Hemostasia e Coagulação sanguínea

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UNIVERSIDADE JOSÉ DO ROSÁRIO VELLANO 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
HEMOSTASIA E COAGULAÇÃO SANGUÍNEA: APLICANDO OS 
CONCEITOS DE FEEDBACK 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Alfenas – Minas Gerais 
 2019 
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SUMÁRIO 
LISTA DE FIGURAS ........................................................................................................................... 3 
INTRODUÇÃO ..................................................................................................................................... 4 
REFERENCIAL TEÓRICO ................................................................................................................. 5 
MODELO BASEADO NAS SUPERFÍCIES CELULARES ......................................................... 5 
1.EVENTOS DA HEMOSTASIA: ................................................................................................... 7 
1.1 Constrição Vascular: ..................................................................................................... 7 
1.2 Formação do Tampão Plaquetário: .............................................................................. 8 
1.3 Coagulação Sanguínea no Vaso Lesado .................................................................. 10 
1.4 Organização Fibrosa ou Dissolução do Coágulo Sanguíneo: ................................... 11 
2.MECANISMO DA COAGULAÇÃO SANGUÍNEA .................................................................. 11 
2.1 Protrombina e trombina .............................................................................................. 12 
2.2 Conversão do fibrinogênio em fibrina: ........................................................................ 12 
3.CONDIÇÕES QUE CAUSAM SANGRAMENTO EXCESSIVO EM SERES HUMANOS 13 
3.1 Deficiência de vitamina K ............................................................................................ 14 
3.2 Hemofilia ..................................................................................................................... 16 
3.4 Púrpura trombocitopênica imunológica (PTI) ............................................................. 17 
3.5 Sequestro esplênico:................................................................................................... 19 
3.6 Trombocitopenias induzidas por drogas:.................................................................... 19 
3.7 Trombocitopatias: ........................................................................................................ 19 
4.CONDIÇÕES TROMBOEMBÓLICAS: .................................................................................... 20 
4.1 Tratamento: ................................................................................................................. 20 
4.2 Trombose femoral e embolia pulmonar maciça: ........................................................ 21 
4.3 Coagulação intravascular disseminada: ..................................................................... 21 
5.ANTICOAGULANTES PARA USO CLÍNICO: ........................................................................ 23 
5.1 Cumarínicos como anticoagulantes: ......................................................................................... 23 
5.2 Heparina como anticoagulante intravenoso: .............................................................. 24 
5.3 Prevenção da coagulação sanguínea fora do corpo: ................................................. 24 
6.TESTE DE COAGULAÇÃO SANGUÍNEA: ............................................................................. 25 
6.2 Tempo de protrombina e proporção normalizada internacional: ............................... 25 
6.3 Tempo de tromboplastina parcial ativada – TTPA: .................................................... 26 
6.4 Tempo de Trombina – TT: .......................................................................................... 28 
CONCLUSÃO .................................................................................................................................... 29 
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS: .............................................................................................. 30 
 
3 
 
LISTA DE FIGURAS 
 
Figura 1- Esquema representativo das estruturas internas da plaqueta. 
Figura 2- Os três componentes da função plaquetária 
Figura 3- Mecanismo do tampão em vista hematológica 
Figura 4- Coagulação Sanguínea 
Figura 5- Mecanismo da varfarina. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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INTRODUÇÃO 
 
A hemostasia é definida como uma complexa sequência de fenômenos biológicos 
que ocorre toda vez que o vaso sanguíneo sofre alguma lesão. Três processos são 
responsáveis por sua manutenção: hemostasia primária, hemostasia secundária 
(coagulação) e hemostasia terciária (fibrinólise). Os mecanismos envolvidos nesse 
processo devem ser regulados para contrapor a perda excessiva de sangue e evitar 
a formação de trombos intravasculares, garantindo, assim, a integridade vascular e 
tissular. Fazem parte desse sistema: plaquetas, vasos, proteínas da coagulação do 
sangue, anticoagulantes naturais e o sistema de fibrinólise. 
A coagulação sanguínea consiste em um processo de ativação e conversão de 
proteínas específicas desencadeado pelo endotélio ativado e finalizado na superfície 
das plaquetas ativadas, objetivando a formação de um polímero insolúvel, a fibrina, 
que forma uma rede de fibras elásticas que consolida o tampão plaquetário e o 
transforma em tampão hemostático. As reações enzimáticas que levam a formação 
de fibrina são sequenciais, e por isso didaticamente agrupadas na forma de 
“cascata”. 
O mecanismo tradicional de coagulação proposto por Macfarlane, Davie e Ratnoff 
em 1964 representa a concepção mais amplamente difundida quando o assunto é 
coagulação sanguínea, entretanto, observações clínicas e experimentais mais 
recentes, demonstram que esse modelo não é completamente reprodutível in vivo. 
Nesse sentido, um novo entendimento sobre o funcionamento da hemostasia in vivo 
foi proposto, sendo esse um modelo de coagulação baseado em superfícies 
celulares que substitui a hipótese da cascata e propõe a ativação do processo de 
coagulação sobre diferentes superfícies celulares em quatro fases que se 
sobrepõem: Iniciação, amplificação, propagação e finalização. 
Sendo assim, este trabalho tem o objetivo de desenvolver, por meio de uma revisão 
de literatura, um estudo que compare a cascata de coagulação e o modelo 
baseados nas superfícies celulares, ambos usados para explicar a hemostasia 
secundária. 
 
5 
 
REFERENCIAL TEÓRICO 
 
MODELO BASEADO NAS SUPERFÍCIES CELULARES 
 
O mecanismo de cascata representa a concepção mais amplamente difundida 
quando o assunto é hemostasia secundária, entretanto, observações clínicas e 
experimentais mais recentes, demonstram que esse modelo não é completamente 
reprodutível in vivo (SANTOS et al, 2015). 
Casos de deficiência no fator XII, pré-calicreína, ou quininogénio de alto peso 
molecular existem na ausência de hemorragia clínica, apesar de in vitro deficiências 
em qualquer um destes fatores prolongam significativamente a ativação da 
coagulação. Paralelo a isso, deficiência de fator VII (crucial para a ativação 
extrínseca) está associada a quadros hemorrágicos; esses dados levam a crer que, 
numa análise segregada e didática, a via extrínseca tem uma importância maior no 
ponto de vista clínico (SANTOS et al, 2015). 
Bioquimicamente, estudos recentes constataram que o complexo TF/FVII iniciador 
da via extrínseca pode também ativar o fator IX da via intrínseca; e que a trombina é 
ativadora fisiológica do fator XI, pulando as reações iniciais induzidas pelo contato. 
Estes estudos levam a conclusão que a ativação do complexo TF/FVII é o maior 
evento desencadeador da hemostasia (SANTOS et al, 2015). 
No entanto, experimentos conduzidos nasúltimas três décadas demonstraram que 
as vias intrínseca e extrínseca não exibem funcionamento independente, eles atuam 
de forma integrada na dependência de fatores localizados na superfície da 
membrana. Baseado nisso, atualmente, considera-se um sistema multifacetado, 
extremamente balanceado, no qual participam componentes celulares e moleculares 
(SANTOS et al, 2015) 
Neste modelo o FVII é capaz de se ligar ao FT expresso em membranas celulares, 
porém apenas a ligação do fator VIIa exibe função enzimática ativas na forma de um 
complexo FT-FVIIa. O complexo FT-FVIIa ativa os fatores IX e X, que disparam uma 
série de eventos moleculares que resultam na formação de trombina e fibrina. Hoje, 
entende-se que a simples exposição do sangue para as células que expressam TF 
6 
 
