TUTORIA- infecção do trato urinário

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TUTORIA 
problema - infecção do trato urinário 
 
OBJETIVOS: 
1. Conhecer os mecanismos de resposta imune contra infecções bacterianas; 
 
As defesas do hospedeiro são compostas por dois sistemas complementares e frequentemente                       
interativos: ​(1) as defesas inatas (inespecíficas) , que protegem contra microrganismos em geral; e                         
(2) a imunidade adaptativa (específica) , que protege contra um microrganismo em particular.  
As​ defesas inatas​ podem ser classificadas em três principais categorias:  
● barreiras físicas, como a pele e as membranas mucosas intactas;  
● células fagocitárias, como neutrófilos, macrófagos e células natural killer;  
● proteínas, como o complemento, a lisozima e o interferon. 
As ​defesas adquiridas​ são mediadas por: 
● anticorpos  
● linfócitos T 
Há dois principais tipos de defesas do hospedeiro contra as bactérias: a ​resposta piogênica (pro-                             
dutora de pus), que consiste em anticorpos, complemento e neutrófilos, e a resposta                         
granulomatosa​ que consiste em macrófagos e células T CD4 positivas (auxiliares).  
 
Imunidade inata 
 
1. Resp�t� inflamatóri� � fagocit�� 
Essa resposta caracteriza-se pelos achados clínicos de vermelhidão, edema, calor e dor no local da                               
infecção. Esses sinais são decorrentes do maior fluxo sanguíneo, da maior permeabilidade capilar e                           
do extravasamento de líquidos e células para os espaços teciduais. A maior permeabilidade deve-se                           
a vários fatores como: 
● mediadores químicos : histamina, as prostaglandinas e os leucotrienos. 
● Componentes do complemento​: C3a e C5a 
● A​ bradicinina​ é um importante mediador da dor. 
Os ​neutrófilos e macrófagos , ambos fagócitos, são uma importante parte da resposta inflamatória.                         
Os neutrófilos são predominantes em infecções piogênicas agudas, ao passo que os macrófagos                         
são mais prevalentes em infecções crônicas ou granulomatosas.  
Os macrófagos realizam duas funções:  
● são fagocitários 
● produzem duas importantes ​citocinas pró-inflamatórias: ​o fator de necrose tumoral (TNF)                     
e a interleucina 1 (IL-1). 
 
Certas proteínas, conhecidas coletivamente como ​resposta de fase aguda, são também                     
produzidas pelo fígado. Entre elas, as mais conhecidas são a proteína C-reativa e a proteína de                               
ligação à manose, que se ligam à superfície das bactérias e intensificam a ativação da via                               
alternativa do complemento. 
A ​proteína de ligação ao lipopolissacarídeo (endotoxina) é outra importante proteína da fase                         
aguda, produzida em resposta às bactérias gram-negativas. 
A ​interleucina 6 (IL-6) é o principal indutor da resposta de fase aguda, e também corresponde a                                 
uma citocina pró-inflamatória. Os macrófagos são a principal fonte de IL-6, entretanto, vários outros                           
tipos celulares também a produzem. 
O interferon gama​, que ativa macrófagos e sua ação microbicida, é produzido por células T                             
auxiliares ativadas. 
Os neutrófilos e os macrófagos são atraídos ao local de infecção por pequenos polipeptídeos,                           
denominados quimiocinas. ​As quimiocinas são produzidas por células teciduais da área infectada,                       
por células endoteliais locais e por neutrófilos e macrófagos residentes. A interleucina 8 é uma                             
quimiocina que atrai principalmente os neutrófilos, ao passo que a proteína quimiotática de                         
monócitos-1 (MCP-1) e a proteína inflamatória de macrófagos (MIP) atraem macrófagos e monócitos. 
Como parte da resposta inflamatória, as bactérias são englobadas (fagocitadas) por neutrófilos                       
polimorfonucleares (PMNs) e macrófagos. 
 
Como parte da resposta inflamatória, as bactérias são englobadas (fagocitadas) por neutrófilos                       
polimorfonucleares (PMNs) e macrófagos. A capacidade fagocitária das células dendríticas é                     
intensificada pela presença de receptores da proteína de ligação à manose. 
O processo de fagocitose pode ser dividido em três etapas: migração, ingestão e morte. 
● A migração de PMNs ​ao local de infecção deve-se à produção de quimiocinas, como a                               
interleucina 8 e o componente C5a do complemento. A adesão de PMNs ao endotélio do                             
local de ligação é mediada inicialmente pela interação dos PMNs com proteínas selectinas                         
do endotélio e, em seguida, pela interação dos PMNs com ​integrinas, denominadas                       
“proteínas LFA”, localizadas na superfície do PMN, com proteínas de moléculas de adesão                         
intracelular (ICAMs) na superfície da célula endotelial. 
● As bactérias são ingeridas pela invaginação da membrana celular do PMN ao redor das                           
bactérias, formando um vacúolo ​(fagossomo). Esse englobamento é potencializado pela                   
ligação de anticorpos ​IgG (opsoninas​) à superfície da bactéria, processo denominado                     
opsonização. O componente C3b do complemento intensifica a opsonização. (As                   
membranas celulares externas tanto dos PMNs quanto dos macrófagos possuem re-                     
ceptores para a porção Fc da IgG e para C3b.) 
Mesmo na ausência de anticorpos, o componente C3b do complemento, que pode ser                         
gerado pela via “alternativa”, pode promover a opsonização. Isso é particularmente                     
importante no caso de organismos bacterianos e fúngicos cujos polissacarídeos ativam a via                         
alternativa. 
Por ocasião do englobamento, uma nova via metabólica, conhecida como ​explosão respiratória, é                         
desencadeada; como resultado, há a produção de dois agentes microbicidas, radical superóxido,                       
peróxido de hidrogênio e oxido nitrico.  
● A morte do organismo ​no interior do fagossomo é um processo que ocorre em duas                             
etapas, consistindo em degranulação seguida pela produção de íons hipoclorito, os quais                       
são os principais agentes microbicidas. Na degranulação, os dois tipos de grânulos                       
presentes no citoplasma do neutrófilo fundem-se ao fagossomo, esvaziando seu conteúdo                     
durante o processo. Esses grânulos são lisossomos que contêm uma variedade de enzimas                         
essenciais para os processos de morte e degradação que ocorrem no interior da                         
fagolisossoma. 
 
