CERATOSE ACTÍNICA

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CERATOSE ACTÍNICA
A Ceratose Actínica é considerada por alguns autores como uma lesao pre-maligna, e para outros, uma lesão in situ de um carcinoma espinho celular. É bastante difícil definir a ceratose actínica como uma doença maligna, já que esta se diferencia de por exemplo a doença de Bowen pelo fato dela regredir, é muito mais frequente que uma lesão de Ceratose Actinica regrida do que que ela evolua para um CEC, é por isso que ela se diferencia de uma lesão neoplásica. Se ela fosse neoplásica, seria a neoplasia mais comum.
Tratamos a ceratose actinica como uma lesão pre-maligna que pode evoluir para o CEC, porém, o mais importante que eu quero fixar nesta aula é que a ceratose actinica não pode ser avaliada como uma lesão individual, isolada, senão como um marcador de risco. O paciente tem múltiplas lesões actinicas, ao que damos o nome de campo de cancerização, é um paciente com risco elevado de CEC e outros canceres de pele, por isso não podemos ver a uma lesão, senão um paciente de risco.
Aquí vemos uma historia típica, um paciente com ceratose actinica: 
“Paciente do sexo masculino, 72 anos, queixando-se de “casquinhas no rosto e nos bracos”. Refere que arranca as casquinhas maiores, mas elas crescem novamente em algumas semanas. É agricultor, sempre se expós ao sol sem proteção. Historia de queimaduras com bolhas na infância.”
Como vemos, o paciente é de fototipo baixo, idoso, se expós a radiação solar sem proteção, tem muitos fatores de risco. O fato dele ser de sexo masculino representa um fator de risco por causa dos hábitos, antigamente por motivos de trabalho, os homens ficavam muito mais expostos ao sol do que as mulheres, quem sabe hoje em dia ou no futuro isto mude. Mas não existe nenhuma relação hormonal ou desse tipo. Ele tem fototipo baixo, de maior risco para ceratose actínica e também pela ocupação, o fato de ser agricultor. Podemos ver a presença de varias ceratoses actinicas, vários lentigos, elastose solar, é um paciente com fotodano importante. 
Classificacao:
1) Primeiro Grau: Aquela ceratose actinica que é mais palpável do que visível. Você normalmente tem uma área de eritema com uma leve descamação.
2) Segundo Grau: A lesão é bem mais infiltrada, o eritema é mais evidente e você tem uma crosta que normalmente tem esta historia: O paciente arranca, depois a crosta volta.
3) Terceiro Grau: Ceratose Actinica hipertrófica, onde a crosta já está aderida. 
Estes 3 graus provavelmente representam 3 graus histológicos que podem ser comparadas conceitualmente as neoplasias intraepiteliais do colo do útero, da mesma forma que temos NIC 1, 2 e 3, alguns autores propõem classificar as ceratoses actinicas em NIE 1, NIE 2 e NIE 3 (e de epitélio). No estagio 1, as lesões não são muito ceratosicas, não muito palpáveis só existe atipia na camada basal. Na lesões NIE 2, há atipia na basal e na espinhosa e nas lesões tipo 3 há atípias em todo o epitélio. Este ultimo estagio é muito difícil de se diferenciar da doença de Bowen, o patologista vai ter que determinar se existem alterações mais características da doença de Bowen e por terem maior comprometimento da epiderme, as lesões vao ser mais ceratosicas.
Dermatoscopia:
A dermatoscopia mais clássica da ceratose actinica é o padrão em morango, este padrão é próprio das ceratoses actinicas grau II, as mais comuns. As de grau I muitas vezes não tem características tao especificas e os pacientes muitas vezes vem para avaliar as de grau II e no exame você acaba achando algumas de grau I e as de grau III já são lesões hipertróficas então a dermatoscopia não apresenta muitas características. As de grau II, que são bem visíveis com uma crosta sobre adjacente, são as que apresentam o padrão em morango. 
Grau I: Ceratose actinica mais palpável do que visível só tem eritema leve e uma leve aspereza. Nestes casos a gente observa uma pseudo rede vermelha, uma área de vasodilatação entremeada com as aberturas foliculares da face dando esse aspecto de pseudo rede. Este padrão é parecido com o padrão de pseudo rede das lesões pigmentadas do lentigo só que ela é vermelha porque você tem basicamente vermelha.