na sua superfície é necessário e suficiente para iniciar a coagulação do sangue in 
vivo (SANTOS et al, 2015) 
Didaticamente esse processo de hemostasia é descrito com três fases sobrepostas: 
iniciação, amplificação e propagação (SANTOS et al, 2015). 
A fase de iniciação do processo da coagulação diz respeito ao momento em que as 
células que expressam o FT em sua superfície são expostas aos componentes do 
sangue no sítio da lesão. In vitro, a formação de um coágulo de fibrina visível ocorre 
durante esta fase em níveis muito baixos de trombina, quando apenas 3% a 5% da 
quantidade total de trombina tem sido produzido, logo a maioria de trombina (95%) é 
assim gerada após a formação do coágulo (SANTOS et al, 2015). 
Já na fase de amplificação, pequenas quantidades de trombina interagem com as 
plaquetas e com o complexo FXIII/ fator de von Willebrand. Essa trombina produzida 
tem função de ativar o máximo de plaquetas, além de ativar o FXI. Essa ativação 
pela trombina na superfície das plaquetas explica porque o FXII não é necessário 
para a hemostasia normal. Simultaneamente, por mecanismos quimiotáticos, os 
fatores mencionados são atraídos à superfície das plaquetas onde se inicia 
rapidamente a fase de propagação, que nada mais é do que o recrutamento de um 
grande número de plaquetas para o sítio da lesão e pela produção dos complexos 
7 
 
tenase e protrombinase na superfície das plaquetas ativadas (SANTOS et al, 2015). 
O modelo de coagulação baseado em superfícies celulares trouxe um novo 
entendimento para os processos fisiopatológicos de coagulopatias como, por 
exemplo, da hemofilia que, segundo a teoria da cascata, envolve a incapacidade da 
via extrínseca em produzir quantidades suficientes de FX para compensar 
parcialmente a deficiência de FVIII ou FIX. O novo modelo propõe que a hemofilia 
esteja relacionada especificamente a uma deficiência de geração de FXa na 
superfície das plaquetas, resultando na falta de produção de trombina na superfície 
das mesmas (SANTOS et al, 2015). 
1. EVENTOS DA HEMOSTASIA: 
Hemostasia significa prevenção de perda sanguínea. Toda vez que um vaso é 
lesionado a hemostasia é ativada por meio de diversos mecanismos como a 
constrição vascular, formação de tampão de plaquetas, formação de coágulo 
sanguíneo, como resultado da coagulação do sangue e eventual crescimento de 
tecido fibroso no coágulo para o fechamento permanente no orifício do vaso. 
1.1 Constrição Vascular: 
Imediatamente após a lesão no vaso sanguíneo, este possui musculatura lisa que se 
contrai, levando a uma vasoconstrição reduzindo assim de forma instantânea o fluxo 
de sangue por aquele local. Essa contração resulta de espasmo miogênico local, 
fatores autacoides locais dos tecidos traumatizados e das plaquetas e reflexos 
nervosos. O vaso traumatizado os tecidos adjacentes emitem impulsos nervosos 
dolorosos ou sensoriais que desencadeiam os reflexos nervosos auxiliando assim na 
contração muscular do vaso. O grau maior de vasoconstrição é característica da 
contração miogênica local dos vasos sanguíneos, iniciada logo após a lesão do 
mesmo. Para os vasos menores, as plaquetas são as grandes responsáveis por 
grande parte da vasoconstrição por conta da liberação do tromboxano A2 
(substância vasoconstritora). 
Quanto maior a gravidade do trauma ao vaso, maior será o grau do espasmo 
vascular, o qual pode dura minutos ou até mesmo horas, ocorrendo 
simultaneamente os processos de formação dos tampões plaquetários e de 
coagulação do sangue. 
8 
 
1.2 Formação do Tampão Plaquetário: 
O tampão plaquetário é a ferramenta mais frequentemente utilizada pelo organismo 
nas rupturas vasculares cotidianas e mais pequenas. Assim, para entender esse 
mecanismo é necessário compreender a natureza das plaquetas. 
As plaquetas, ou trombócitos, são diminutos discos formados na medula óssea a 
partir da fragmentação dos megacariócitos (células hematopoiéticas), ou mesmo 
pelo momento que esses se espremem nos capilares. 
Embora não possuam núcleos ou a capacidade de reproduzir, as plaquetas 
possuem muitas características funcionais de células completas, tais como: 
1. Proteínas contráteis em seu citoplasma (moléculas de actina, miosina e 
trombostenina), responsáveis pela contração das plaquetas. 
2. Resíduos do retículo endoplasmático e do complexo de golgi que sintetizam 
várias enzimas e armazenam grande quantidade de íons de cálcio. 
3. Mitocôndrias e sistemas enzimáticos capazes de formar trifosfato de adenosina e 
difosfato de adenosina. 
4. Sistemas enzimáticos que sintetizam prostaglandinas, ou por hormônios locais 
que causam várias reações vasculares e outras reações teciduais locais. 
5. A proteína fator de estabilizador de fibrina. 
6. O fator de crescimento, responsável pela multiplicação e crescimento das células 
do endotélio muscular, da musculatura lisa vascular e dos fibroblastos e pela 
posterior ajuda na reparação das paredes vasculares lesadas por esse 
crescimento celular. 
 
Além dessas características, na membrana celular das plaquetas ainda há uma 
camada de glicoproteínas as quais, não só impedem a aderência no epitélio normal, 
mas também favorecem a aderência nas áreas lesionadas da parede vascular, 
especialmente às células endoteliais ou qualquer colágeno exposto ali. Adiciona- se 
a isso o fato da membrana plaquetária possuir grande quantidade de fosfolipídeos, 
esses responsáveis por ativar os múltiplos estágios do processo de coagulação. 
Dessa forma, a plaqueta é uma estrutura ativa com meia vida de 8 a 12 dias, de 
modo que seus processos funcionais duram várias semanas. Após esse período, as 
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plaquetas são retiradas da circulação principalmente por meio dos macrófagos no 
baço. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 1- Esquema representativo das estruturas internas da plaqueta. 
 
 
Figura 2- Os três componentes da função plaquetária (adesão, ativação e agregação). Fonte: YIP, J. 
et al. Primary platelets adhesion receptors. IUBMB Life, v. 57, n. 2, p. 103-8, 2005 
 
Várias funções da plaqueta são essenciais para o reparo plaquetário. Isso é visível 
quando as plaquetas entram em contato com a superfície vascular lesada, 
especialmente com as fibras de colágeno presente nela, e começam a dilatar, 
assumindo inúmeros pseudópodos e iniciando a contração de suas proteínas 
contráteis. Com essa contração, são liberados grânulos com fatores ativos 
pegajosos e aderentes ao colágeno dos tecidos e à proteína fator de Von 
Willebrand. Em seguida, essa proteína vaza do plasma para o tecido traumatizado, 
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secretando uma grande quantidade de ADP e formando, posteriormente, o 
tromboxano A2, que atuarão juntos nas plaquetas vizinhas a fim de ativá-las e aderi-
las umas às outras. É em decorrência dessa ativação sucessiva de plaquetas que se 
forma o tampão plaquetário, que inicialmente fica solto, mas bloqueia a perda de 
sangue de uma abertura pequena. A seguir, são formados os filamentos de fibrilina 
que se prendem mais firmemente às plaquetas e constroem, enfim, o tampão 
compacto. 
Esse mecanismo é essencial para o fechamento das pequenas rupturasde vasos 
que ocorrem inúmeras vezes durante o dia em uma pessoa normal. No entanto, o 
mesmo não ocorre em áreas hemorrágicas sob a pele e tecidos de uma pessoa com 
poucas plaquetas. 
 