 
O processo de morte microbiana em si ocorre por uma variedade de mecanismos, os quais são                               
classificados em duas categorias: dependentes e independentes de oxigênio. 
○ O mecanismo dependente de oxigênio ​mais importante envolve a                 
produção da molécula bactericida, ​íon hipoclorito. O próprio hipoclorito                 
danifica as paredes celulares, mas pode também reagir com o peróxido de                       
hidrogênio, originando oxigênio singleto, que danifica as células ao reagir                   
com as ligações duplas dos ácidos graxos dos lipídeos de membrana. 
○ Os mecanismos independentes de oxigênio são a lactoferrina​, a qual                   
quela o ferro das bactérias; a ​lisozima​, que degrada o peptideoglicano da                       
parede celular bacteriana; ​as proteínas catiônicas , que danificam as                 
membranas celulares; e ​pH baixo. 
 
 
Os macrófagos também migram, englobam e matam as bactérias, utilizando essencialmente os                       
mesmos processos que os PMNs, porém existem várias diferenças a serem consideradas:(1) Os macrófagos não apresentam mieloperoxidase e, desse modo, são incapazes de produzir                       
íon hipoclorito; no entanto, produzem peróxido de hidrogênio e superóxido na explosão                       
respiratória. 
(2) Determinados organismos, como os agentes da tuberculose, brucelose e toxoplasmose, são                     
preferencialmente ingeridos pelos macrófagos, em vez de PMNs, e podem permanecer                     
viáveis e multiplicar-se no interior dessas células; os granulomas formados durante essas                       
infecções contêm vários desses macrófagos. 
(3) Os macrófagos secretam um ativador de plasminogênio, uma enzima que converte a                       
pró-enzima plasminogênio na enzima ativa plasmina, a qual dissolve coágulos de fibrina. 
 
Imunidade adaptativa 
 
A imunidade passiva refere-se à proteção baseada na transferência de anticorpos pré-formados de                         
um indivíduo (ou animal) a outro. A imunidade passiva propicia proteção imediata, mas de curta                             
duração (persistindo por poucos meses). Exemplos de imunidade passiva incluem a administração                       
de antitoxina, transferência de IgG da mãe para o feto pela placenta e transferência de IgA da mãe                                   
para o recém-nascido pelo aleitamento. 
A imunidade ativa refere-se à proteção baseada na formação de imunidade mediada por                         
anticorpos e por células após a exposição ao próprio micróbio (com ou sem o desenvolvimento da                               
doença), ou aos antígenos do micróbio em uma vacina. A imunidade ativa confere proteção de                             
longa duração, porém não é efetiva nos dias subsequentes à exposição ao micróbio. Na resposta                             
primária, o anticorpo surge em 7 a 10 dias, enquanto na resposta secundária, o anticorpo surge em                                 
aproximadamente três dias. 
A​s principais funções dos anticorpos ​consistem em neutralizar as toxinas bacterianas e os vírus,                           
opsonizar as bactérias, ativar o complemento, formando um complexo que ataca a membrana,                         
capaz de promover a morte das bactérias e interferir na adesão às superfícies mucosas. A IgG                               
corresponde ao principal anticorpo opsonizante, IgG e IgM ativam o complemento, e IgA interfere                           
na adesão à mucosa. 
As principais funções da imunidade celular consistem na proteção contra bactérias intracelulares e                         
morte de células infectadas por vírus. As células T auxiliares (e macrófagos) protegem contra                           
bactérias intracelulares, ao passo que as células T citotóxicas matam células infectadas por vírus. 
   
2. Elucidar a litíase e pielonefrite; 
 
 ​Pielonefrite aguda 
A pielonefrite aguda é definida como inflamação do rim e da pelve renal, e seu diagnóstico                               
geralmente é feito clinicamente. 
 
