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FISIOLOGIA DO EIXO HIPOTALAMO, HIPÓFISE, PROLACTINA E ADH Semana 01 – Módulo Endócrino Mariana Tourinho + contribuições de outros resumos FONTE: Berne, Margarida e Linda Constanzo 1. Hipotálamo e sistema porta hipotálamo-hipofisário O hipotálamo é uma estrutura do sistema nervoso central (e não do sistema endócrino) que está relacionada a uma série de processos fisiológicos. Ele secreta hormônios que são armazenados na neuro-hipófise e também produz substâncias a partir de neurônios específicos que estimulam/inibem a atividade da adeno-hipófise. Possui a rede capilar mais densa do cérebro. - Função: Assim, o hipotálamo controla a reprodução, a nossa inteiração com o ambiente externo e a constância do nosso meio interno. Além disso, juntamente com a hipófise, são os responsáveis pelo controle funcional da maior parte das nossas glândulas endócrinas. - Tipos de neurônios: no hipotálamo, além dos elementos neurais comuns, encontramos neurônios específicos capazes de sintetizar hormônios peptídicos, que são chamados de neurônios peptidérgicos. Eles possuem as mesmas propriedades elétricas dos neurônios comuns e seus produtos agem de forma diferente (eles não realizam sinapse): 1. Neurônios parvocelulares (axônios curtos) produzem peptídeos inibidores/estimuladores da adeno-hipófise; 2. Neurônios magnocelulares (axônios longos) produzem o ADH (núcleo supraótico) e ocitocina (núcleo paraventricular), os quais são armazenados na hipófise posterior ou neurohipófise. Seu corpo celular fica no hipotálamo e seus axônios na hipófise posterior. Os neurônios hipotalâmicos que se relacionam com a adeno-hipófise compõem o chamado sistema parvocelular ou túbero-infundibular. Eles concentram-se em certas regiões do hipotálamo e enviam axônios em direção à eminência mediana, onde os hormônios (hipofisiotrópicos) são secretados. Por conta da existência de uma ampla rede vascular conectando a eminência mediana à hipófise anterior, esses hormônios podem passar diretamente para a hipófise sem sofrer diluição na corrente sanguínea. Os neurotransmissores envolvidos nos impulsos aferentes ao hipotálamo são principalmente noradrenalina, acetilcolina e serotonina. Já a dopamina, acetilcolina, GABA e o peptídeo opióide beta-endorfina agem como neurotransmissores para impulsos eferentes para a eminência mediana. Obs: Existe uma íntima relação do hipotálamo com o SNC. Isso acontece uma vez que o ritmo de secreção de hormônios do próprio hipotálamo é influenciado fortemente pelo SNC através de aferências noradrenérgicas, colinérgicas e serotonérgicas. Isso transforma o hipotálamo em uma via final e comum por meio dos quais os sinais de mais variados sistemas convergem para assim influenciar a adeno- hipófise. Isso permite a inteiração do sistema endócrino com o sistema motor e autonômico, por exemplo, fazendo com que esse seja influenciado por dor, sono, estado de alerta e até mesmo pensamentos. Além disso, alguns neurotransmissores ainda podem alcançar diretamente o sistema portal atingindo diretamente a hipófise. Hormônios liberadores e inibidores: o hipotálamo produz alguns hormônios que atuam sobre a hipófise. Na maioria das vezes, os principais são os liberadores, com exceção do caso da prolactina, em que o hormônio inibidor exerce maior controle. — TRH; — CRH (promove liberação do ACTH); — GHRH (liberador do GH) além do GHIH (inibidor do GH, também chamado de somatostatina); — PIH (inibidor da prolactina); — GnRH (liberador de gonadotrofina); 2. Adeno-hipófise Anatomicamente é dividida em 3 porções: pars distalis (lobo anterior), pars tuberalis (abraça o infundíbulo) e pars intermédia (entre a pars distalis e a neurohipófise). A porção endócrina anterior da hipófise se desenvolve da bolsa de Rathke de células ectodérmicas do teto da cavidade oral. A porção