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Farmacocinética IV – Metabolismo e excreção Conceitos gerais: • Biotransformação: processo de alterações que as drogas sofrem no organismo, seja através de atividade enzimática ou por simples interações físico-químicas; • Objetivos: ↪ Aumentar a hidrossolubilidade (polaridade) das moléculas; ↪ Inativar parcial ou totalmente a atividade farmacológica da droga; • Rins, trato gastrointestinal, pele, pulmões, placenta; • Principal órgão metabolizador: fígado; ↪ Maior quantidade e diversidade de enzimas metabólicas; ↪ Fármacos lipofílicos podem penetrar mais facilmente nas células (hepatócitos, inclusive) → fígado metaboliza, preferencialmente, fármacos hidrofóbicos; ↪ Fígado possui numerosos transportadores da superfamília do SNC → permitem a entrada de alguns fármacos hidrofílicos no fígado; • Reações de biotransformação: ↪ Reações de oxidação/redução: fase 1; ↪ Reações de conjugação/hidrólise: fase 2; Reações de oxidação/redução (fase 1): • Via mas comum: sistema do citocromo P450 microssomal; • Ocorrem no retículo endoplasmático liso (sistema microssomal hepático) • Adição de um grupo hidroxila (hidroxilação) ao fármaco → torna-se mais polar; • Alguns fármacos são administrados em sua forma inativa (pró-fármaco) e podem ser alterados metabolicamente à forma ativa (fármaco) por reações de oxidação/redução no fígado; ↪ Facilitar a biodisponibilidade oral; ↪ Diminuir a toxicidade gastrointestinal; • Também pode ocorrer dealquilação, deaminação e hidrólise (não hepáticas); ↪ Prolongar a meia-vida de eliminação de um fármaco; • Enzimas monooxigenases, oxigenases de função mista, proteínas heme; • Exige oxigênio, NADPH2 e NADH; Reações de conjugação/hidrólise (fase 2): • São reações que hidrolisam um fármaco ou o conjugam com uma molécula grande e polar; • Inativar o fármaco ou, mais comumente, aumentar sua solubilidade e excreção na urina ou na bilse; • Pode ocasionar a ativação metabólica de pró-fármacos; • Grupos mais comumente adicionados: glicuronato, sulfato, glutationa e acetato; ↪ Substrato endógeno: ácido glicurônico, glutationa (Glu-Cys-Gly); ↪ Radicais metila e fosfato; • Efeitos dependem também da presença de outros fármacos tomados concomitantemente (interação medicamentosa); ↪ Ex: barbitúricos são poderosos indutores de enzimas que medeiam reações de oxidação/redução, enquanto outros fármacos são capazes de inibir essas enzimas; • Diferenças genéticas: complemento de enzimas do citocromo P450 no fígado de FARMACOLOGIA um indivíduo determina a taxa e a extensão com que ocorre a metabolização de agentes terapêuticos; • Glucuronidação (UDP- glicuronosil transferase), Sulfonação, Metilação, conjugação com a glutationa e Acetilação. • OBS: Velocidade das Acetilações depende do “fenótipo acetilador” do indivíduo, ou seja, existem “Acetiladores Rápidos” e “Acetiladores Lentos” (Forma menos ativa da NAT-2). Ex: Isoniazida. Metabolismo do Paracetamol: • Metabólito resultante N-acetil-p- benzoquinonaimina é ligeiramente inativado por conjugação à glutationa; • Quando há depleção (perda) da glutationa ou superdosagem de paracetamol, o metabólito tóxico acumula-se, reagindo com constituintes nucleofílicos na célula, causando necrose no fígado e nos túbulos renais; Fatores que interferem na biotrasnformação: • Genéticos: alterações nas concentrações (metabolizadores rápidos e lentos) e/ou no tipo das enzimas (pseudocolinesterase succinilcolina ativa ou pseudocolinesterase succinilcolina inativa) no organismo; • Patológicos: desnutrição, hepatopatias, alcoolismo, causas idiopáticas (antidepressivos); • Fisiológicos: idade, sexo, período neonatal, gestação; • Farmacológicos: pH urinário, indução enzimática (esteóides, barbitúricos, fenilbutazona, tolbutamida, etanol, nicotina.. .), inibição enzimática (neostigmina, fenelzina, metronidazol...); Excreção: • Definição: é o princípio pelo qual o organismo elimina as drogas; • São preferencialmente alteradas quimicamente → metabólitos; • Reações de oxidação/redução e conjugação/hidrólise: aumentam a hidrofilicidade de um fármaco hidrofóbico e seus metabólitos → permitem que sejam excretados através de uma via comum final com os fármacos intrinsecamente hidrofílicos; • Maioria: excreção renal (mecanismo mais comum) e biliar (número relativamente pequeno); • Alguns fármacos de administração oral sofrem absorção incompleta pelo TGI superior e o fármaco residual é eliminado por excreção fecal; • Podem ser