● Apresentaçã� � manifestaçõe� 
Os pacientes com pielonefrite aguda apresentam calafrios, febre e dor à palpação do ângulo                           
costovertebral. Frequentemente, eles têm sintomas do trato inferior associados, como disúria,                     
polaciúria e urgência miccional. Sepse pode ocorrer, com 20 a 30% de todas as sepses sistêmicas                               
resultando de uma infecção urinária. É comum que o sumário de urina demonstre a presença de                               
leucócitos e hemácias na urina. Leucocitose, hemossedimentação elevada e níveis aumentados de                       
proteína C-reativa são vistos comumente no exame de sangue. Bactérias são cultivadas da urina                           
quando a cultura é obtida antes que se institua o tratamen- to antibiótico. ​E. coli ​é o microrganismo                                   
causador mais comum, responsável por 80% dos casos. ​Klebsiella, Proteus, Enterobacter,                     
Pseudomonas, Serratia e Citrobacter spp​. são responsáveis pelos casos restantes. Das bactérias                       
gram-positivas, ​Streptococcus faeca- lis e S. aureus ​podem ser causas importantes de pielonefrite.                         
Em mulheres em idade reprodutiva, a atividade sexual e a história pessoal e familiar de ITU estão                                 
associadas a um risco aumentado de desenvolver pielonefrite. Diabetes e incontinência urinária, de                         
modo independente, também aumentam esse risco. 
 
 ​Pielonefrite enfisematosa 
A pielonefrite enfisematosa é uma infecção necrosante caracterizada por presença de gás dentro                         
do parênquima renal ou do tecido perinéfrico. Em torno de 80 a 90% dos pacientes com pielonefrite                                 
enfisematosa têm diabetes; o restante dos casos está associado à obstrução do trato urinário por                             
cálculos ou à necrose da papila. 
 
● Apresentaçã� � manifestaçõe� 
Os pacientes com pielonefrite enfisematosa apresentam-se com febre, dor no flanco e vômitos que                           
não respondem ao tra- tamento inicial com antibióticos parenterais (Tang et al., 2001). Pneumatúria                           
pode estar presente. As bactérias cultivadas da urina mais frequentemente incluem E. coli,                         
Klebsiella pneumoniae e Enterobacter cloacae. 
 
 Pielonefrit� crônic� 
A pielonefrite crônica resulta de infecção renal repetida, o que leva a retração cicatricial, atrofia do                               
rim e insuficiência renal subsequente. O diagnóstico é feito por exame radiológico ou patológico,                           
em vez de pela apresentação clínica. 
 
● ​Apresentaçã� � manifestaçõe� 
Muitos indivíduos com pielonefrite crônica não têm sintomas, mas eles podem ter uma história de                             
ITU frequente. Em crianças, há uma correlação forte entre retração cicatricial e ITU recorrente. O rim                               
em desenvolvimento parece ser muito suscetível ao dano, e tal suscetibilidade parece depender da                           
idade. A retração cicatricial renal induzida por ITU é vista raramente em rins adultos. Como os                               
pacientes com pielonefrite crônica frequentemente são assintomáticos, o diagnóstico é feito de                       
modo incidental quando se inicia investigação radiológica para avaliar complicações associadas à                       
insuficiência renal, como hipertensão, distúrbios visuais, cefaleias, fadiga e poliúria. Nesses                     
pacientes, o sumário de urina pode mostrar leucócitos ou proteinúria, mas é provável que seja                             
normal. Os níveis de creatinina sérica refletem a gravidade do prejuízo renal. As uroculturas só são                               
positivas quando há uma infecção ativa. 
 
 ​Pielonefrite xantogranulomatosa 
A pielonefrite xantogranulomatosa (PXG) é uma forma de infecção bacteriana crônica do rim. O rim                             
afetado quase sempre está hidronefrótico e obstruído. Na maioria dos casos, a PXG ocorre                           
unilateralmente. A inflamação grave e a necrose obliteram o parênquima renal.                     
Caracteristicamente, histiócitos espumosos cheios de lipídeos (células de xantoma) estão presentes,                     
podendo ser confundidos com carcinoma renal de células claras. 
 
● Apresentaçã� � manifestaçõe� 
Os pacientes com PXG apresentam-se normalmente com dor no flanco, febre, calafrios e bacteriúria                           
persistente. Uma história de urolitíase está presente em cerca de 35% dos pacientes. No exame                             
físico, muitas vezes pode ser palpada uma tumoração no flanco. O sumário de urina geralmente                             
demonstra leucócitos e proteína.Os exames de sangue revelam anemia e podem mostrar                         
disfunção hepática em aproximadamente 50% dos pacientes. Como a PXG é de ocorrência                         
principalmente unilateral, azotemia ou insuficiência renal não são vistas com frequência. Espécies                       
de ​E. coli ou Proteus são cultivadas da urina com frequência. Entretanto, um terço dos pacientes                               
com PXG têm urocultura negativa, muito provavelmente por terem recebido antibioticoterapia                     
recentemente. Aproximadamente 10% dos pacientes com PXG têm flora bacteriana mista ou de                         
anaeróbios identificada em sua urina. A cultura do tecido renal afetado pode identificar                         
confiavelmente o microrganismo causador. 
 
 
3. Estudar a genética bacteriana e o desenvolvimento da resistência aos                   
antibacterianos; 
 
Mutações 
 
Mutação é uma modificação na sequência de bases do DNA que geralmente resulta na inserção                               
de um diferente aminoácido em uma proteína e no surgimento de um fenótipo alterado. As                             
mutações resultam de três tipos de alterações moleculares: 
(1) substituição de bases​. Isso ocorre quando uma base é inserida em substituição a outra. A                             
substituição de bases ocorre no momento da replicação do DNA, porque a DNA-polimerase                         
comete um erro ou porque um agente mutagênico altera a formação das ligações de                           
hidrogênio da base utilizada como molde.  
(a) mutação de troca de sentido: ​quando a substituição de bases resulta em um                         
códon que simplesmente promove a inserção de um aminoácido diferente. 
(b) mutação sem sentido: quando a substituição de bases origina um códon de                       
término, que interrompe prematuramente a síntese proteica. Mutações sem                 
sentindo quase sempre destroem a função da proteína. 
 