Grau II: Padrao em morango. Voce tem esse fundo vermelho como na de Grau I associado a dilatação dos ostios foliculares que ficam preenchidos de ceratina dando esse aspecto de fundo vermelho com estruturas esbranquiçadas, arredondadas de diferentes tamanhos. Além disso você pode ter algumas áreas erosadas, telangiectasias, que podem ser próprias do paciente com fotodano, diferentes aos vasos arboriformes do CBC que são focais, as ceratoses actinicas tem telangiectasias desfocadas. Contudo, um diagnóstico diferencial para a ceratose actinica grau I é um CBC superficial embora que nele, esperamos vasos arboriformes bem focados. 
Grau III: Não da para ver muita coisa, podemos ver a crosta, área amorfa esbranquiçada. Mas é importante examinar em busca de outros sinais que as vezes por exemplo, no CBC, na borda da crosta você pode ver um vaso arboriforme, um ninho ovoide, padrão em folha e tratando-se de CEC ou Bowen, alguma estrutura vascular mais especifica. Entao, é difícil você ver e falar: Isso é uma ceratose actinica mas é importante identificar que não tenha por exemplo: ninhos ovoides, pensando em CBC, ou estrutura glomerular irregular, pensando em CEC, padrão em rede, pensando em lesões melanociticas.
A dermatoscopia na ceratose actinica é mais útil para descartar outros diagnósticos do que para confirmar com certeza que se trata de uma, mas temos que ver para decidir se precisa biopsiar.
Diagnosticos Diferenciais:
- CBC Superficial: DD importante, os fatores de risco são os mesmos, e a área acometida é basicamente a mesma. O paciente pode ter as duas coisas juntas. Clinicamente podemos distinguir um CBC superficial quando a lesão é isolada, se o paciente tem uma lesão e o resto da pele preservada é dificil que seja uma ceratose actinica, nela, o paciente tem lesões num contexto de foto dano, com varias ceratoses actinicas (conceito de campo de cancerizacao, lentigo solar, hipomelanose gutata, etc. se o paciente tem uma lesão devemos suspeitar. 
- Doenca de Bowen: A lesão tende a ser bem delimitada, mais isolada. Tambem CEC, porem a lesão tem maior infiltração e invasão, não deixa de sér um DD.
- Dermatite Seborreica: A forma petaloide no peito pode se confundir com ceratose seborreica. Não muito importante como DD.
- Lupus Discoide: Lesoes iniciais podem simular ceratose actinica. A lesão de LED na fase inicial é uma placa eritematocrostosa igual que na ceratose actinica mas ela pode ser única ou estar acompanhada de poucas lesões. A ceratose actinica nunca consiste de uma lesão só, ela sempre existe num contexto de fotodano. Se o paciente se apresenta com por exemplo 3 lesoes eritematodescamativas, você deve pensar em LED. Se diz que se você tirar a crosta da lesão de LED, embaixo fica um aspecto de “tapete de pregos”.
- Lentigo Solar em regressão: Aparencia inflamatória.
- Ceratose Liquenoide
CASO CLINICO 1: Lesoes que clinicamente aparentam ser iguais.
A. Ceratose Actinica: padrão em morango.
B. Doenca de Bowen: Padrao vascular, presenca de vasos glomerulares (puntiformes).
Após informar ao paciente que ele tem lesões compatíveis com ceratose actinica, o paciente indaga:
1.- É câncer de pele?
Não é um câncer de pele, mas uma lesão pre-maligna, fator de risco que deve ser evitado.
2.- Pode virar câncer de pele?
Pode. Mais a porcentagem é baixa, menor a 5%.
3.- Podem aparecer mais?
Provavelmente sim. Os pacientes que tem ceratose actinica, mesmo tratando e se protegendo do sol provavelmente irão apresentar lesões pro resto da vida.
A ceratose actinica deve ser vista como um fator de risco, um marcador de risco de desenvolver CEC.
Paciente:
· Risco acumulado de desenvolver CEC (10-25 anos): 5 - 20%
· Até 80% dos CEC`s se desenvolvem a partir de CA
· Até 95% dos CEC`s é contíguo a uma CA
· De 80 a 100% dos portadores de CEC apresentam CA`s 
· Aumento de 6X no risco de desenvolver neoplasias de pele em geral
Lesão individual:
· Riscode transformação em CEC: 0,1 - 0,2% em 1 ano
· Chance de regressão espontânea: 15 - 25% (por este motivo, é muito difícil e controverso definir a ceratose actinica como um câncer de pele).