neural posterior da hipófise se desenvolve a partir de uma evaginação do ectoderma do assoalho do terceiro ventrículo (pedúnculo neural + eminência mediana = infundíbulo). Ela é responsável pela produção de 6 hormônios que são originados a partir de 5 tipos de células: hormônio estimulante da tireoide (TSH), produzido pelos tireotrofos, hormônio do crescimento produzido pelos somatotrofos, prolactina (PRL), produzido pelos lactotrofos, adrenocorticotrópico (ACTH), produzidos pelos corticotrofos, hormônio folículo estimulante (FSH) e luteinizante (LH) produzidos pelos gonadotrofos. - Glicoproteicos: TSH, FSH e LH - Lipípicos: GH e prolactina - Peptídicos: ACTH e MSH (hormônio estimulante dos melanócitos) derivados de um precursor único, o própiomelanocortina. Esses hormônios são produzidos por estímulo do hipotálamo, já que as células da hipófise possuem receptores acoplados à proteína G que se ligam aos neuropeptídios produzidos por ele (isso ativa uma cascata de segundo mensageiro intracelulares). Ela se comunica tanto de forma neural quanto endócrina com o hipotálamo, diferentemente da neurohipófise. - Suprimento sanguíneo: diferentemente da maioria dos órgãos, seu maior suprimento sanguíneo é venoso. Unindo-a ao hipotálamo, existem vasos sanguíneos porta hipotalâmicos hipofisários, sendo que esses vasos podem ser vasos portais curtos ou longos. O que difere esses dois é o seguinte: o hipotálamo recebe sangue das artérias hipofisárias superiores, as quais distribuem o sangue na eminência mediana para o plexo capilar primário. Esses plexos primários convergem para formar os vasos porta longos. Já a partir das artérias hipofisárias inferiores, forma-se um plexo paralelo que agora converge para formar os vasos porta curtos por conta desse suprimento sanguíneo, tão conectado ao hipotálamo, que a hipófise anterior recebe altas concentrações dos hormônios hipotalâmicos, os quais não aparecem em grande quantidade na corrente sanguínea (Sistema venoso portal ocorre quando um leito capilar drena em outro leito capilar através de veias para ligação a um outro órgão, então, esse é um sistema porta-hipofisário). × Veias portais curtas: elas trazem sangue da neurohipófise em direção à adeno-hipófise, permitindo assim o fluxo reverso de sangue da adeno para o hipotálamo. Permite que altas concentrações dos hormônios hipofisários façam retroalimentação de alça curta das céls. Endócrinas para as céls. neurais. × RESUMINDO: Artéria hipofisária superior formam o plexo capilar que irriga a eminência mediana. A partir dessa rede de capilares, o sangue drena para veias paralelas chamadas de porta hipofisárias longas, que descem para formar o plexo secundário (é assim os pepitídeos liberados na eminência mediana penetram no plexo primário e a partir das veias longas vão até o plexo secundário, o qual supre a hipófise anterior). × Tanto a neuro quanto a adenohipófise drenam para o seio intercavernoso jugular interna circulação sistêmica. - Transporte dos hormônios: Os hormônios hipotalâmicos seguem até a eminência mediana. A partir dai são armazenados em grânulos de secreção, passam a ser transportados pela artéria hipofisária superior, plexo capilar primário, e por ai vai...até atingir as células da adeno-hipófise. Obs: ela não recebe inervação direta e está fora da barreira hematoencefálica. CLÍNICA: SECÇÃO, INFECÇÃO, ABCESSO DE HASTE INFUNDIBULAR: os hormônios da hipófise anterior vão todos cair, mas a prolactina aumenta. A dopamina vem do hipotálamo para inibir a prolactina, então, quando a ligação entre hipófise e hipotálamo é perdida, fica em baixa. Como perdeu a inibição, a prolactina joga solta. Nesses casos, se PRL AUMENTADA função da adenohipofise está preservada. PRL DIMINUÍDA a adenohipofise também foi comprometida. Se o tumor comprimir a haste, pode indiretamente aumentar a prolactina. Tumores acidofílicos na hipófise: secretam grande quantidade de GH (somatotrofos são acidofílicos). - Tipos de feedback: existem 3 principais tipos, o feedback de alça longa, de alça curta e o de alça ultra curta. 