(2) mutação de alteração de fase de leitura: ​ocorre quando um ou mais pares de bases são                               
adicionados ou removidos, alterando a fase de leitura do ribossomo, e resultando na                         
incorporação dos aminoácidos errados “a jusante” à mutação e na produção de uma                         
proteína inativa. 
(3) transposons ou sequências de inserção integram-se ao DNA. Essas porções                   
recém-inseridas de DNA podem causar profundas modificações nos genes em que são                       
inseridas, bem como nos genes adjacentes. 
 As mutações podem ser causadas por compostos químicos, radiação ou vírus.  
 
Transferências de DNA dentro das células bacterianas 
 
Os transposons transferem o DNA de um local do cromossomo bacteriano a outro, ou para um                                 
plasmídeo. Realizam esse processo pela síntese de uma cópia do seu DNA e pela inserção dessa                               
cópia em outro local do cromossomo bacteriano ou do plasmídeo. A transferência de um                           
transposon para um plasmídeo e a subsequente transferência de plasmídeos para outra bactéria                         
por conjugação contribuem de forma significativa para a disseminação da resistência a antibióticos. 
A transferência de DNA no interior das bactérias também ocorre por rearranjos programados, ​o                             
responsáveis por muitas das alterações antigênicas, ex: febre recorrente causa por bactérias. O                         
rearranjo programado consiste no movimento de um gene de um local silencioso de                         
armazenamento, onde o gene não é expresso, para um local ativo, onde a transcrição e a tradução                                 
ocorrem.  
 
Transferências de DNA entre das células bacterianas 
 
Do ponto de vista médico, as duas con- sequências mais importantes da transferência de DNA                               
são:   
(1)​ a disseminação da resistência a antibióticos de uma bactéria para outra por meio da conjugação 
(2) o fato de que diversas exotoxinas importantes são codificadas por bacteriófagos e são                           
transferidas por meio da transdução. 
 
Princípios de resistência a antibióticos 
 
Há quatro mecanismos principais que medeiam a resistência das bactérias aos fármacos 
(1) As bactérias produzem enzimas que ​inativam o fármaco ​(p. ex., as b-lactamases podem                         
inativar penicilinas e cefalosporinas pela clivagem do anel b-lactâmico do fármaco) 
(2) As bactérias ​sintetizam alvos modificados​, contra os quais os fármacos não têm efeito (p.                           
ex., uma proteína mutante na subunidade ribossomal 30S pode resultar em resistência à                         
estreptomicina, assim como um rRNA 23S metilado pode resultar em resistência à                       
eritromicina). 
(3) As bactérias ​reduzem sua permeabilidade ao fármaco , de modo que uma concentração                       
intracelular efetiva do fármaco não é obtida (p. ex., modificações nas porinas podem reduzir                           
a quantidade de penicilina que penetra na bactéria). 
(4) As bactérias ​exportam fármacos ativamente por meio do uso de “bombas de resistência                         
múltipla a fármacos” (bomba MDR, ou bomba de “efluxo”). A bomba MDR importa prótons                           
e, em uma reação do tipo permutação, exporta uma variedade de moléculas exógenas,                         
incluindo certos antibióticos, como as tetraciclinas. 
 
 
 
O termo alto nível de resistência é utilizado para os casos em que a resistência ao antimicrobiano                                 
não pode ser superada pelo aumento da dose do fármaco. 
O termo ​baixo nível ​de resistência é utilizado quando a resistência pode ser superada pelo                             
aumento da dose do antibiótico. 
Os organismos resistentes a antibióticos são comuns em ambientes hospitalares, uma vez que a                           
ampla utilização de antibióticos em hospitais promove a seleção desses organismos. Além disso, as                           
cepas hospitalares são frequentemente resistentes a múltiplos antibióticos. Essa resistência                   
geralmente decorre da aquisição de plasmídeos carreando vários genes que codificam as enzimas                         
mediadoras da resistência. 
 
 
Bases genéticas da resistência 
  
1. Resistênci� mediad� por crom�som� 
A resistência cromossômica deve-se a uma mutação no gene que codifica o alvo do fármaco ou o                                 
sistema de transporte que controla a captação do fármaco. 
A frequência de mutações espontâneas geralmente varia de 10–7 a 10–9, valores muito inferiores à                             
frequência de aquisição de plasmídeos de resistência. Desse modo, a resistência cromossômica                       
representa um problema clí- nico menor do que a resistência mediada por plasmídeos. 
 
2. Resistênci� mediad� por plasmíde� 
Do ponto de vista clínico, a resistência mediada por plasmídeos exibe grande importância por três                             
razões: 
● Ocorre em várias espécies diferentes, especialmente em bacilos gram-negativos. 
● Os plasmídeos frequentemente medeiam a resistência a múltiplos fármacos. 
● Os plasmídeos exibem uma alta taxa de transferência de uma célula a outra, geralmente                           
por conjugação. 
 