· Recorrência após regressão: 15 - 50%
Fisiopatologia:
A radiação UV provoca mutação de duas formas nos genes dos ceratinocitos:
- UVB: Penetracao até a epiderme. Faz troca de bases piridinimicas (por exemplo C-T por C-C).
- UVA: Penetracao até a derme, não é absorvido na epiderme. Não consegue provocar alterações no DNA dos ceratinocitos. Gera radicais livres de espécies reativas de oxigênio que provocam mutação dos ceratinocitos da camada basal. Além dos efeitos de foto envelhecimento no colágeno e fibras elásticas.
O que este vídeo refere é o conceito de campo de cancerização, que consiste na presença de uma lesão clinicamente visível que está rodeada de células com mutação que ainda não se tornaram visíveis. Por isso, não adianta tratar lesões clinicamente notáveis isoladamente, você sempre tem que tratar o campo, porque se não, você vai estar deixando passar aquelas áreas que ainda não estão clinicamente visíveis. 
Voce tem na verdade 10 vezes mais lesões não visíveis que visíveis nas áreas ao redor de uma lesão de ceratose actinica.
Quando biopsiar?
Sempre que na dermatoscopia (sempre devemos usa-lo na avaliação, principalmente em graus II e III) acharmos algum padrão que foge do normal na ceratose actinica, devemos biopsiar, por exemplo ninhos ovoides, padrão vascular, vasos glomerulares irregulares, etc.
Critérios clínicos que sugerem biopsia: 
· Tamanho > 1 cm: Segundo avaliação.
· Infiltração: Importante, não se deve deixar passar uma lesão muito infiltrada sem biopsiar.
· Ulceração: Antes usar uma vaselina, cicaplast, etc, se persistir biopsiar.
· Sangramento
· Sinais inflamatórios
· Crescimento rápido
· Dor à palpação: Se estiver doendo, incomodando ao paciente, melhor tirar.
· Recorrência rápida (2-3 meses) ou persistência após o tratamento
· Áreas de risco (lábios, orelhas, dorso das mãos)
Achados Histopatológicos:
Existem vários tipos de ceratose actinica.
Podemos observar: Desorganizacao arquitetural do epitélio, os ceratinocitos perdem o aspecto de células cuboidais e coesos e começam a apresentar atipias celulares. Podemos ver focos onde a camada basal se observa desorganizada em comparação a outros locais onde esta normal.
Podemos observar desorganização arquitetural e acantólise (variantes acantoliticas). Não há invasão da derme.
Infiltrado liquenoide presente (variante liquenoide).
Tratamento:
Existen vários guidelines no tratamento da CA, indo desde o europeu passando pelo americano até latino-americanos. É importante conhecer bem todas as opções.
- Uma vez realizado o diagnostico de CA o primeiro passo que todo paciente deve tomar e a fotoprotecao.
- Se houver uma lesão individual, devemos tratar a lesão:
Metodos destrutivos: Cirurgia, Crioterapia, Curetagem, eletro-shaving, Laser de Co2.
Tratametos Medicos: Diclofenaco, Imiguimod, Efurix, etc.
- Em caso de múltiplas lesões e/ou após tratar lesões individuais, devemos tratar o campo de cancerização. Pode ser feito de varias formas.
Cada guideline avalia o tratamento recomendado para cada tipo de lesão, existem variações entre as quais podemos decidir.
Em 2013 foi realizada uma meta analise dos tratamentos mais efetivos para ceratose actinicas. O problema com os estudos que avaliam a efetividade é que para ter uma ideia da efetividade, é necessário aplicar exatamente a mesma metodologia de avaliação para todos os tratamentos e estes estudos não são padronizados. Em geral o método melhor avaliado foi o Efurix (5-FU).
METODOS DESTRUTIVOS:
Crioterapia: Metodo efetivo como destrutivo para lesões individuais. É recomendado fazer, spray aberto (sem ter contato com a pele, senão deixando um espaço), ciclo intermitente (é mais profundo), pelo menos 2 ciclos (ponteira B ou C). Geralmente fazemos um halo de congelamento que ultrapasse a área da lesão por 1 a 2 cm. O tempo de congelação ideal para ceratose actinica é de 5 a 20 segundos, menos de 5 segundos, a efetividade é mais baixa e mais de 20 o risco de hipocromia é muito alto.
Orientacoes para o paciente: 
- Vai sentir dor.
- Pode dar bolha ou ulcerar.
- Pode infeccionar.
Efeitos adversos:
- Hipocromia (29%).