 
Figura 3- Mecanismo do tampão em vista hematológica. Fonte: McKenzie, Textbook of Hematology, 
1996. 
1.3 Coagulação Sanguínea no Vaso Lesado: 
Este é o terceiro mecanismo para a hemostasia, que é a formação do coágulo 
sanguíneo. Em uma lesão grave este coágulo se forma em torno de 15 a 20 
segundos, se for uma lesão pequena ele demora em torno de 1 a 2 minutos para se 
formar. A parede do vaso traumatizado, as plaquetas e as proteínas sanguíneas 
produzem substâncias ativadoras, que irão se aderir à parede vascular traumatizada 
iniciando assim o processo de coagulação. 
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Figura 4- Coagulação Sanguínea 
Dentro de 3 a 6 minutos, após a ruptura do vaso, se a abertura não for muito grande, 
está estará fechada pelo coágulo e por volta de 20 minutos a 1 hora, o coágulo se 
retrai, lembrando que a plaquetas auxiliam e intensificam esse processo, levando a 
um maior fechamento do vaso. 
1.4 Organização Fibrosa ou Dissolução do Coágulo Sanguíneo: 
Após a formação do coágulo ele poderá sofrer dois cursos: ele pode ser invadido por 
fibroblastos e se tornar um tecido conjuntivo ou ele pode se dissolver. O curso mais 
usual nos coágulos que se formam em pequenos orifícios, é que estes sejam 
invadidos com fibroblastos. Essa invasão ocorre algumas horas após a formação do 
coágulo (promovida em parte pelo fator de crescimento liberado pelas plaquetas). A 
invasão continua até a completa transformação do coágulo em tecido fibroso que 
dura em média de 1 a 2 semanas. 
Entretanto, quando há uma quantidade excessiva de sangue que vaza para os 
tecidos e/ou há formação de coágulos teciduais onde não eram necessários, 
substâncias especiais no interior do próprio coágulo são ativadas. Essas substâncias 
atuam como enzimas e causam a dissolução do coágulo. 
2. MECANISMO DA COAGULAÇÃO SANGUÍNEA: 
Mais de 50 substâncias diferentes causam ou afetam a coagulação do sangue, 
algumas promovem a coagulação são chamadas procoagulantes, e outras inibem o 
processo são denominadas anticoagulantes. 
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Na corrente sanguínea geralmente há predominância das anticoagulantes, de modo 
que o sangue não coagula quando está circulando pelos vasos sanguíneos, contudo 
quando o vaso é rompido procoagulantes da área da lesão tecidual são ativados, 
desenvolvendo assim o coágulo, que ocorre em três etapas essenciais: 
1- Após a ruptura do vaso há uma cascata de reações que resultam na ativação 
criando assim umn complexo chamado ativador de protrombina. 
2- O ativador de protrombina catalisa a conversão de protrombina em trombina. 
3- A trombina atua como enzima na conversão do fibrinogênio em fibras de 
fibrina, formando um emaranhado de plaquetas, células sanguíneas e 
plasma, para formar o coágulo. 
Para que ocorra a efetiva ativação e conversão de protrombina em trombina é 
necessário que os níveis de cálcio iônico plasmáticos estejam em um nível elevado. 
As plaquetas possuem também um papel importante na conversão, pois grande 
parte da protrombina fixa-se inicialmente nos seus receptores nas plaquetas já 
ligadas ao tecido lesado. 
 2.1 Protrombina e trombina: 
A protrombina é uma proteína plasmática, uma alfa-2-globulina, uma proteína muito 
grande e instável que pode se dividir facilmente em compostos menores, um dos 
quais sendo a trombina que possui metade do peso molecular da protrombina. 
A protrombina é continuamente formada no fígado, e esta também é continuamente 
utilizada na corrente sanguínea, caso o fígado deixe de produzir por cerca de 24 
horas, as concentrações plasmáticas caem, e o corpo deixa de ser capaz de 
produzir a coagulação normal do corpo, a vitamina K é constantemente utilizada pelo 
corpo para a ativação da protrombina. 
 2.2 Conversão do fibrinogênio em fibrina: 
O fibrinogênio é formado no fígado e é essencial para a formação do coágulo, 
devido ao seu alto peso molecular geralmente a molécula não sai do interior do vaso 
sanguíneo para o líquido intersticial, desta forma não há coagulação do líquido 
intersticial. 
A trombina é uma enzima proteica com baixa capacidade proteolítica, desta forma 
ela atua sobre o fibrinogênio retirando quatro peptídeos de baixo peso molecular de 
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cada molécula de fibrinogênio, formando assim um monômero de fibrina, com 
capacidade de polimerizar outros monômeros de fibrina. 
O coágulo é formado por uma malha de fibras de fibrinas que cursam em todas as 
direções e que retêm células sanguíneas, plaquetas e plasma. As fibras de fibrina 
também aderem as superfícies lesadas dos vasos sanguíneos, desse modo o 
coágulo sanguíneo fica aderido a qualquer abertura vascular impedindo assim a 
perda de sangue. 
As plaquetas possuem um papel importantíssimo na formação do coágulo pois estas 
liberam substâncias procoagulantes, sendo umas das mais importantes o fator 
estabilizador de fibrina, além disso as plaquetas também atuam na formação da 
trombostenina que constitui uma proteína contrátil, desta forma a contração é 
ativada e acelerada por íons cálcio liberados nos reservatórios de cálcio das 
mitocôndrias. 
Assim que o coágulo sanguíneo se forma ele se estende rapidamente este 
mecanismo é denominado feedback positivo, criando assim um círculo vicioso, 
promovendo mais coagulação. Existem duas vias para o início da coagulação, a via 
extrínseca que possui como mecanismo ativador o trauma da parede vascular, que 
irá desencadear todas as vias e mecanismos da coagulação, enquanto que a via 
intrínseca constitui um trauma no próprio sangue ou exposição do sangue ao 
colágeno da parede vascular traumatizada. 
A heparina também constitui um anticoagulante muito potente, contudo a sua 
concentração plasmática é baixa, desta forma exerce efeitos anticoagulantes apenas 
situações bem especificas, entretanto a heparina é muito utilizada como agente 
farmacológico. 
3. CONDIÇÕES QUE CAUSAM SANGRAMENTO EXCESSIVO EM SERES 
HUMANOS: 
O sangramento excessivo pode resultar de deficiência de qualquer um dos fatores 
da coagulação do sangue. Três tipos particulares de tendência ao sangramento: 
sangramento causado pela deficiência de vitamina K; hemofilia e trombocitopenia. 
14 
 
 
 3.1 Deficiência de vitamina K: 
A vitamina K é lipossolúvel, principalmente, na coagulação sanguínea. Se apresenta 
sob as formas de filoquinona (K1 -predominante), dihidrofiloquinona (dK), 
menaquinona (K2 ) e menadiona (K3). Os fatores que interferem em sua absorção 
são: má absorção gastrintestinal, secreção biliar, ingestão insuficiente e uso de 
anticoagulantes, entre outros. As principais fontes de vitamina K são os vegetais e 
óleos, sendo esses os responsáveis pelo aumento da absorção da filoquinona. Os 
alimentos folhosos verde escuro, os preparados à base de óleo, oleaginosas e frutas 
como o kiwi, abacate, uva, ameixa e figo contêm teores significantes de vitamina K, 
enquanto que os cereais, grãos, pães e laticínios possuem teores discretos. A 
ingestão diária de aproximadamente 1µg por quilo de peso é considerada a mais 
segura, inclusive para a utilização de anticoagulantes orais, em que a concentração 
estável da vitamina proporciona a eficácia no tratamento. A droga anticoagulante oral 
geralmente utilizada é a varfarina, administrada como profilática e para tratamento 
de fenômenos tromboembólicos. Essa intervenção medicamentosa é monitorada 
pelo tempo de protrombina expresso pela razão normalizada internacional, tendo 
como objetivo estabelecer a faixa terapêutica entre 2 e 3, minimizando o risco de 
hemorragias. O efeito anticoagulante pode ser reduzido por fatores como ganho de 
peso, diarréia, vômito, idade menor que 40 anos e consumo excessivo de vitamina K 
na dieta alimentar. 
 