Plasmídeos de resistência (fatores de resistência, fatores R) ​são moléculas de DNA de dupla-fita                           
extracromossômicos e circulares que carreiam os genes de uma variedade de enzimas capazes de                           
degradar antibióticos e modificar os sistemas de transporte de membrana. Os fatores R podem                           
carrear um gene de resistência a antibióticos ou podem carrear dois ou mais desses genes. Aimplicação médica de um plasmídeo carrear mais de um gene de resistência é dupla: primeiro, e                               
mais óbvio, é o fato de uma bactéria contendo aquele plasmídeo poder ser resistente a mais de                                 
uma classe de antibióticos (p. ex., penicilinas e aminoglicosídeos), e, segundo, o uso de um                             
antibiótico que seleciona um organismo resistente a outro antibiótico selecionará um organismo                       
resistente a todos os antibióticos cujos genes de resistência sejam carreados pelo plasmídeo.   
 
Além da produção de resistência a fármacos, os fatores R apresentam duas propriedades muito                           
importantes:  
● podem replicar-se independentemente do cromossomo bacteriano; as- sim, uma célula                   
pode conter várias cópias;  
● podem ser transferidos não somente a células da mesma espécie, mas também a outras                           
espécies e gêneros. 
 
Os fatores R são encontrados em duas amplas categorias quanto ao tamanho: 
● Os ​plasmídeos grandes correspondem a fatores R conjugativos, os quais contêm o DNA                           
adicional para codificar o processo de conjugação.  
● Os ​fatores R pequenos​ não são conjugativos e contêm apenas os genes de resistência. 
Além de conferir resistência a antibióticos, os fatores R transmitem duas outras características:  
● resistência a íons metálicos (p. ex., codificam uma enzima que reduz íons mercúricos a                           
mercúrio elementar);   
● resistência a certos vírus bacterianos por codificarem endonucleases de restrição que                     
degradam o DNA de bacteriófagos infectantes. 
 
3. Resistênci� mediad� por transp�on� 
 
Um típico transposon de resistência a fármacos é composto por três genes flanqueados em ambos                               
os lados por sequências de DNA mais curtas, geralmente uma série de bases repetidas invertidas                             
que medeiam a inteiração do transposon com o DNA maior. 
Os três genes codificam:  
● a transposase, enzima que catalisa a excisão e reintegração do transposon;  
● um repressor que regula a síntese de transposase;  
● o gene de resistência ao fármaco. 
 
 
 
 
 
 
Mecanismos específicos de resistência  
 
1. Penicilinas e cefalosporinas 
A ​clivagem mediada por β-lactamases ​(penicilinases e cefalosporinases) é de longe o mecanismo                         
mais importante. As β-lactamases produzidas por vários organismos apresentam diferentes                   
propriedades. Por exemplo, a penicilinase estafilocócica é indutível pela penicilina, sendo secretada                       
no meio. 
A resistência às penicilinas também pode ocorrer devido a ​modificações nas proteínas de ligação                           
à penicilina (PBPs) da membrana celular bacteriana​. Estas modificações são responsáveis tanto                       
pelos baixos quanto pelos altos níveis de resistência à penicilina G apresentados pelo S.                           
pneumoniae, e também pela resistência do S. aureus à nafcilina e a outras penicilinas resistentes à                               
β-lactamase. 
Alguns isolados de S. aureus demonstram, ainda, outra forma de resistência, denominada                       
tolerância, em que o crescimento do organismo é inibido pela penicilina, mas o organismo não é                               
morto. Atribui-se esse fato a uma falha na ativação das enzimas autolíticas, mureínas hidrolases, que                             
degradam o peptideoglicano. 
 
2. Carbapenemas 
A resistência aos carbapenemas, como o imipenem, é causada por carbapenemases que degradam                         
o anel β-lactâmico. Essa enzima confere ao organismo resistência às penicilinas e às cefalosporinas.                           
Carbapenemases são produzidas por muitos bacilos gram-negativos, especialmente por ​Klebsiella,                   
Escherichia e Pseudomonas. 
 
3. Aminoglic�íde� 
 A resistência a aminoglicosídeos ocorre por três mecanismos:  
(1) modificação de fármacos por enzimas de fosforilação, adenililação e acetilação (o                     
mecanismo mais im- portante) codificadas por plasmídeo;  
(2) mutação cromossômica (p. ex., uma mutação no gene codificador da proteína-alvo na                       
subunidade 30S do ribossomo bacteriano);  
(3) diminuição da permeabilidade da bactéria ao fármaco. 
 
 
 4. Quinolonas.  
A resistência às quinolonas deve-se principalmente a mutações cromossômicas que modificam a                       
DNA-girase bacteriana. 
 
Bases não genéticas da resistência 
As bactérias podem ser isoladas no interior de uma cavidade de um abscesso, na qual o fármaco                                 
não é capaz de penetrar efetivamente. A drenagem é, portanto, necessária como adjunto à                           
quimioterapia. 
As bactérias podem encontrar-se em estado letárgico (i.e., sem crescimento), sendo, portanto,                       
insensíveis aos inibidores de parede celular, como penicilinas e cefalosporinas. 
Em determinadas circunstâncias, organismos que seriam geralmente mortos pela penicilina                   
podem perder sua parede celular, sobrevivendo como protoplastos, insensíveis a fármacos ativos                       
contra a parede celular. 
A presença de corpos estranhos torna mais difícil o tratamento antibiótico bem-sucedido. Isso                         
aplica-se a corpos estranhos, como implantes cirúrgicos e cateteres, bem como a materiais que                           
penetram no corpo por ocasião de ferimentos penetrantes, como farpas e estilhaços. 
Várias circunstâncias podem dar a impressão de que os organismos são resistentes (p. ex., a                             
administração de fármaco incorreto ou da dosagem incorreta, ou incapacidade de o fármaco atingir                           
o local apropriado do corpo). 
 