- Hipercromia (6%).
Eficacia:
Resposta completa: (67%), aos 5 segundos (39%) e aos 20 segunos (83%, porem o risco de hipocromia é mais elevado).
Recorrencia de até 12%.
Vantagens:
- Facil.
- Barato.
- Não muito invasivo.
- Voce tem controle sobre as lesões que está tratando.
- Não precisa anestesiar.
Disvantagens:
- Nao pode ser feita em todos os fototipos (fototipo alto com risco de hipocromia muito grande).
- Pós é chato: doi, da bolha, pode infeccionar.
- Não tem tanto controle sobre a profundidade.
- Provoca muita hipocromia.
- Tem que ter o aparelho no consultório, repor o nitrogênio todas as semanas
Crio-peeling: Tratamento para campo de cancerização. É feito com uma ponteira especifica que tem uma espécie de “biquinho”. Voce deve remarcar a área desejada no paciente e fazer uma espécie de quadrantes, neles você deve fazer spray continuo em cada quadrado, 2 ciclos. O pós é horrível. O paciente deve ser de muita confiança e de fototipo baixo. Resultados muito bons. 
Bisturí elétrico: Tem melhor controle, é frequente ter no consultório porem precisa de anestesia e o pos também é ruim.
Curetagem: Sempre devemos curetar a crosta, para qualquer método devemos tratar a base da lesão. Nenhum tratamento será efetivo se não tirarmos a crosta antes. Esta curetagem pode ser feita sem anestesia. Já a curetagem terapêutica precisa de anestesia e devemos curetar até sangrar, o que significa que chegamos a derme papilar.
Laser de CO2: É um método bem mais caro e igualmente eficaz.
TCA: Não tem muita evidencia. Funciona fazendo uma quimio cauterização. As vantagens é que é muito barato e muito fácil de aceder, simples. Disvantagens: menor eficácia (na literatura). Sempre temos que avaliar: a lesão a tratar, a topografia e a concentração do ácido em relação ao frosting que você quer atingir. 
O TCA causa coagulação das proteínas da célula, o que consequentemente leva a morte celular. Estas proteínas quando estão coaguladas ficam com aquele aspecto branco que conhecemos como frosting. O TCA, quanta maior for a concentração e/ou maior o tempo de contato, maior será a profundidade que ele vai atingir, então, o efeito vai variar muito dependendo da espessura da lesão e da espessura da pele. Por exemplo, a pele do rosto é muito mais fina que a pele do dorso. Respeito a lesões, se falamos de uma melanose solar, queremos coagular apenas os ceratinocitos com presença de melanina e queremos nos restringir a epiderme, o mesmo com a ceratose seborreica. Se é uma verruga, você tem que chegar na papila dérmica e o mesmo na ceratose actinica. Se é rinofima você vai querer chegar na derme reticular, e assim vai variando.
O frosting é dividido em 4 graus:
Grau 0: Não há branqueamento, só eritema e o paciente refere ardência. Geralmente significa que você atingiu apenas a camada córnea.
Grau 1: Frosting branco reticulado, indica que você pegou a epiderme mas não chegou na derme.
Grau 2: Frosting branco homogêneo, indica que você já chegou na derme papilar. É o frosting que procuramos obter quando tratamos ceratose actinica.
Grau 3: Frosting branco acinzentado, indica que você fez necrose dos vasos mais profundos da derme, pegano derme reticular e até hipoderme. Geralmente não queremos isso, nem quando fazemos um peeling profundo.
** Peelings: Os peelings superficiais são por exemplo o Jessner, etc. os peelings médios são por exemplo o TCA e peeling profundo é o fenol. Um TCA, para chegar a ser um peeling deve ter uma concentração a partir de 35%, o que te faz entender que, um TCA de mais de 35% chega a alcançar a derme.
- Se estou tratando então uma ceratose actinica na face, devo usar um peeling de pelo menos 35%, se tratamos com uma lesão em dorso, devemos usar uma concentração maior mas o principal e peloq temos q nos guiar é pelo frosting.
- O tempo que você fica em contato com a pele também aprofunda, então se no primeiro momento não fez frosting, se ficar mais um tempo é possível que chegue ao frosting desejado.
 METODOS DE CAMPO:
Efurix (5-Fluoracil): Em geral se usa para tratar campo de cancerização, mas também serve para lesões isoladas. Tem mais evidencia e maior eficácia, tem muitos estudos que mostraram a sua eficácia, que vai de 47-100% em 4 semanas de uso.