1. Feedback de alça longa (é o mais importante):é realizado através de substratos ou hormônios da células-alvo periféricas. Eles surgem por meio do metabolismo tissular. Normalmente é negativo. CÉLULAS ALVO HIPOTÁLAMO (atua mais aqui)/HIPÓFISE. 2. Feedback de alça curta: os hormônios tróficos fazem reatroalimentação, afetando a síntese dos hormônios inibitórios/estimulatórios do hipotálamo. É feito através de transporte especializado (céls. endoteliais fenestradas de capilares) ou fluxo reverso pelas veias portais curtas. HIPÓFISE HIPOTÁLAMO/HIPÓFISE 3. Feedback de alça ultracurta: os próprios hormônios liberadores hipotalâmicos são capazes de inibir sua síntese através do “estímulo” de neurônios inibitórios que suprime a ação dos neurônios que secretam hormônios estimulatórios. HIPOTÁLAMO HIPOTÁLAMO. Na adeno-hipófise, o eixo central, os hormônios hipotalâmicos e os da glândula alvo são antagonistas. Um estimula enquanto o outro freia (respectivamente) a síntese de hormônios pela hipófise anterior. 3. Prolactina Responsável pela produção de leite e aumento/desenvolvimento das mamas (isto é, atua no seu desenvolvimento original e na sua hiperplasia durante gravidez). Seus níveis sanguíneos em mulheres não gravídicas são baixos. É sintetizada pelos lactotrofos presentes em 15% do tecido da hipófise anterior, sendo que esses aumentam de quantidade durante a gravidez. Seu mecanismo regulatório se dá através da inibição/estimulação da transcrição do gene da prolactina. Sendo assim, a dopamina é a responsável por inibir a produção desse hormônio (reduzindo os níveis de AMPc), enquanto o TRH o estimula, sendo ambos sintetizados no hipotálamo. A dopamina também é conhecida como PIF (fator inibidor da prolactina) e sua ação meio que “domina” em relação ao estímulo do TRH (isso em mulheres não gravídicas). Ou seja, o hipotálamo exerce um grande poder inibitório sobre tal hormônio, o que faz com que transplantes de hipófise para outros locais do corpo causem um aumento nos níveis de Prl (diferentemente dos demais hormônios). Os lactotrofos não participam de nenhum outro eixo endócrino. Isso significa que a Prl age em células não endócrinas com o intuito de produzir alterações fisiológicas. ****A prolactina é também sintetizada no encéfalo, incluindo o hipotálamo, e em células especializadas no útero, placenta (por isso a prolactina também está presente no líquido amniótico), mama e linfócitos. Nestas áreas tem função parácrina e autócrina. É também secretada no leite materno. Obs: sua liberação é pulsátil e aumenta durante o sono. Algumas células, os somatolactotrofos são capazes de secretar GH e prolactina, possivelmente porque a PRL tem uma estrutura homóloga ao GH (mas ela tem uma alça no meio da sua CURIOSIDADES: Especialmente valiosa é a descoberta de vários hormônios hipotalâmicos liberadores e inibitórios na própria hipófise anterior, e a expressão de seus genes dentro de suas próprias células-alvo endócrinas normais (funções parácrinas e autócrinas). TUMORES: geralmente autônomos. Geral aumento da secreção mesmo com feedback negativo. porção). Como citado mais abaixo, ela também é um pré-hormônio, já que faz parte de um peptídeo sinal que é clivado antes de chegar no golgi. Mas como essa dopamina é produzida e como ela chega na hipófise anterior? Bom, a dopamina pode ser produzida de 3 formas: a partir do próprio hipotálamo (via principal), através dos neurônios dopaminérgicos que a secreta na eminência mediana, permitindo sua passagem para a adeno-hipófise. Além disso, ela também pode ser produzida por neurônios dopaminérgicos do lobo posterior, indo para a adeno através de