Seleção de bactérias resistentes por uso excessivo e uso incorreto de antibióticos  
Alguns médicos utilizam múltiplos antibióticos ​quando apenas um seria suficiente, prescrevem a                       
terapia antibiótica por um período desnecessariamente longo, utilizam antibióticos em infecções                     
autolimitadas em que antibióticos não são necessários e fazem uso excessivo de antibióticos na                           
profilaxia pré e pós-operatória. 
Em muitos países, os antibióticos são vendidos sem receita médica ao público em geral; essa                             
prática encoraja o uso indevido e indiscriminado dos fármacos. 
Os antibióticos são empregados em rações animais para prevenir infecções e promover o                         
crescimento. Isso seleciona organismos resistentes nos animais e pode contribuir para o pool de                           
organismos resistentes em seres humanos. 
 
 
 
 
 
4. Pesquisar sobre os mecanismos de ação dos antibacterianos e sobre suas                     
classes (B-lactâmicos, quinolonas e aminoglicosídeos) 
 
Princípios da terapia antimicrobiana 
O conceito mais importante que fundamenta a terapia antimicrobiana corresponde à ​toxicidade                       
seletiva​, isto é, a inibição seletiva do crescimento do microrganismo sem danos ao hos- pedeiro. A                               
toxicidade seletiva é obtida explorando-se as diferenças entre o metabolismo e a estrutura do                           
microrganismo e as características correspondentes das células humanas.  
Antibióticos de ​amplo espectro ​são ativos contra vários tipos de microrganismos; por exemplo, as                           
tetraciclinas são ativas contra diversos bacilos gram-negativos, clamídias, micoplasmas e riquétsias.                     
Os antibióticos de ​pequeno espectro são ativos contra um ou poucos tipos; por exemplo, a                             
vancomicina é utilizada principalmente contra certos cocos gram-positivos,isto é, estafilococos e                       
enterococos. 
Um ​fármaco bactericida mata as bactérias, ao passo que um ​fármaco bacteriostático inibe seu                           
crescimento, mas não causa sua morte. As características marcantes do comportamento dos                       
fármacos bacteriostáticos são: (1) as bactérias podem voltar a crescer quando o fármaco é retirado, e                               
(2) os mecanismos de defesa do hospedeiro, como a fagocitose, são necessários para matar as                             
bactérias. 
 