O Efurix é um quimioterápico que é usado até hoje por via intravenosa. O mecanismo de acao consiste em atuar na face de divisão celular, por ser um análogo pirimidínico, ele sustitui as bases pirimidínicas enquanto o DNA está se replicando. Em células que são atípicas, ele sustitui as bases pirimidínicas e inibe a síntese de DNA, evitando a replicação celular e fazendo com que dita célula comece um processo de apoptose. Ele tem grande afinidade pelas células atípicas em replicação e por isso as vezes “revela” lesões que não eram visíveis inicialmente. 
Como aplicar? Duas vezes por dia por 21 dias. Alguns esquemas alternativos são por exemplo: uma aplicação por semana por 8 semana, peeling pulsado semanal com aplicação de Efurix por 8 semanas.
O que fazer se fica ulcerado? Se realmente ulcera ou fica com crostas pode mandar parar mas é necessário avaliar. 
Precisa repetir o tratamento? Sim, o paciente vai ter que repetir varias vezes mas depende da avaliação, geralmente após um ciclo, esperamos um tempo e voltamos a avaliar, se o paciente tem varias lesões de novo, pode repetir. 
Área corporal? A área corporal máxima de aplicação do Efurix é de 300 cm quadrados, ou seja é uma área grande, quase um tórax. Geralmente para o paciente tolerar melhor o tratamento é melhor fazer de forma segmentar: um braço, depois o outro braço, depois o tórax, região frontal, região malar, etc.
Efeitos adversos: Eritema, crosta, ulcera, dor ardência, prurido, infecção secundaria. Tem gente que prescreve corticoide para diminuir a inflamação mas também tem gente que acha que perde a eficácia. O que normalmente é feito é indicar higienização (lavar 3 vezes ao dia com agua e sabão) para evitar infecção secundaria e hidratação. Podem indicar Cicaplast, Vaselina, Bepantol varias vezes ao dia durante. Tambem devemos indicar fotoprotecao.
Vantagens: Facilidade, custo (aproximadamente 10 R$), área de aplicação grande.
Disvantagens: O paciente ulcera, não tolera, pode deixar hipercromia ou hipocromia residual.
Diclofenaco: Não está disponível no Brasil, então precisa ser manipulada da seguinte forma: Diclofenaco 3%, Acido Hialuronico 2,5% em base gel. O acido hialuronico usa-se como hidratante.
Como é a aplicação? 2 vezes ao dia por 90 dias.
Orientacoes para o paciente: O Diclofenaco é bastante tolerável, não arde, não ulcera nem doe.
Mecanismo de acao: Na fisiopatologia da CA existe envolvimento de mediadores inflamatórios no desenvolvimento de atípias celulares, inclusive a COX, portanto o Diclofenaco é um bom adjunvante do tratamento, deve ser usado como uma ponte entre esquemas de tratamento ou no verão, não se recomenda que seja o único tratamento do paciente. 
Efeitos Adversos: Pode surgir dermatite de contato pelo gel, mas não é nada importante.
Eficacia: 50% de resposta completa em 3 meses. 
Precaucoes: Pacientes renais crônicos.
- Não existe uma área máxima mas sim uma dose máxima, que é 8gr diários que correspondem a 240mg de Diclofenaco.
Imiquimod: No Brasil tem apenas a apresentação de 5% (marcas: Ixium, Aldara, Modic, etc).
Como é aplicação? 3 vezes na semana por 4 semanas (para CA), CBC e Bowen todos os dias (8 a 16 semanas) e verruga 2 a 3 vezes na semana. Reavalia após as 4 semanas e se for necessário faz mais um ciclo de 4 semanas. Se houver ulceração, paramos.
Eficacia: Resposta completa de 50 a 80% após 4 semanas.
Orientacoes para o paciente: Aplicar sobre lesão previamente lavada, o conteúdo de 1 sachet inteiro na área tratada, depois deve lavar a mao. Não pode molhar a área nem ocluir por 8 horas. 
Area máxima: 25 cm quadrados, o tamanho de um cartão de credito.
Efeitos adversos: Eritema, crosta, ulcera, ardência. Tambem pode ocorrer uma síndrome pseudogripal e reação vitiligoide.
Mecanismo de acao: Estimulo do Toll-like receptor 7, que é parte do sistema imune innato, por consequente, vai ativar o sistema imune innato que vai agir contra as células atípicas. Por isso não se recomenda seu uso em pacientes imunosuprimidos.