veias portais curtas de ligação. Por fim, ainda é produzida por células não lactotrofas da própria adeno-hipófise que produzem dopamina a qual se difunde pela região, caracterizando um mecanismo parácrino. - Fatores estimulantes x inibitórios: os estimulantes são a amamentação, gravidez, estresse (mecanismo desconhecido), sono (secreção sobe à noite por mecanismo desconhecido), ocitocina, VIP, TRH (agindo através de receptores de membrana específicos no lactotrofo. Produtos de fosfatidilinositol são gerados como segundos mensageiros, porém ele não é o único ou mais importante hormônio estimulador) e antagonistas da dopamina. Já os inibitórios são a dopamina e seus agonistas, como a bromocriptina, além da somastostatina e a própria prolactina (através do feedback negativo). Vale lembrar que estrógenos exercem influência na secreção desse hormônio, aumentando-a, aumentando por exemplo a responsividade desse hormônio a outros estímulos, ou aumentando seus receptores (aumenta número de lactotrofos e a síntese do hormônio e são inibidores de dopamina). O GABA também é um fator inibitório (porém sua baixa concentração portal não é suficiente para classifica-lo como um fator fisiológico de controle de secreção). A serotonina, por outro lado, é provavelmente a responsável por desencadear o aumento da prolactina durante o ato da sucção da mama. - Galactogênese: A prolactina é responsável por induzir a galactogênese, induzindo enzimas relacionadas à lactose e à caseína, por exemplo. A questão é que a síntese de leite só ocorre após a gravidez. Isso leva à comprovação de que a progesterona, que alcança altos níveis na gravidez, inibe a expressão dos receptores de prolactina. Com a dequitação da placenta, há a remoção dessa inibição, que associada à queda de globulinas transportadoras de corticosteroides. Ou seja, o quadro hormonal regula a atividade lactogênica da Prl (apesar disso a progesterona é importante para a produção de leite, já que ela cria condições na mama, como diferenciação dos canalículos em alvéolos, enquanto o estrógeno “monta a estrutura”, isto é, o tecido mamário, para que a prl produza o leite). CURIOSIDADES: 1) Há ainda evidências de que a Prl exerça um efeito inibitório sobre a expressão dos receptores de LH e FSH nas gônadas, levando, quando em excesso, à diminuição do seu número, com consequente diminuição da sensibilidade desses tecidos às gonadotrofinas, sendo causa frequente de esterilidade feminina (ou seja, inibe ovulação). O mesmo efeito sobre o eixo hipotálamohipófise- gônadas, descrito anteriormente para mulheres, também ocorre no homem, em situações de hipersecreção de Prl, cuja conseqüência é a diminuição da síntese de testosterona e da espermatogênese, o que está associado aos casos de impotência e infertilidade relatados nessa circunstância. 2) Os rins são órgãos que atuam na degradação de prolactina. Pacientes com insuficiência possuem altos níveis plasmáticos de prl. 3) Efeitos reprodutores da prl: diminuição da libido e aumento do instinto/comportamento materno. Obs: durante a puberdade, a prl juntamente com outros hormônios auxiliam a ramificação dos ductos da mama. Já na gravidez, auxilia desenvolvimento de lóbulos e a alvéolos, e após o parto, ajuda na síntese e manutenção da secreção de leite. - Semelhanças com GH: por conta da sua semelhança estrutural, a Prl exerce algumas ações iguais ao GH como por exemplo o estímulo à síntese proteica. Além disso, também possui ação imunomoduladora (em casos de hipoprolactinemia há menor proliferação de linfócitos e resposta imunitária deficiente). - Ação da dopamina: ela age através dos receptores D2, inibindo geração de AMPc, promovendo abertura dos canais de K e diminuição do influxo de Ca+2. - Deficiência x excesso: a deficiência de Prl pode causar falha na lactação e é causado geralmente por destruição do