excretados em quantidades mínimas através das vias respiratória (pulmões – anestésicos voláteis, etanol), leite e dérmica (suor – etanol, sulfas); Excreção renal: • Fluxo sanguíneo renal = 25% do fluxo sanguíneo sistêmico total → contínua exposição de qualquer fármaco presente no sangue aos rins; • Eliminação de metabólitos e drogas não biotransformadas (antibióticos, bloqueadores neuromusculares, diuréticos, etc); • Vancomicina, atenolol, ampicilina; • Compostos com baixa lipossolubilidade e ionizados são excretados mais rapidamente; • Eletrólitos orgânicos (parcialmente não ionizáveis e lipossolúveis) são mais lentamente excretados; • Taxa de eliminação depende do equilíbrio entre: ↪ TFG; ↪ Secreção do fármaco; ↪ Reabsorção do fármaco; • Filtração no túbulo renal apenas da forma livre do fármaco; • Quantidade de fármaco que penetra no glomérulo depende de: fluxo sanguíneo renal, TFG e ligação do fármaco às proteínas plasmáticas; ↑Fluxo sanguíneo ↑TFG Excreção ↓Ligação às proteínas plasmáticas mais rápida • Túbulo proximal: aumento da concentração urinária do fármaco (difusão passiva de moléculas sem carga elétrica, difusão facilitada de moléculas com carga/sem carga e secreção ativa de moléculas aniônicas e catiônicas do sangue para o túbulo; ↪ Ex: penicilina eliminada em grande parte por transporte ativo no TP; ↪ Ligação às proteínas plasmáticas exerce efeito relativamente pequeno no TP→ transportadores (OAT, OCT) são altamente eficientes para mediar a secreção tubular ativa e remover o fármaco livre (não-ligado) dos capilares peritubulares → equilíbrio entre o fármaco livre e ligado é alterado; ↪ Reabsorção do fármaco nos TP e TD → pode declinar a concentração urinária do fármaco; ↪ Reabsorção é limitada através de sequestro pelo pH (líquido tubular renal é ácido no TP → favorece o sequestro da forma iônica das bases fracas); • Fatores que influenciam na excreção renal da droga: ↪ pH do meio: ▪ Urina ácida (pH 5 a 7): alcalinização da urina favorece a eliminação de drogas ácidas e desfavorece a eliminação de drogas básicas; ▪ Urina básica (pH 7 a 8): acidificação da urina favorece a eliminação de drogas básicas e desfavorece a eliminação de drogas ácidas; ▪ Ex: aspirina é um ácido fraco excretado pelos rins. Overdose de aspirina é tratada pela administração de NaHCO3 para alcalinizar a urina (sequestrar aspirina no túbulo) e pelo aumento do fluxo urinário (diluir a concentração tubular do fármaco) → eliminação mais rápida do fármaco; ↪ Influência da taxa de ligação das proteínas plasmáticas: ▪ Taxa de ligação acima de 80% compromete a filtração glomerular; ↪ Filtração glomerular: ▪ Drogas de peso molecular mais baixo são mais facilmente eliminadas; ↪ Secreção tubular das drogas: ▪ Proteínas carreadoras ocorrem nos túbulos proximais, distais e ducto coletor; ▪ Clortiazida, anfetaminas, procaína, hexametônio (penicilina x probenecida); ↪ Idade: ▪ Recém-nascidos e prematuros: fluxo plasmático e TFG de 30 a 40% menor que o adulto (somente aos 8 meses que é aproximado); ▪ Idosos: redução da excreção renal (insuficiência renal, diminuição do fluxo sanguíneo, diminuição do transporte de ácidos orgânicos);Excreção biliar: • Alguns fármacos são secretados pelo fígado na bile por intermédio de membros da família de trasportadores do conjunto de ligação do ATP (inclui a família de resistência a múltiplos fármacos – MDR); • Ducto biliar desemboca no TGI no duodeno → fármacos devem passar por toda a extensão do intestino delgado e do intestino grosso antes de serem eliminado; • Em muitos casos, podem sofrer circulação êntero-hepática → reabsorção no intestino delgado e retidos na circulação porta, sendo distribuído para a circulação sistêmica; • Via preferencial para moléculas com mais de 300 daltons → útil na eliminação de moléculas de alto peso molecular; • Hormônios esteroides, digoxina e alguns agentes quimioterápicos são excretados, em grande parte, na bile; Excreção lactífera: • Geralmente a concentração da droga no leite é igual à do sangue; • RN não possuem atividade biotransformadora hepática plena → susceptíveis às intoxicações; • Perigoso nos 2 primeiros meses; • Risco de intoxicação humana por ingestão de leite (vaca, cabra) contendo antibióticos, praguicidas, organoclorados, hormônios; • Inviabiliza a amamentação do bebê cuja mãe faz uso crônico de certas drogas (antipsicóticos, anticonvulsivantes, anticoagulantes, ansiolíticos...);
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