Mecanismos de ação  
 
1. Inibiçã� d� síntes� d� pared� celular 
1.1. Penicilinas 
Penicilinas (e cefalosporinas) atuam inibindo as ​transpeptidases​, enzimas que catalisam a etapa                       
final das ligações cruzadas durante a síntese de peptideoglicano. 
Dois fatores adicionais estão envolvidos na ação da penicilina: 
● O primeiro é o fato de a penicilina ligar-se a uma variedade de receptores da membrana                               
celular e parede celular bacterianas, denominados proteínas de ligação à penicilina (PBPs).                       
Algumas PBPs são transpeptidases; as demais agem na síntese do peptideoglicano.  
● O segundo fator é o fato de enzimas autolíticas, denominadas mureína hidrolases (mureína                         
é um sinônimo de peptideoglicano), serem ativadas em células tratadas com penicilina,                       
degradando o peptideoglicano. Algumas bactérias (p. ex., cepas de S. aureus) são tolerantes                         
à ação da penicilina, já que essas enzimas autolíticas não são ativadas. 
A penicilina é bactericida, mas mata as células apenas quando estas encontram-se em fase de                             
crescimento. Durante o crescimento celular, há síntese de um novo peptideoglicano e ocorre a                           
transpeptidação. Desse modo, as penicilinas são mais ativas durante a fase log do crescimento das                             
células bacterianas do que durante a fase estacionária. 
As penicilinas (e cefalosporinas) são denominadas fármacosβ-lactâmicos, devido à importância do                       
anel β-lactâmico. Uma estrutura intacta do anel é essencial à atividade antibacteriana: a clivagem                           
do anel por penicilinases (β-lactamases) inativa o fármaco. 
As penicilinas geralmente são atóxicas em níveis clinicamente eficazes. A principal desvantagem                       
desses compostos é a hipersensibilidade, que ocorre em cerca de 1 a 10% dos pacientes. As reações                                 
de hipersensibilidade incluem anafilaxia, erupções cutâneas, anemia hemolítica, nefrite e febre                     
induzida por fármacos. Penicilina dividem-se em: 
● Penicilinas naturais ou benzilpenicilinas 
○ Penicilina cristalina ou aquosa. Restrita ao uso intravenoso (IV). Apresenta                   
meia-vida curta (30 a 40 min) e é eliminada do organismo rapidamente (cerca de 4                             
h). Distribui-se amplamente pelo corpo, alcançando concentrações terapêuticas em                 
praticamente todos os tecidos. A penicilina cristalina ultrapassa a barreira                   
hematoencefálica em concentrações terapêuticas, sendo tratamento opcional para               
meningites causadas por cepas sensíveis. 
○ Penicilina G procaína. Apenas para uso intramuscular (IM). A associação com                     
procaína retarda o pico máximo e aumenta os níveis séricos e teciduais por um                           
período de 12 h. 
○ Penicilina G benzatina. Penicilina de depósito, pouco hidrossolúvel, de uso                   
exclusivamente IM. Os níveis séricos permanecem por 15 a 30 dias, conforme a dose                           
utilizada. Fármaco de escolha para o tratamento da sífilis e profilaxia de febre                         
reumática. 
○ Penicilina V. Apenas para uso oral. Chega a níveis séricos de 2 a 5 vezes maiores do                                 
que os obtidos com as penicilinas G administradas via IM, com distribuição tecidual                         
similar a esta. Pode ser utilizada como tratamento sequencial oral, substituindo                     
penicilinas parenterais (exceto contra ​Neisseria spp. e ​Haemophilus spp.,                 
produtores de penicilinases). 
● Aminopenicilinas 
○ Ampicilina. ​Apresenta meia-vida de 3 h, não devendo ser utilizada com intervalos                       
maiores que 6 h. Tem boa distribuição em todos os compartimentos orgânicos.                       
Havendo inflamação e após a administração parenteral, atinge concentrações                 
terapêuticas no líquido cefalorraquidiano (LCR) – formulação IV –, líquido pleural,                     
articulações e fluidos peritoneais. 
○ Amoxicilina. ​Difere da ampicilina por ter um grupo hidroxila na cadeia benzênica.                       
Alcança níveis no LCR inferiores à ampicilina, não sendo vantajosa para o                       
tratamento de pacientes com meningoencefalites bacterianas. Devido à sua melhor                   
absorção por via oral e às melhores características farmacocinéticas, a amoxicilina é                       
preferida à ampicilina para utilização oral, com intervalos de 8 h. 
● Penicilinas resistentes às penicilinases 
○ Oxacilina. ​Disponível apenas para uso IV. Apresenta metabolização hepática e                   
excreção renal. Fármaco de escolha para cepas de ​Staphylococcus aureus sensíveis.                     
Atinge concentrações liquóricas satisfatórias em meio a processos inflamatórios.                 
Posteriormente, para ampliar a cobertura contra os bacilos Gram-negativos, foram                   
desenvolvidas penicilinas chamadas de amplo espectro. Dividem-se em dois                 
grupos: (a) carboxipenicilinas (carbenicilina e ticarcilina) e (b) ureídopenicilinas                 
(mezlocilina, piperacilina e azlocilina). A piperacilina é comercializada no Brasil                   
associada ao tazobactam, inibidor de betalactamases. 
● Penicilinas de amplo espectro, desenvolvidas na tentativa de evitar a aquisição de                       
resistência das bactérias. 
○ Obtidas por associação com inibidores de betalactamases (p. ex., ácido clavulânico,                     
sulbactam, tazobactam). Apesar do desenvolvimento de toda essa variedade de                   
penicilinas, a produção das betalactamases continuou sendo o meio mais eficiente                     
e comum de as bactérias se tornarem resistentes aos antimicrobianos                   
betalactâmicos. Os inibidores de betalactamases, quando associados a               
antimicrobianos beta lactâmicos, ligam-se às betalactamases, evitando a hidrólise                 
do anel betalactâmico e potencializando sua atividade. 
○ Amoxicilina + ácido clavulânico.  
○ Ticarcilina + ácido clavulânico.  
○ Ampicilina + sulbactam.  
○ Piperacilina + tazobactam 
 
1.2. Cefalosporinas 
As cefalosporinas são fármacosβ-lactâmicos que atuam da mesma maneira que as penicilinas; isto                           
é, são agentes bactericidas que inibem as ligações cruzadas do peptideoglicano. Suas estruturas, no                           
entanto, são diferentes: as cefalosporinas apresentam um anel hexamérico adjacente ao anel                       
β-lactâmico e apresentam duas substituições no núcleo composto pelo ácido                   
7-aminocefalosporânico. 
As cefalosporinas são eficazes contra uma ampla gama de organismos, e, em geral, são bem                             
toleradas, produzindo menos reações de hipersensibilidade que as penicilinas. 
Cefalosporinas dividem-se em: 
● Cefalosporinas de primeira geração | Cefalexina, cefadroxila, cefaclor, cefalotina e                   
cefazolina 
● Cefalosporinas de segunda geração e cefamicinas ​| Cefuroxima e cefoxitina 
● Cefalosporinas de terceira geração​ | Ceftriaxona, cefotaxima e ceftazidima 
● Cefalosporinas dequarta geração​ | Cefepima e cefoperazona 
 
1.3. Carbapenema 
Carbapenemas são fármacos β-lactâmicos estruturalmente distintos das penicilinas e                 
cefalosporinas. Por exemplo, imipenem (N-formimidoiltienamicina), um carbapenema atualmente               
em uso, apresenta um grupo metileno no anel em substituição ao enxofre. O imipenem possui o                               
maior espectro de ação entre os fármacosβ-lactâmicos. Apresenta excelente atividade bactericida                       
contra diversas bactérias gram-positivas, gram-negativas e anaeróbias. 
O imipenem é prescrito em combinação com a cilastatina, que é um inibidor da desidropeptidase,                             
uma enzima renal que inativa o imipenem. O imipenem não é inativado pela maioria das                             
β-lactamases. 
 