A vitamina K é absorvida no intestino delgado e transportadapelas vias linfáticas. 
Necessita de um fluxo normal de bile e suco pancreático, além de um teor adequado 
de gordura na dieta. Alguns fatores podem interferir na absorção como a fisiologia do 
indivíduo, doenças específicas, má absorção gastrintestinal, secreção biliar, estado 
nutricional, ingestão insuficiente das fontes dessa vitamina, uso de anticoagulantes 
cumarínicos, nutrição parenteral total (NPT) e ingestão de megadoses de vitaminas 
A e E (antagonistas da vitamina K). As maiores lipoproteínas carreadoras da 
vitamina K são os triglicérides, explicando a relação entre filoquinona e triglicérides 
plasmáticos. Independentemente da dose consumida, 20% é excretada pela urina 
em três dias, enquanto que entre 40 e 50% pelas fezes. Esse catabolismo mostra a 
rápida depleção das reservas hepáticas em pessoas com dieta pobre em vitamina K. 
A menor concentração plasmática encontra-se na terceira década de vida para 
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ambos os sexos, sendo aumentada após esse período. Os indivíduos acima de 60 
anos (principalmente as mulheres) apresentam concentrações maiores que os 
abaixo de 40 anos. Isso pode se dever ao fato de que as pessoas da terceira idade 
consomem mais filoquinona que os de 20 a 50 anos. Foi relatado que os ossos 
podem agir como repositores de filoquinona e menaquinona em pessoas idosas. A 
deficiência da vitamina K é detectada através de sintomas como hemorragias, 
equimoses, melena, hematúria, hematêmese e osteoporose. 
 
A vitamina K atua como co-fator para a carboxilação de resíduos específicos de 
ácido glutâmico para formar o ácido gama carboxiglutâmico (Gla), aminoácido 
presente nos fatores de coagulação (fatores II, VII, IX e X)e que se apresenta ligado 
ao cálcio, podendo, ainda, regular a disposição do elemento cálcio na matriz óssea 
como parte da osteocalcina. A osteocalcina (proteína do osso) é uma das mais 
frequentes proteínas não-colagenosas na matriz extracelular do osso. Sua dosagem 
no sangue constitui importante marcador biológico da atividade osteoblástica. Há 
evidências de que a vitamina K seja importante no desenvolvimento precoce do 
esqueleto e na manutenção do osso maduro sadio. Quanto à coagulação sanguínea, 
ocorre a transformação do fibrinogênio em fibrina insolúvel com a interferência de 
uma enzima proteolítica (trombina), que se origina da protrombina (fator II), através 
de fatores dependentes da vitamina K: a pró-convertina (fator VII), o fator anti-
hemofílico B (fator IX) e o fator Stuart (fator X). A vitamina K influi, ainda, na síntese 
de proteínas presentes no plasma, rins e talvez outros tecidos. A carboxilação da 
vitamina K está envolvida, portanto, na homeostase, metabolismo ósseo e 
crescimento celular. Estudos prévios mostraram efeitos inibitórios do crescimento de 
várias células neoplásicas (mieloma – human myeloma cell lines e non-myelomatous 
cell lines), provocados pela vitamina K2 e redução do risco de eventos mutagênicos 
na fase de proliferação celular rápida em fetos e recém-nascidos pré-termos. Alguns 
estudos apontam a hipovitaminose K como responsável pela hemorragia 
retroplacentária de abortamentos habituais. 
As drogas antivitamina K (AVK), cumarínicas ou anticoagulantes orais, como por 
exemplo a mais comumente usada varfarina (composto 4-hidroxicumarina), são 
administradas, às vezes, por mais de 60 anos, como profiláticas e para tratamento 
16 
 
de fenômenos tromboembólicos, inibindo a enzima hepática vitamina K epóxi-
redutase, os fatores II, VII, IX e X e proteínas C e S. 
Para que os fatores II, VII, IX, X, proteínas C e S se tornem ativos é necessário que 
ocorra a gama carboxilação do ácido glutâmico, possibilitando assim a adesão 
dessas proteínas aos fosfolípides de superfície, acelerando o processo de 
coagulação. A vitamina K em forma reduzida (KH2 ) atua como co-fator essencial 
para o processo da gama carboxilação dos fatores de coagulação. Neste processo, 
a KH2 é oxidada a epóxi-vitamina K e a seguir retorna a KH2 pela ação de duas 
redutases, completando o ciclo da vitamina K. A varfarina inibe a ação das duas 
redutases, reduzindo a quantidade de vitamina KH2 disponível, limitando o processo 
de carboxilação. 
 
3.2 Hemofilia 
 É uma doença hereditária que acomete somente o sexo masculino e na 
maioria dos casos é causada por anormalidade ou deficiência do Fator VIII de 
coagulação do sangue - neste caso, esta enfermidade é chamada hemofilia A ou 
hemofilia clássica – o restante dos outros casos, ocorrem pela deficiência do Fator 
IX – hemofilia B. 
Esses dois fatores são geneticamente transmitidos por meio do 
cromossomo feminino. Portanto quase nunca se encontra mulher com 
hemofilia porque pelo menos um de seus dois cromossomos X apresenta os 
genes apropriados. Se um de seus cromossomos X for deficiente, ela será 
carregadora de hemofilia, transmitindo a doença para a metade de seus 
descendentes do sexo masculino, e o estado de carregadora, para a 
metade de seus descendentes do sexo feminino. (GUYTON, 2017) 
 A hemofilia pode ser classificada conforme a quantidade de fator deficitário. 
Dessa forma, o traço hemorrágico terá graus de gravidade vinculado a deficiência 
genética. Há três categorias: grave (quando o fator é menor que 1%), moderada (de 
1% a 5%) e leve (acima de 5%). 
 É importante salientar que o Fator VIII possui dois componentes ativos, sendo 
um maior (com grande peso molecular) e um menor. Este último é de grande 
importância já que ele é quem vai pra via intrínseca, para a coagulação e sua 
ausência é que causa a hemofilia clássica. Por isso, quando o paciente com 
hemofilia clássica tem um sangramento prolongado e grave, a única terapia eficaz é 
17 
 
a injeção de Fator VIII purificado (entretanto, seu custo é alto e a disponibilidade 
limitada por só pode ser obtido através de sangue humano e em quantidades 
pequenas). 
 Com relação a sintomatologia, em quadros graves e moderados os 
sangramentos são de repetição espontânea. Geralmente aas hemorragias são 
intramusculares e intra-articulares que desgastam primeiro as cartilagens e depois 
provocam lesões ósseas. Dor forte, aumento da temperatura e restrição do 
movimento são sintomas comuns. E as articulações do joelho, tornozelo e cotovelo 
costumam ser mais comprometidas. 
 