lobo anterior da hipófise ou por destruição seletiva dos lactotrofos. Já o seu excesso se dá por destruição do hipotálamo, do trato hipotálamo- hipofisário ou por prolactinomas (causados por perda da inibição da dopamina). Seus principais sintomas são galactorreia e infertilidade. Tratamento para o excesso: bromocriptina, agonista da dopamina. Obs: o hormônio GnRH estimula os gonadotrofos a estimular de forma parácrina os lactotrofos próximos a produzir Prl. Em alguns casos, a prolactinaem excesso bloqueia a síntese e liberação do GnRH, impedindo ovulação em mulheres e espermatogênese em homens. obs: seus níveis plasmáticos basais normais são baixos e iguais em homens e mulheres. - BMC: A prolactina se liga a dois receptores de prolactina, formando um dímero. A partir dai acontece a transdução do sinal, a qual é feita por tirosina cinase. A regulação do gene-alvo, em sequência, é feita por proteínas STAT fosforiladas. Em seguida, essa mesma prolactina estimula a captação de aminoácidos e induz a transcrição de genes das proteínas lácteas e das enzimas necessárias para síntese da lactose. 4. ADH O hormônio anti-diurético ou vasopressina é secretado pela hipófise posterior (neurohipófise) com o intuito de regular a osmolaridade do líquido corporal. Ele age sobre as células do túbulo distal final e do ducto coletor, no rim, aumentando a reabsorção de água. - Fatores estimulantes x inibitórios: o principal fator estimulante para o ADH é o aumento da osmolaridade plasmática. Isso acontece por exemplo quando a pessoa é privada de água. A partir disso, esse aumento é detectado por osmorreceptores que localizam-se no hipotálamo anterior (o volume intracelular do neurônio hipotalâmico se altera, sendo esses neurônios especializados nessa atividade que se comunicam com os neurônios produtores de ADH). Com isso, os potenciais de ação são gerados CLÍNICA: Em casos de hipotireoidismo, pode desenvolver hipoprolactinemia, já que TRH é o principal estimulante. Já na doença de Hashimoto, por pouco T3 e T4, não há um feedback, o que aumenta os níveis de TRH e de PRL. nos neurônios de ADH circunvizinhos, sendo assim propagados até o axônio para a secreção de ADH na neuro-hipófise (lembre-se que os corpos celulares desses neurônios ficam no hipotálamo e seus axônios na hipófise posterior). Fora isso, a hipo e hipervolemia também atuam nessa regulação. Em casos de hipovolemia (ou em casos de redução de 10% do líquido extracelular), a pressão arterial cai e essa queda é percebida pelos barroreceptores do AE, arco aórtico e carótida, transmitida pelo nervo vago até alcançar o hipotálamo, onde consequentemente há o estímulo na produção do ADH, para que ele estimule a reabsorção de água. Vale lembrar que casos de hipovolemia desencadeiam esse estímulo ao ADH independente da osmolaridade do plasma ser menor que o normal. Já em casos de hipervolemia, o mecanismo é o oposto, sendo que a inibição do ADH se mantém mesmo com a osmolaridade alta. Outros fatores que estimulam o ADH são: dor, náuseas, hipoglicemia, angiotensina II além de substancias como opiáceos e fármacos antineoplásicos. Como inibidores temos o etanol e agonistas alfa-adrenérgicos. A regulação de volume do ADH ainda é parcialmente reforçada pelo peptídeo natriurético atrial (ANP). Quando o volume circulante é aumentado, o ANP é liberado pelos miócitos cardíacos. Este ANP, junto com ANP cerebral (hipotálamo) age para inibir a liberação de ADH. Obs: nem toda administração de soluto aumenta a osmolaridade. Somente aqueles que permanecem na corrente sanguínea sem entrar para as células (ex: sódio, diferentemente da ureia). Ou seja, nem todos favorecem produção de ADH. Obs 2: em casos de hiperosmolaridade, a sede é estimulada. A ÁGUA E O ADH FORMAM UMA ALÇA DE RETROAILMENTAÇÃO NEGATIVA. - Ações do ADH: tal hormônio provoca duas ações distintas. Elas