Faixa de preco: 90 - 150 R$ por 12 sachets. 
Terapia Fotodinamica: Método muito eficaz que pode servir para tratar lesões individuais ou campo de cancerização e também para outras lesões como CBC ou Bowen. Usa-se MAL (Metil Amino-levulinato) e o ALA (Ácido Amino Levulínico), estas sustâncias se convertem em protoporfirinas (protoporfirina 9) em células atípicas ou com metabolismo acelerado. A protoporfirina, que é uma sustância fototoxica clássica que quando exposto a luz (especificamente na faixa do vermelho), leva a apoptose celular. 
Recentemente, foi desenvolvia uma técnica alternativa, a terapia fotodinâmica com sol, a fototerapia Daylight. O paciente aplica o agente no consultório e se expõe ao sol:
1.- Aplicar fotoprotecao (tanto para proteger a pele como para instruir ao paciente para isso). 
2.- Aplicar o agente nas lesões desejadas.
3.- Deixar o paciente fora exposto ao sol por aproximadamente 2 horas. A ideia é que o produto absorvia primeiro a luz mais forte, e a luz solar tem no seu espectro todas as cores, então a luz vermelha é absorvida primeiro.
4.- O paciente volta após 2 horas, é produto é limpado da pele o paciente e reaplicado o protetor solar.
5.- Depois de um mês aproximadamente, o paciente retorna para fazer acompanhamento das lesões.
Vantagem: Precisa ser feita só uma aplicação do produto, seja na forma convencional ou daylight. Muito eficaz.
Disvantagem: Primeiro, custo alto (aproximadamente 600 R$), necessidade de ter a lâmpada (para a forma convencional), dor (muita dor mesmo).
Eficacia: 82% de remisao completa após a aplicação. 
Ingenol Mebutato: Plikata. Medicacao desenvolvida para o tratamento de CA e agora também expandiu seu uso para CBC e Bowen.
Mecanismo de acao: Duplo, primeiro causa uma necrose química das lesões por meio de edema mitocondrial imediato que leva a necrose das células e a segunda é estimular o sistema imune innato (não se sabe exatamente como) e as células que sobreviverem a necrose vao ser induzidas a apoptose pelo sistema imune. 
Como aplicar? Tem duas concentrações: 0,015% gel por 3 dias para a face e calva e 0,05% gel por 2 dias para o corpo. Aplicacoes por estes períodos unicamente e sobre pele limpa, deixando um pequeno halo em volta da lesão. Lavar as mãos depois. Não pode ocluir nem lavar por 8 horas. A área máxima de aplicação é de 25cm quadrados, como um cartão de credito. 
Eficacia: 42% resposta completa após 2 ou 3 dias de uso, porem isto tende a mudar.
Preco: 200R$. 
Efeito Adverso: Bolhas, ulceras importantes após 1 dia, devemos avisar ao paciente que quanto pior fica, melhor está sendo o resultado.
Vantagems: Tratamento curto.
Disvantagens: Preco e efeitos adversos.
Outros Metodos: TCA, eletro cautério, acido retinoico (melhora o aspecto de fotodano, pode ser de uso continuo e melhora a pele do paciente), crio peeling, 
Tratamento Complementar: Fotoprotecao sempre, roupas especificas, etc.
Radiacao UV sobre pele nao protegida. Penetra as camadas.
Dano ao DNA dos ceratinocitos, comecando na camada germinativa (basal).
Mecanismos de reparacao celular (P53), revertem o dano de algumas celulas. Com os anos estes se torman deficitarios.
A traves do tempo, outras mutacoes acontecem nas celulas já alteradas.
Expansao clonal provoca a formacao de lesoes de ceratose actinica (pre cancerosas).
Lesoes nao visiveis de ceratose actinica podem estar presentes na pele exposta.
10 vezes mais lesoes nao visiveis podem existir embaixo da area que rodeia uma lesao visivel de CA.
Com o tempo, estas lesoes continuaram a crescer e eventualmente se tornaram visiveise palpaveis.
Cuando voce detecta ceratose actinica, voce nao esta vendo todas elas.
Lesoes visiveis e/ou palpaveis mais um numero de lesoes nao visiveis nem palpaveis num contexto de fotodano se denomina CAMPO DE CANCERIZACAO. 
Com o passar do tempo, no paciente com lesoes multiplas, o risco de progressao de uma lesao de CA para CEC é de 8-10%.
É impossivel predecir quais lesoes irao progressar.