3.3 Trombocitopenia: 
São decorrentes da diminuição de produção pela medula óssea, do aumento de 
destruição e de outras causas, como seqüestro esplênico.Usualmente, recorre-se ao 
mielograma para classificar as plaquetopenias. O aumento do número de 
megacariócitos indica destruição ou consumo, e a sua diminuição indica menor 
produção. Geralmente, contagens plaquetárias superiores a 50.000/ mm não são 
acompanhadas de sangramentos, que são apenas esperados com contagens 
inferiores a 20.000/mm. As transfusões de concentrados plaquetários não devem ser 
baseadas apenas nos exames. 
As plaquetas são fragmentos de células presentes no sangue, originárias da 
fragmentação citoplasmática dos megacariócitos. Após serem liberadas da medula 
óssea, elas são sequestradas no baço por 24 a 48 horas. O baço contém cerca de 
30% das plaquetas circulantes, cujo período de vida é de aproximadamente 7 dias, 
sendo removidas da circulação sanguínea pelos macrófagos. O valor normal das 
plaquetas, em condições normais, varia de 0.000 a 4 0.000/mm no sangue 
periférico. Sua função está associada à chamada hemostasia primária da 
coagulação do sangue. 
 
3.4 Púrpura trombocitopênica imunológica (PTI): 
Caracteriza-se por uma diminuição da contagem plaquetária, com produção 
aumentada na medula óssea. Devem-se pesquisar outras causas de 
trombocitopenias, como púrpuras secundárias a drogas, septicemia, coagulação 
intravascular disseminada (CIVD), púrpura trombocitopênica trombótica (PTT), e 
18 
 
doenças associadas, como o lúpus, outras doenças do colágeno, leucemia linfocítica 
crônica (LLC), linfomas, tuberculose, sarcoidose e, principalmente,síndrome da 
imunodeficiência adquirida (AIDS). Apresenta-se em uma forma aguda (autolimitada, 
geralmente pós-viral, ou pós-vacina, observada em crianças), e em uma forma 
crônica recorrente, podendo as formas brandas passarem despercebidas por muitos 
anos, mantendo o paciente assintomático com plaquetas em níveis superiores a 
50.000/mm. Nesses casos, os sintomas podem aparecer em um pós-operatório 
imediato ou após qualquer processo clínico grave. As formas agudas predominam 
em crianças com menos de 5 anos, e desaparecem em poucos meses, não 
necessitando, na maioria das vezes, de interferência terapêutica. As formas crônicas 
(95% dos casos em adultos) melhoram temporariamente com imunossupressão, 
mas a maioria permanece indefinidamente em níveis baixos de plaquetas, apesar 
das intervenções terapêuticas, e em vida normal, com mínima incidência de 
hemorragias importantes. O tratamento, quando indicado, deve ser iniciado com 
corticoide (exemplo: prednisona mg/kg/dia por, pelo menos, 3 semanas). Dois a três 
pulsos iguais devem ser tentados, caso não se obtenha resposta, até considerar 
outras tentativas terapêuticas. Agonistas da trombopoietina (exemplo: eltrombopag e 
romiplostim), anticorpo monoclonal anti CD-20 , esplenectomia, imunossupressores 
(vincristina, vinblastina, ciclofosfamida e azatioprina), danazol, colchicina e 
imunoglobulina endovenosa em altas doses são outras opções terapêuticas 
utilizadas. Essa última tem sido a mais usada em situações de pré-operatório, 
apesar dos riscos tromboembólicos pela hiperviscosidade que provoca. Transfusões 
de plaquetas devem ser reservadas a episódios de sangramento com risco de 
morte, pois a sobrevida das plaquetas transfundidas nessa doença pode ser 
resumida a minutos, além de agravar a autoimunidade e piorar o curso da doença. 
Plasmaférese, com retirada de 3L de plasma, e tratamentos com imunoadsorções 
baseadas em plasma perfusão em colunas contendo proteínas do estafilococo A 
(Prosorba), podem ser utilizados em situações de emergência, apesar do alto custo 
e de resultados temporários. Nos casos relacionados com lúpus eritematoso 
disseminado, leucemia linfocítica crônica (LLC), linfomas etc., o tratamento deve ser 
dirigido à doença de base, além das medidas preconizadas para PTI. 
 
19 
 
3.5 Sequestro esplênico: 
Ocorre na insuficiência hepática, acompanhada por cirrose e hipertensão portal, e 
em outras situações com esplenomegalia concorrente. Em geral, são 
trombocitopenias moderadas que raramente trazem problemas hemorrágicos. 
Contagens da ordem de 60.000/mm são comuns, e a esplenectomia está indicada 
apenas em casos raros de sangramentos importantes causados pela plaquetopenia. 
Geralmente, esses pacientes sangram devido à deficiência combinada de fatores de 
coagulação com fibrinólise exacerbada. O papel da plaquetopenia parece ser de 
pouca importância nos hepatopatas. 
 
3.6 Trombocitopenias induzidas por drogas: 
O primeiro mecanismo possível é a diminuição da produção, por ação direta, como 
já descrito com diuréticos tiazídicos, etanol ou estrogênios. Um segundo mecanismo 
envolve aumento da destruição por causa imunológica. Muitas drogas podem ser 
responsabilizadas por trombocitopenias, embora raramente produzam estas 
alterações. Além das já citadas, a heparina, os sais de ouro e a quinidina provocam 
frequentemente trombocitopenia e há uma relação temporal da droga com a 
ocorrência de trombocitopenia. A melhor maneira de contornar essa situação é 
eliminar todas as drogas não-essenciais ao paciente, e reintroduzir as suspeitas 
criteriosamente, monitorizando-se, frequentemente, o paciente. Pode haver demora 
importante para o retorno ao normal após se eliminar a droga responsável. 
 
3.7 Trombocitopatias: 
São alterações hereditárias ou adquiridas da função plaquetária. As plaquetas estão 
em números normais, mas, por alterações funcionais e estruturais da interação entre 
vaso e plaquetas, não desempenham corretamente a função de adesão e agregação 
plaquetária na formação do tampão plaquetário, provocando tendência hemorrágica. 
Trombocitopatias Hereditárias: 
a) Trombastenia de Glanzmann – deficiência da glicoproteína ΙΙb – ΙΙΙa; 
 b) Síndrome de Bernard Soulier – deficiência de glicoproteína Ib-VIX; 
 c) Doença do estoque plaquetário; 
 d) Defeitos do mecanismo secretor 
Trombocitopatias Adquiridas: 
a) Induzidas por drogas; 
20 
 
b) Doença do estoque plaquetário adquirida; 
c) Doenças renais – doenças hepáticas; 
d) Paraproteinemias; 
e) Doenças mieloproliferativas – leucemias agudas. 
A principal trombocitopatia adquirida ocorre devido a drogas de ação antiagregante, 
como ácido acetilsalicílico, clopidogrel, ticagrelor, dipiridamol, ticlopidina e, em menor 
grau, vasodilatadores em geral. As alterações podem persistir até 1 semana após a 
suspensão das drogas. Outras situações que podem induzir as alterações 
plaquetárias são uremia, doenças hepáticas, paraproteinemias, doenças 
mieloproliferativas e leucemias agudas. Nesses casos, a melhor terapia é aquela 
dirigida contra a doença de base. Concentrados plaquetários poderão ser úteis em 
caso de hemorragias severas. O exame laboratorial com maior sensibilidade e 
especificidade para identificar alteração qualitativa das plaquetas, principalmente 
secundária a drogas, é o teste de agregação plaquetária. 
 