acontecem em 2 locais distintos, através de ações diferentes, receptores e segundos mensageiros diferentes. A primeira ação se dá no rim (+ sensível). Nesse caso, o ADH irá aumentar a permeabilidade do túbulo distal final e do ducto coletor. Seu receptor é o V2, o qual está acoplado à Adenil Ciclase através da proteína Gs (NO LADO CAPILAR DA CÉLULA). Seu segundo mensageiro é a AMPc, a qual por meio de eventos de fosforalização (tem sua quantidade aumentada no interior da célula), ativa proteína cinase (NO LADO LUMINAL DA CÉLULA) que ai insere canais de aquaporina (AQP2), permitindo assim a reabsorção de água nas membranas luminais. Essa ação ainda torna a urina hiperosmótica (concentrada). Já a segunda ação se dá no músculo liso vascular (por isso ele recebe o nome de vasopressina). Nesse caso, seu receptor será o V1, o qual CLÍNICA: No caso do diabetes insípido central, há uma falha da hipófise em produzir ADH. Por conta disso, há comprometimento do mecanismo de filtração no rim (os ductos coletores são impermeáveis à agua), fazendo com que a urina se torne demasiadamente diluída e a osmolaridade plasmática atinja níveis altos. Tratamento: análogo da ADH, o dDAVP. Já no diabetes insípido nefrogênico, o problema reside no próprio rim, já que as células principais do ducto coletor não respondem ao ADH, por defeito no receptor V2, proteína Gs ou na adenilil ciclase. Os sintomas são semelhantes ao de cima, só que nesse caso o nível de ADH no sangue é grande (justamente pelo feedback da osmolaridade). Tratamento: diuréticos tiazídicos. Por fim, tem-se a síndrome da secreção inapropriada de ADH, como em casos de carcinoma de pulmão. Agora os sintomas são contrários, com urina hiperconcentrada e diluição dos líquidos corporais. O tratamento se dá com a demeclociclina. Polidipsia primária: paciente bebe muita água e urina muito. Para diferencia-la da deficiência de ADH, faz-se o teste da desidratação (corta-se a água dele). Se ele continuar a urinar, é deficiência de ADH, caso não urine e retenha líquido é polidpsia (paciente psiquiátrico). está acoplado a uma fosfolipase C através da proteína Gq. Assim, seu segundo mensageiro é o IP3/Ca+2, que assim produz a contração do músculo liso vascular, constrição das arteríolas e aumento da resistência periférica total. O sistema vascular é menos sensível ao ADH do que o rim. Isso acontece porque o ADH plasmático sobe mais em resposta à hipotensão do que à hiperosmolaridade. Também age na alça de henle atuando no transporte de sódio. - Mecanismo de liberação: o ADH é ligado a neurofisina II e é empacotado no ambiente ácido dos grândulos neurosecretores. Assim, essa neurofisina ajuda na condução/transporte do neurohormônio do corpo ao axônio do neurônio. Ao alcançar o RE da célula, ele perde o peptídeo sinal. Assim, quando há um impulso nervoso e esse percorre o corpo celular até o axônio, as vesículas secretoras despolarizam e por um influxo de cálcio elas liberam o conteúdo por exocitose. Quando liberado, se desassocia a sua neurofisina no ambiente neutro e entra no capilar mais próximo (endocitose para dentro da célula endotelial e difusão através dos poros do capilar fenestrado). Mas por que tantas etapas e fragmentos? Para evitar que as enzimas proteolíticas do RE quebrem a molécula de ADH. 5. Hormônios: síntese, ação, mecanismos Cada hormônio possui características e ações distintas. Um pode levar horas pra ser secretado e agir de modo imediato, enquanto outros só atingem seus objetivos após meses. Além disso, eles sofrem variações cíclicas em sua liberação, já que alguns são liberados mais em certas etapas do desenvolvimento, do dia, etc. Ademais, as concentrações de hormônios (no sangue) para controle da maioria das funções fisiológicas é muito pequena, assim como a própria secreção da glândula, medida em micrograma ou miligramas por