1.4. Monobactâmic� 
Os monobactâmicos são também fármacosβ-lactâmicos, estruturalmente distintos das penicilinas                   
e cefalosporinas. Os monobactâmicos caracterizam-se por um anel β-lactâmico sem estrutura                     
adjacente em anel contendo enxofre, isto é, são monocíclicos. 
O aztreonam, atualmente o monobactâmico de maior utilidade, exibe excelente atividade contra                       
vários bacilos gram-negativos, como ​Enterobacteriaceae e Pseudomonas​, porém é inativo contra                     
bactérias gram-positivas e anaeróbias. Esse antibiótico é resistente à maioria das β-lactamases. É                         
extremamente útil em pacientes hipersensíveis à penicilina, pois não há reação cruzada. 
 
2. Inibição da síntese proteica  
2.1. Aminoglicosídeos 
Os aminoglicosídeos são fármacos bactericidas especialmente úteis contra vários bacilos                   
gram-negativos. Certos aminoglicosídeos são utilizados contra outros organismos.  
Os principais usos dos aminoglicosídeos são: sepse, ITU, endocardites, infecções respiratórias,                     
infecções intra-abdominais, meningites em recém-nascidos, infecções oculares, osteomielites e                 
infecções de articulações. Têm grande atividade contra bacilos e cocos Gram-negativos aeróbios,                       
bactérias gram-positivas e micobactérias  
Os dois importantes mecanismos de ação de aminoglicosídeos foram bem-documentados em                     
relação à estreptomicina; outros aminoglicosídeos provavelmente atuam de forma similar. Tanto a                       
inibição do complexo de iniciação quanto a ​leitura incorreta do RNA mensageiro (mRNA)                         
ocorrem.  
● Estreptomicina. Boa atividade contra ​Mycobacterium tuberculosis e ​Mycobacterium bovis​,                 
sendo, no entanto, usada em esquemas alternativos contra tuberculose, quando há                     
resistência a isoniazida e/ou rifampicina, ou quando é necessário tratamento parenteral. 
● Gentamicina. Utilizada no tratamento de infecções por bacilos Gram-negativos, com ação                     
contra ​P. aeruginosa ou ​Serratia marcescens​, e em esquemas combinados com                     
betalactâmicos, para infecções mais graves por enterococos. 
● Amicacina. Tem o maior espectro de ação do grupo. Usada em infecções por bacilos                           
Gram-negativos resistentes a gentamicina, na terapia empírica de infecções relacionadas à                     
assistência à saúde, no tratamento de micobacterioses (em casos específicos de infecções                       
por ​M. tuberculosis​) e de infecções por ​M. fortuitum​ e ​M. avium​. 
 
Os aminoglicosídeos apresentam certas limitações quanto ao uso:  
● têm efeito tóxico sobre os rins e sobre as porções auditiva e vestibular do oitavo nervo                               
craniano. Para se evitar toxicidade, as concentrações séricas do fármaco, o nitrogênio                       
urético no sangue e a creatinina devem ser medidos.  
● Eles são fracamente absorvidos no trato gastrintestinal e não podem ser administrados                       
oralmente.  
● Eles penetram fracamente no líquido espinal e devem ser administrados pela via intratecal                         
durante o tratamento de meningites.  
● São ineficientes contra bactérias anaeróbias, uma vez que seu transporte para dentro da                         
célula bacteriana requer oxigênio. 
 
3. Antimicrobianos que atuam no DNA bacteriano 
3.1. Quinolonas 
As fluoroquinolonas são fármacos bactericidas que bloqueiam a síntese de DNA bacteriano pela                         
inibição da DNA-girase (ou topoisomerase II) e a topoisomerase IV.​. As fluoroquinolonas, como                         
ciprofloxacina, levofloxacina, norfloxacina, ofloxacina e outras, são ativas contra uma ampla gama de                         
organismos que causam infecções do trato respiratório inferior, do trato intestinal, do trato urinário                           
e de tecidos esqueléticos e moles. O ácido nalidíxico, que é uma quinolona, mas não uma                               
fluoroquinolona, é muito menos ativo, sendo utilizado apenas no tratamento de infecções do trato                           
urinário.  
Tem-se observado que as fluoroquinolonas podem se ligar preferencialmente à DNA girase ou à                           
topoisomerase IV, dependendo da espécie bacteriana. Em bactérias Gram-negativas, como                   
Escherichia coli​, as fluoroquinolonas podem ter a DNA girase como alvo primário e a topoisomerase                             
IV como alvo secundário. Em contraste, em organismos Gram-positivos, como ​Staphylococcus                     
aureus​, as fluoroquinolonas se ligam preferencialmente à topoisomerase IV. Mas isso não é regra; o                             
alvo preferencial pode variar de acordo com o composto de fluoroquinolona e a espécie bacteriana. 
As fluoroquinolonas não são recomendadas para crianças e mulheres grávidas por danificarem                       
cartilagens em crescimento. Outro importante efeito adverso das fluoroquinolonas é a neuropatia                       
periférica, que causa, por exemplo, dor, sensação de queimação, sensação de dormência, ou                         
formigamento nos braços ou pernas.