4. CONDIÇÕES TROMBOEMBÓLICAS: 
Um coágulo anormal que se desenvolve no vaso ileso é chamado trombo, enquanto 
aqueles que se desprendem dos vasos pelo fluxo contínuo do sangue e circulam 
livremente são chamados êmbolos. Os êmbolos originados em grandes artérias ou 
no lado esquerdo do coração podem circular para a periferia e ocluir artérias ou 
arteríolas no cérebro, nos rins e em outros locais. Enquanto os êmbolos originados 
no sistema venoso ou no lado direito do coração fluem para os pulmões e causam 
embolia arterial pulmonar. As principais causas são arteriosclerose, infecção e 
trauma que levam a superfície endotelial de um vaso a ficar áspera, com exposição 
do fator tecidual. Além disso, quando o sangue flui muito lentamente, por 
congestionamento venoso, por exemplo, ocorre coagulação. 
 
 4.1 Tratamento: 
No tratamento de coágulos intravasculares é comum o uso de AP-t. Geralmente, é 
administrado por cateter na região acometida pelo trombo e age na transformação 
de plasminogênio em plasmina que, por sua vez, pode dissolver alguns coágulos. 
Sua eficácia é maior durante a primeira hora após oclusão trombótica de uma artéria 
coronária, poupando o coração. 
21 
 
4.2 Trombose femoral e embolia pulmonar maciça: 
Ocorre quando o fluxo sanguíneo é bloqueado durante muitas horas em qualquer 
vaso do corpo, como pacientes imobilizados por muito tempo no leito que levam à 
estase. O coágulo cresce preferencialmente na direção do sangue que se move 
lentamente, crescendo, às vezes, por todo comprimento da veia da perna podendo 
chegar na veia ilíaca comum e veia cava superior. Grande parte do coágulo se solta 
e circula livremente com o sangue venoso pelo lado direito do coração e das artérias 
pulmonares, ocluindo parcial ou totalmente um ou mais vasos. As consequências 
dependem do tamanho e do número de êmbolos, condição subjacente dos pulmões, 
grau de funcionamento do ventrículo direito (VR) e habilidade do sistema 
trombolítico intrínseco corporal de dissolver os coágulos. A morte ocorre em 
decorrência de uma falha no ventrículo direito. Quando grandes êmbolos ocluem as 
principais artérias pulmonares ou quando vários êmbolos pequenos ocluem > 50% 
dos vasos mais distais, a pressão no ventrículo direito aumenta, o que pode 
ocasionar insuficiência ventricular direita aguda, choque ou morte súbita. 
De acordo com os efeitos fisiológicos, a EP pode ser classificada como: 
a) Maciça: Função ventricular direita prejudicada com hipotensão, como definido 
por uma PA sistólica < 90 mm Hg ou uma quedana pressão arterial sistólica ≥ 
40 mm Hg em relação à linha de base por um período de 15 min; prediz um 
risco significativo de morte dentro de horas ou dias. 
b) Submaciça: Função ventricular direita prejudicada sem hipotensão. 
c) Pequena: Ausência de comprometimento do ventrículo direito e ausência de 
hipotensão. 
A EP em sela descreve uma embolia pulmonar que se aloja na bifurcação da artéria 
pulmonar principal e nas artérias pulmonares direita e esquerda; EPs em sela 
geralmente são submaciças ou maciças. 
 
4.3 Coagulação intravascular disseminada: 
A coagulação intravascular disseminada (CID) normalmente resulta da exposição do 
fator tecidual ao sangue, iniciando a cascata da coagulação. Além disso, a 
coagulação intravascular disseminada (CID) ativa a via fibrinolítica ( Via fibrinolítica.). 
Resulta da presença de tecido traumatizado ou necrótico no corpo, situação que 
22 
 
desencadeia o choque circulatório com grande liberação de fator tecidual no sangue. 
As principais causas podem ser: 
- Câncer, sobretudo adenocarcinomas que afetam as partes secretoras de mucina 
do pâncreas, adenocarcinomas de próstata e leucemia promielocítica aguda, em que 
as células do tumor expõem ou liberam a atividade do fator tecidual. 
- Complicações obstétricas (p. ex., descolamento prematuro da placenta, aborto 
terapêutico induzido por solução salina, feto morto ou produtos de concepção 
retidos, embolismo do líquido amniótico). O tecido placentário com atividade do fator 
tecidual entra ou é exposto à circulação materna. 
- Infecção, em particular com microrganismos Gram-negativos: a endotoxina Gram-
negativa provoca geração ou exposição da atividade do fator tecidual em células 
fagocíticas, endoteliais e teciduais. 
- Aneurismas aórticos ou hemangiomas cavernosos (síndrome de Kasabach-Merritt) 
associados a lesão da parede do vaso e áreas da estase sanguínea. 
A estimulação das células endoteliais pelas citocinas e as alterações do fluxo 
sanguíneo microvascular provocam a liberação do fator de ativação do 
plasminogênio tecidual (tPA, do inglês tissue plasminogen activator) a partir das 
células endoteliais. Tanto o tPA como o plasminogênio se ligam aos polímeros da 
fibrina, e a plasmina (gerada pela clivagem do tPA do plasminogênio) cliva a fibrina 
em dímeros-D- e outros produtos de degradação da fibrina. Portanto, a coagulação 
intravascular disseminada causa tanto trombose como hemorragia. Esse fato ocorre 
principalmente em pacientes com septicemia disseminada, em que as bactérias 
circulantes ou as endotoxinas bacterianas ativam os mecanismos de coagulação. A 
CID pode se desenvolver de forma lenta ou rápida: 
- CID que evolui rapidamente, em contraste, causa trombocitopenia e depleção dos 
fatores de coagulação de plasma e fibrinogênio, o que provoca hemorragia. A 
hemorragia dentro dos órgãos, juntamente com tromboses microvasculares, pode 
acarretar disfunção e deficiência em múltiplos órgãos. A dissolução demorada de 
polímeros de fibrina pela fibrinólise pode resultar na ruptura mecânica de eritrócitos, 
produzindo esquistócitos e hemólise intravascular leve. 
- CID que se desenvolve lentamente ocasiona primariamente manifestações 
tromboembólicas venosas (p. ex., trombose venosa profunda, embolismo pulmonar), 
23 
 
embora, às vezes, ocorram vegetações da válvula cardíaca; hemorragia anormal é 
incomum. 
A obstrução dos vasos periféricos leva à hipóxia, razão pela qual a septicemia é letal 
em 84% dos casos. 
 
5. ANTICOAGULANTES PARA USO CLÍNICO: 
Tendo em vista a importância do retardo no processo de coagulação nas condições 
tromboembólicas, desenvolveram-se anticoagulantes, sendo que os mais utilizados 
na clínica são os cumarínicos e a heparina. 
 5.1 Cumarínicos como anticoagulantes: 
Ao utilizar um cumarínico como a varfarina, o paciente tem suas quantidades de 
protrombina e dos Fatores VII, IX e X diminuídas. Esse efeito ocorre devido ao fato 
de que a varfarina inibe a enzima VKOR c1, responsável por reduzir a forma oxidase 
da vitamina K em sua forma ativa. Com a inibição, a varfarina reduz a 
disponibilidade da forma ativa da vitamina K nos tecidos, fazendo com que os 
fatores de coagulação fiquem biologicamente inativos por não serem carboxilados. 
Apesar de terem sua atividade coagulante reduzida, os fatores coagulantes não 
deixam de ser produzidos. 
Após a administração de dose efetiva de varfarina, o processo de coagulação não é 
bloqueado imediatamente, mas deve esperar pela degradação da protrombina ativa 
e dos outros fatores de coagulação afetados que já estão no plasma. A atividade 
anticoagulante diminui, aproximadamente, a metade da normal após 12 horas, e 
cerca de 20% da normal após 24 horas. A coagulação se normaliza entre 1 e 3 dias 
após a suspensão da terapia. 
 