dia. Feedback: o que na realidade controla a secreção das glândulas por meio do feedback negativo não é a própria secreção, e sim o grau de atividade do tecido-alvo, sendo que uma vez alcançado esse feedback, a lentificação da secreção pode acontecer em qualquer etapa: desde a transcrição e tradução gênica, até as etapas de processamento e liberação hormonal. Surtos de secreção: em casos de feedback positivo, pode haver um surto de secreção do hormônio. Isso acontece quando sua própria ação biológica causa sua secreção adicional. É o caso do LH, hormônio luteinizante: ele é estimulado através do efeito CURIOSIDADE: 1) Ruptura (trauma, cirurgia, tumor...) do trato neuro-hipofisário pode causar deficiência de ADH. Caso essaruptura seja mais alta, com comprometimento do corpo celular dos neurônios do hipotálamo, a deficiência é permanente. 2) O tamanho dos neurônios de ADH, a taxa de secreção e os níveis plasmáticos de ADH são todos maiores em homens do que em mulheres. O limiar para liberação de ADH é mais baixo durante a gravidez. Idosos secretam mais ADH do que jovens, provavelmente em compensação por uma habilidade diminuída de seus rins de concentrar urina. estimulatório do estrogênio sobre a adenohipófise e, uma vez liberado, atua sobre os ovários, estimulando a secreção adicional de estrógeno (o que causa mais liberação de LH). Vale lembrar que esse mecanismo é fisiológico. Obs: alguns hormônios, como por exemplo o ADH e a ocitocina são partes de uma proteína precursora maior, isto é, um peptídeo sinal. Assim, esse peptídeo sinal é clivado no RE, enquanto que o precursor remanescente continua sua trajeto, indo para o golgi, seguindo ao longo dos axônios até adentrar as vesículas neurossecretoras. RECEPTORES × Em casos de ausência de receptor, como no caso da Testosterona, o indivíduo não entra na puberdade. Encontra-se então testosterona alta no sangue, além disso, FSH e LH também encontram-se altos (isso porque há problema no feedback também, já que existe resistência central). × Medicamentos, citocinas inflamatórias também podem ocupar o receptor das substâncias hormonais criando certo tipo de síndromes. × Tipos de receptores: — De membrana: hormônios proteicos; — Intracelulares: hormônios lipofílicos. × Hormônios podem ser lipofílicos (todos os provenientes da molécula do colesterol), hidrofílicos ou derivados de aminoácidos (tireoidianos e catecolaminas). 1. HORMÔNIOS PROTEICOS Sintetizados a partir da transcrição do DNA/RNAm (sintetizados na forma de pré/pró hormônio peptídeo sinal), armazenados em vesículas secretoras no citoplasma (empacotados pelo golgi) e são liberados por exocitose para circular no plasma. O peptídeo sinal é clivado no retículo endoplasmático (a informação que está contida nele é o que ele vai produzir). Isso acontece logo depois que o ribossomo recebe o RNAm, antes dele ser empacotado no golgi. Pré/pró hormônio é dividido em peptídeo sinal (que é clivado) e em pró hormônio??? Confirmar Convertase separa o “pró” do hormônio. Via constitutiva: pró-hormônio cai no citoplasma e tende a ser liberada para o meio externo. A outra via é a secretória regulada. As duas vias são utilizadas em por exemplo, caso de insulinoma (tumor produtor de insulina). 2. HORMÔNIOS LIPOFÍLICOS Sintetizados a partir do substrato, sendo que sua síntese final depende da participação de enzimas. Os hormônios esteroides não são estocados (só gordura, substratos..), diferentemente dos hidrofílicos, por exemplo, que são estocados. Transporte no plasma: hidrofílicos não precisam de nenhuma estrutura para transportá-lo (mas isso não impede que eles possuam enzimas carreadoras). Já no caso dos lipofílicos, é necessário um transportador. SINALIZAÇÃO CELULAR A resposta (efeito biológico) pode variar de acordo com o hormônio, célula e receptor. × Existem três classes de hormônios: peptídeos (ex: