando o ciclo viral 
 Quando trifosforilado a RNA polimerase do vírus utiliza essa molécula na síntese do RNA, porém como ela 
não codifica nada ocasiona uma mutação tornando o RNA inviável (tanto o genoma quanto o RNAm para a 
produção de proteínas virais) 
Interferon α 
Interferon peguilado α-2a e interferonα-2 
Mecanismo de ação: 
 Semelhante ao mecanismo no HBV 
 Inibição da transcrição 
 Inibição da tradução 
 Inibição do processamento de proteínas 
 Inibição da maturação viral 
Boceprevir, telaprevir, simeprevir 
Mecanismo de ação: 
 Inibidores da NS3 e NS4A 
 A inibição dessas enzimas faz com que ocorra a diminuição da síntese dos novos genomas virais 
 A NS3 é uma RNA helicase e serinoprotease 
 A NS4A é um cofator de serinoproteases 
Daclatasvir 
Mecanismo de ação: 
 Inibidor do complexo de montagem e reconhecimento da RNA-NS5A 
 Complexo de montagem e reconhecimento do RNAm ou RNA viral 
 Impede a síntese dos novos RNAs mediante a ação da RNA-polimerase dependente de RNA 
Sofosbuvir 
Mecanismo de ação: 
 Inibidor da RNA-polimerase NS5B 
 RNA polimerase dependente de RNA 
 Impede a síntese dos novos RNAs mediante a ação da RNA-polimerase dependente de RNA 
 
 
 
 
 
 
Ribavarina 
Interferon α 
Boceprevir, telaprevir e simeprevir 
Declatasvir 
Sofosbuvir 
Farmacologia dos antivirais 
 
Vírus capsulado 
Apresenta 8 fitas de RNA senso negativo 
 Dessas 8 fitas são produzidos 10 tipos de proteínas diferentes (tem splicing alternativo) 
Carrega a RNA polimerase dependente de RNA 
Logo que é endocitado o endossom primério formado faz com que ocorra a ação da ATPase que atua como uma bomba de próton, 
acrretando na entrada de prótons dentro do endossomo formando o endossomo secundário para que ocorra a digestão celular 
O vírus utiliza da proteína M2 para bombear próton para dentro do vírus o que lava a uma alteração da estrutura da membrana fazendo com 
que ocorra a fusão da cápsula com o endossomo, liberando os RNAs de fita negativa no citoplasma 
Como esses RNAs adentram o núcleo com as proteínas que formam a RNA polimerase dependente de RNA e servem como molde para 
sintetizar fitas positivas que servem como RNAm para a síntese de proteínas virais e para a síntese de novos RNA que formaram o genoma 
viral 
Farmacologia anti-influenza 
Inibidores de canais iônicos 
Medicamentos: 
 Amantadina 
 Rimantadina 
Mecanismo de ação: 
 Bloqueio da desnudação do genoma viral e a sua transferência para a célula hospedeira 
 Atuam como uma “rolha” na proteína M2, impedindo a entrada do próton, impedindo que ocorra a fusão do envelope 
com o endossomo 
 Bloqueio estérico (espacial, como uma rolha, entope) do canal iônico 
Inibidores da neuroaminidase 
Medicamentos: 
 Oseltamivir 
 Zanamivir 
Mecanismo de ação: 
 São análogos ao ácido siálico e aundo se ligam ao sítio ativo da neuroaminidase impedem que ocorra o reconhecimento da matriz 
de ácido siálico, impedindo o brotamento do vírus (impede a liberação do vírus) 
 A neuroaminidase é uma enzima responsável pela hidrólise do ácido siálico da superfície (que interagem com a superfície 
do vírus), para que o vírus se desgrude, pois quando interage o vírus fica grudado e é endocitado 
 Quando o vírus vai brotar a neuroaminidase se gruda novamente ao ácido siálico que se adere ao vírus e o libera 
 
Anti-influenza vírus Anti-influenza vírus Anti-influenza vírus 
Inibidores de canais iônicos 
Inibidores da neuroaminidase