24 
 
Figura 5- Mecanismo da varfarina. Fonte: Tondato F: Interação de fármacos e alimentos com 
warfarina. 
5.2 Heparina como anticoagulante intravenoso: 
A heparina comercial é extraída de vários tecidos animais diferentes e preparada em 
forma quase pura. A injeção de quantidades relativamente pequenas, em torno de 
0,5 a 1mg/kg do peso corporal, faz com que o tempo de coagulação sanguínea 
aumente do valor normal de 6 minutos para 30 ou mais minutos. Essa variação 
ocorre instantaneamente. A heparina injetada é destruída pela enzima do sangue, 
conhecida como heparinase. Sua ação é de aproximadamente 1,5 a 4 horas. 
5.3 Prevenção da coagulação sanguínea fora do corpo: 
O sangue que é removido do corpo e depositado em tubo de ensaio de vidro 
coagula em cerca de 6 minutos, enquanto o sangue coletado em bolsas 
siliconizadas não coagula antes de 1 hora ou mais. Essa diferença de tempo se dá, 
pois a preparação das superfícies das bolsas com silicone impede a ativação pelo 
contato das plaquetas e do Fator XII, sendo ambos fatores desencadeantes do 
mecanismo intrínseco da coagulação. Inversamente, os receptores de vidro não 
tratado permitem a ativação por contato das plaquetas e do Fator XII com o rápido 
desenvolvimento de coágulos. 
A heparina também pode ser utilizada para a prevenção da coagulação do sangue 
fora do corpo, sendo útil em procedimentos cirúrgicos, nos quais o sangue deve 
passar por máquina coração-pulmão ou por rim artificial, circulando de volta para a 
pessoa. 
Ademais, diversas substâncias que diminuem a concentração dos íons cálcio no 
sangue também podem ser utilizadas para a prevenção da coagulação do sangue 
fora do corpo. O íon citrato carregado negativamente é valioso para esse propósito 
quando misturado ao sangue na forma de citrato de sódio, de amônia ou de citrato 
de potássio. Pois, ao se combinar com o cálcio no sangue, gera composto de cálcio 
não ionizado, e a falta de cálcio iônico impede a coagulação. 
Os anticoagulantes citratados apresentam vantagem importante sobre os 
anticoagulantes oxalatados, pois o oxalato é tóxico ao organismo. O íon citrato, após 
a injeção, é removido do sangue em minutos pelo fígado, sendo polimerizado na 
25 
 
glicose ou metabolizado diretamente para a produção de energia. Como 
consequência, a quantidade de sangue que ficou incoagulável pela presença de 
citrato pode ser transfundida para o receptor, em alguns minutos, sem grandes 
consequências. Entretanto, em presença de doença hepática ou se grandes 
quantidades de sangue ou plasma com citrato forem administrados, muito 
rapidamente o íon citrato pode não ser removido com a velocidade necessária, e o 
citrato pode, nessas condições, deprimir muito o nível de íons cálcio no sangue, o 
que pode levar à tetania e à morte por convulsões. 
 
6. TESTE DE COAGULAÇÃO SANGUÍNEA: 
Quando há perfuramento da ponta do dedo ou do lóbulo da orelha, o sangramento 
dura entre 1 e 6 minutos, em geral. O tempo depende, principalmente da 
profundidade do ferimento e do grau de hiperemia no dedo ou no lóbulo da orelha no 
momento do teste. A ausênciade qualquer um dos fatores da coagulação pode 
prolongar o tempo de sangramento, porém esse tempo está de forma especial 
prolongado na ausência de plaquetas. 
6.1 Tempo de coagulação: 
Existem muitos métodos para determinação do tempo de coagulação sanguínea. O 
principal é feito através da coleta de sangue em tubo de ensaio de vidro 
quimicamente limpo, e movendo a ponta do tubo para frente e para trás a cada 30 
segundos até que o sangue tenha coagulado. Neste método, o tempo normal de 
coagulação é de 6 a 10 minutos. Há também procedimentos que necessitam de 
vários tubos de ensaio e estes se apresentam como sendo mais precisos na 
determinação do tempo de coagulação. 
Infelizmente tempo de coagulação possui uma grande variação, dependendo do 
método usado para sua medida, de moto que esse teste deixou de ser amplamente 
utilizado. Em vez dele é utilizado a dosagem dos próprios fatores de coagulação por 
procedimentos químicos sofisticados. 
6.2 Tempo de protrombina e proporção normalizada internacional: 
O tempo de protrombina dá uma indicação da concentração de protrombina no 
sangue. O método para determinar o tempo de protrombina é o seguinte: 
26 
 
O sangue removido do paciente é imediatamente oxalatado, de modo que a 
protrombina não possa se transformar em trombina. A seguir, grandes quantidades 
de íons cálcio e de fator tecidual são rapidamente misturadas ao sangue oxlatado. O 
excesso de íons cálcio anula o efeito do oxalato, e o fator tecidual ativa a reação 
protrombina-trombina através da via extrínseca da coagulação. O tempo necessário 
para a coagulação é conhecido como "tempo de protrombina". A duração desse 
tempo é determinada principalmente pela concentração de protrombina. O tempo de 
protrombina normal é entorno de 12 segundos. Em cada laboratório, curva padrão, 
relacionando a concentração de protrombina com o tempo de protrombina, assim é 
traçada para o método utilizado, de modo que a protrombina no sangue possa ser 
quantificada. 
Os valores obtidos de tempo de protrombina podem variar muito, mesmo em uma 
única pessoa, caso ocorrerem diferenças na atividade do fator tecidual e no sistema 
analítico usado para realizar essa medida. O fator tecidual é isolado de tecidos 
humanos como o placentário, e diferentes amostras podem apresentar níveis 
distintos de atividade. A proporção normalizada internacional (PNI = INR) foi criada 
como meio de padronizar as medidas do tempo de protrombina. Para cada amostra 
de fator tecidual o produtor estabelece um índice internacional de sensibilidade (IIS = 
IsI), indicativo da atividade do fator tecidual, em relação a uma amostra padrão. O 
IIS varia entre 1,0 e 2,0. O PNI é a proporção entre o tempo de protrombina da 
pessoa e o da amostra de controle normal elevado à potência do IIS. 
A faixa normal de variação do PNI fica entre 0,9 e 1,3. Nível alto do PNI (por 
exemplo, 4 ou 5) indica alto risco de sangramento, enquanto o baixo PNI sugere a 
existência de coágulo. Os pacientes que utilizam varfarina tem, normalmente, PNI 
entre 2,0 e 3,0. 
Métodos semelhantes ao do tempo de protrombina foram desenvolvidos para 
determinar as quantidades de outros fatores da coagulação do sangue. A seguir 
outros testes de coagulação sanguínea semelhantes: 
6.3 Tempo de tromboplastina parcial ativada – TTPA: 
O TTPA é o teste de triagem para a avaliação dos fatores das vias intrínseca e 
comum da coagulação. Deve ter sensibilidade para detectar as deficiências dos 
27 
 