GH, FSH, LH), esteroides (ex: testosterona, aldosterona, progesterona...) e derivados de amina. Obs: os hormônios esteroidais possuem receptores no citoplasma. Obs2: é a subunidade alfa da proteína G que contém o GTP (quando há a ligação do hormônio, há troca de GTP por GDP com a subunidade alfa se disassociando das demais, pois perde afinidade). Quando ela se dissasocia, ativa a adenil ciclase, que aumenta a produção de AMPc (o segundo mensageiro, enquanto que o 1º é o próprio hormônio). Muitas proteínas respondem ao AMPc, é um importante 2º mensageiro, principalmente as proteínas quinases. Um exemplo é a PKA, uma proteína com 4 subunidades (2 catalíticos e 2 regulatórios). O AMPc se liga ás regulatórias, separando-as das catalíticas. Os seus sítios catalíticos são separados e isolados podem agir. Proteína quinase: fosforila. No citosol encontramos uma série de proteínas, entretanto que estão em sua forma inativa, ex: PKA. Com a PKA ativada, as proteínas do citoesqueleto podem empurrar a vesícula de acquaporina 2 para as membranas (isso no caso do ADH) nesses casos em que a vesícula está pronta a ação é mais rápida. A ação gênica da proteína quinase é mais lenta. Gi diminui Adenil e Gs aumenta (mais associada a PKA A de Adenil ciclase). A Gq está associada PKC C de cálcio, fosfolipase C). A fosfolipase C ativada cliva fosfolipídeos de membrana que formam diacilglicerol (DAG) e IP3. O DAG é componente da membrana e é ele quem se liga à subunidade da proteína Gq (lembre-se de que a proteína Gq que está associada a PKC e cálcio). Já o IP3 que é formado, por ser solúvel, se liga a um canal iônico dependente de ligante (que é ele). Assim, desencadeia a abertura desse canal, aumentando a quantidade de cálcio dentro do citoplasma. Esse cálcio agora se liga à PKC que fosforila proteínas que são requeridas para aquela ação. A maior parte dos receptores localiza-se na membrana. Sua ação tende a ser mais rápida, já que atua sobre proteínas/substâncias já do citosol. Os receptores intracelulares, por sua vez, terão ação genômica (demoram mais de acarretar a resposta). Vale lembrar que os esteroides, apesar de hidrofóbicos, podem ter receptores na membrana (variações). O volume de distribuição (a quantidade liberada) de neurotransmissores é bem maior do que a de hormônios (já que os hormônios possuem maior afinidade com seus receptores requerem menor quantidade). Em certos casos, a substância se ligando ao receptor sofre amplificação, acarretando em mais de uma resposta, por exemplo. Os hormônios que estão associados à proteína G: ela não funciona como receptor. O seu receptor que está associado à proteína G. **cátion entra na célula e cloreto sai (a célula é eletronegativa em seu interior, a tendência é “neutralizar”). Hormônios hipotalâmicos: proteicos, com exceção da dopamina. Os hipofisários também são. TRH: tireotrofo com receptor acoplado à proteína Gq (fosfolipase C) resposta rápida com secreção de TSH (já armazenado em vesículas). Todos os hormônios hipotalâmicos que agem sobre a adeno-hipófise agem sobre receptores acoplados à proteína G. Hormônios proteicos: podem já ser produzidos e armazenados em vesículas Células acidófilas: somatotrofos e lactotrofos. Metabolização e degradação hormonal: para garantir uma mesma resposta, “tudo” é degradado e tudo é refeito de novo. Essa degradação ocorre principalmente no fígado, pela depuração hepática (fase I e II0) e também nos rins, além das células alvo. Os hormônios peptídeos são metabolizados por peptidases. Os tireoidianos pela “desiodação” (retirada do iodo). Já os lipídicos por reações de reduções e conjugações. Obs: como a maioria das respostas intracelulares depende da quantidade de cálcio intracelular, doenças que reflitam sua escassez/diminuição podem causar respostas hormonais.
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