fatores VIII, IX, XI e XII, precalicreína e cininogênio de alto peso molecular, além das 
deficiências moderadas e graves dos fatores II, V, X e fibrinogênio. Dependendo da 
sensibilidade do reagente, o TTPA pode ser mais sensível às deficiências de fator 
VIII e IX e menos sensível às deficiências dos fatores XI e XII ou dos fatores 
envolvidos na via comum. É usado como teste de triagem para detectar deficiências 
de fatores, presença de anticoagulante lúpico e monitorar níveis de heparina não 
fracionada no plasma. 
No caso de controle de heparinoterapia não fracionada, é importante realizar o teste 
o mais rápido possível (em até 1 hora) após a coleta, para evitar a neutralização 
heparina pelo fator plaquetário 4. 
A tromboplastina parcial (cefalina) utilizada no TTPA é incapaz de ativar a via 
extrínseca, que requer tromboplastina completa, isto é, o fator tecidual. Por 
consequência, este teste não é afetado pela deficiência de fator VII. A cefalina, 
também denominada de substituta de plaqueta, é composta por fosfolípides de 
origem animal ou vegetal e ativador com carga negativa (sílica, ácido elágico ou 
caulim). 
A sua sensibilidade depende principalmente da composição de fosfolípides e menos 
do ativador utilizado. Porém, na deficiência de pré-calicreína ou de cininogênio de 
alto peso molecular, o TTPA apresenta-se normal se o reagente for ativado por 
ácido elágico. 
Os resultados podem ser expressos em tempo de coagulação (segundos) e relação 
(R) do TTPA do plasma do paciente e TTPA do plasma normal. Os valores de 
referência do laboratório e do tempo de coagulação do R devem ser calculados 
utilizando a média geométrica de pelo menos 20 plasmas de doadores normais. 
Devem ser realizados a cada mudança de lote do reagente do TTPA. 
Os pacientes que apresentam sangramento e apenas prolongamento do TTPA a 
suspeita é de deficiência dos fatores VIII, IX, XI ou presença de inibidor da via 
intrínseca. Nos casos em que o paciente não apresenta manifestação hemorrágica, 
o prolongamento do TTPA pode ser interpretado como presença de inibidor 
inespecífico (anticoagulante lúpico) ou deficiência dos fatores da fase de contato 
(XII, cininogênio de alto peso molecular e precalicreína). 
28 
 
A investigação da causa do prolongamento do TTPA, assim como do TP, pode ser 
realizada pelo estudo das misturas (1 parte de plasma teste + 1 parte de PPN 1:1). 
Caso haja correção de mais de 50% da diferença existente entre os tempos de 
coagulação do plasma teste e da mistura, sugere-se a deficiência de um fator. Caso 
contrário, a ausência de correção indica a presença de um inibidor de um dos 
fatores da coagulação, ou do tipo não específico. 
É importante salientar que quando houver a suspeita de inibidor adquirido apenas a 
sua pesquisa pode não ser efetiva. Deve-se utilizar diretamente o método de 
quantificação de inibidor (Bethesda ou Bethesda modificado). 
Por outro lado, níveis elevados de um fator podem compensar níveis diminuídos de 
outros. Por exemplo, nível elevado de fator VIII pode levar a um TTPA normal na 
presença de deficiências leves de fatores IX ou XI. Assim, recomenda-se a 
determinação dos fatores da via intrínseca sempre que o paciente apresentar 
história pessoal ou familiar sugestiva de coagulopatia, mesmo que o TTPA seja 
normal. 
6.4 Tempo de Trombina – TT: 
O TT avalia o tempo em que o fibrinogênio se transforma em fibrina, na presença de 
uma quantidade padronizada de trombina. O teste é prolongado na presença de 
heparina, altas concentrações de imunoglobulinas (por exemplo, na 
macroglobulinemia de Waldenstrom), nas disfibrinogenemias (alteração da função 
do fibrinogênio), na hipofibrinogenemia, na presença de produtos de degradação de 
fibrina e fibrinogênio e incoagulável na afibrinogenemia. 
O TT é um teste de alta sensibilidade à presença de heparina, sendo utilizado para 
detecção de heparina não fracionada contaminante de amostras colhidas de cateter 
de longa permanência, mantidos com heparina. Neste caso, o TT é incoagulável e o 
TTPA prolongado, devendo ser feita nova coleta, de preferência em sítio distante do 
vaso cateterizado. 
 
 
29 
 
CONCLUSÃO 
 
O conceito baseado no modelo de superfícies celulares abre espaço para que 
um melhor entendimento dos problemas clínicos que estão relacionados a algumas 
coagulopatias, diferentemente do modelo baseado na cascata de coagulação que, 
apesar de tersido classicamente aceito por mais de cinquenta anos, possui falhas 
por não explicar de forma clara os processos hemostáticos in vivo. Enfim, a nova 
teoria constitui um grande salto acerca do conhecimento do complexo mecanismo 
hemostático. 
30 
 
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS: 
 
a) GUYTON, Arthur C.; HALL, John E. Tratado de fisiologia médica. 13. ed. 
Rio de Janeiro: Elsevier, 2017. 
b) FRANCO RF. Fisiologia da coagulação, anticoagulação e fibrinólise. 
Medicina, Ribeirão Preto, 34: 229-237, jul./dez. 2001. 
c) SHINOHARA, Elvira Guerra. Hemostasia. Disponível em: 
<https://social.stoa.usp.br/articles/0029/2855/aula_hemostasia_200513.pdf>. 
Acesso em: 24 set. 2019. 
d) VANNI, Denise Siqueira et al. Óxido nítrico: inibição das plaquetas e 
participação na formação do trombo: Nitric oxide: inhibition of platelets and 
participation in thrombus formation. J Bras Patol Med Lab. São Paulo, v.43, 
n.3, p. 181-189, Mar/Jun. 2017. 
e) KLACK, Karin; CARVALHO, Jozélio Freire de. Vitamina K: Metabolismo, 
Fontes e Interação com o Anticoagulante Varfarina.: Vitamin K: Metabolism, 
Sources and Interaction with the Anticoagulant Warfarin.. Rev Bras 
Reumatol. São Paulo, v.46, n.6, p. 398-406, Nov/Nov. 2008. 
 
f) FIGUEIREDO, Isabel Vitória et al. Atualizações em Coagulação: Os 
Anticoagulantes Orais Não Antagonistas da Vitamina K (NOACs): Updates on 
Coagulation: Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants (NOACs). Rev 
Port Farmacoter|. Rio de Janeiro, v.10, n.10, p. 160-170, Jul/Nov. 2018. 
 
g) Franco R. FISIOLOGIA DA COAGULAÇÃO, ANTICOAGULAÇÃO E 
FIBRINÓLISE. Medicina (Ribeirao Preto. Online) [Internet]. 30dez.2001 [citado 
24set.2019];34(3/4):229-37. Available from: 
http://www.revistas.usp.br/rmrp/article/view/3998 
 
h) SILVAS, Rassan Dyego Romão; MELO, Érico Meirelles de. A atual teoria da 
coagulação baseada em superfícies celulares. Revista Acadêmica do 
Instituto de Ciências da Saúde. v.2, n.1, p. 79-92, Jan/Jul. 2016. 
 
http://www.revistas.usp.br/rmrp/article/view/3998
31 
 
i) FERREIRA, Cláudia Natália et al. O novo modelo de cascata de coagulação 
baseado nas superfícies celulares e suas implicações. Revista Brasileira de 
Hematologia e Hemoterapia. Belo Horizonte, v. 32, n.5, p.416-421, Jun/Set. 
2010. 
 
j) SANTOS, Alysson Aranha dos et al. Coagulação Sanguínea e Modelos de 
Sinalização: Uma revisão de literatura. Brazilian Journal Of Surgery And 
Clinical Research. João Pessoa, v.11, n.1, p. 20-23, Jun/Ago. 2015. 
 
k) CAGNOLATI, Daniel et al. Hemostasia e Distúrbios da Coagulação. 
Disponível em:https://sites.usp.br/dcdrp/wp-
content/uploads/sites/273/2017/05/hemostasia_revisado.pdf.. Acesso em: 13 
set. 2019. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
https://sites.usp.br/dcdrp/wp-content/uploads/sites/273/2017/05/hemostasia_revisado.pdf.
https://sites.usp.br/dcdrp/wp-content/uploads/sites/273/2017/05/hemostasia_revisado.pdf.